JP4151802B2 - ポリスルホン重合体の製法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、側鎖に活性ハロゲン含有置換基と環状ペプチド構造を導入した芳香核を有するポリスルホン重合体の製法に関するものであり、さらに詳しくは、イオン性物質や生理活性物質・毒素などの吸着、除去などに好適に使用し得る芳香族ポリスルホン重合体の製法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
従来、ポリミキシンBを固定化したポリスチレン繊維は、エンドトキシンを吸着・不活化する性質があり、これを充填した体外循環モジュールは、敗血症の治療に実用されている(特開昭58−112695号公報)。また、ポリミキシンBやグラミシジンSなどの環状ペプチドを固定化したポリスチレンシャーレは、細胞の活性化作用もあることが知られていて(特開平4−71478号公報)、今後、さらに幅広い応用が期待される重要な分野である。この他、ポリスルホンの成形品の表面に環状ペプチドを固定化した変性ポリスルホン半透膜も知られている(特開平9−220454号公報)が、これらはいずれも成形品の表面を環状ペプチドの溶液で処理する不均一系反応で製造されたものである。
【0003】
しかるに、固体・液体系の反応では表面の官能基密度の調整が難しく架橋反応が起きやすい反応のため、不均一系反応で製造した場合、表面と内部では架橋密度や化学構造が異なり、再現性よく製造することが難しい。また、内部で析出した環状ペプチドがある場合、洗浄に手間が掛かるなどの問題がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、かかる従来技術の問題点に鑑み、均一系で製造できればこれらの問題点が解決できると考え、溶媒に溶ける可溶性のポリスルホンが簡便な方法で得られないか、種々検討した結果、官能基密度の低いハロアセトアミドメチル化ポリスルホンの溶液とポリミキシンBの溶液を混ぜることによって、可溶性かつ成膜性があり、良好な膜を与えるポリミキシンB結合アセトアミドメチル化ポリスルホンの調製に成功し、本発明に到達した。
【0005】
すなわち、本発明は、イオン性物質や生理活性物質・毒素などの吸着、除去などに好適に使用し得る材料として有用な、活性ハロゲン含有置換基と環状ペプチド殘基を側鎖にもち、かつ、加工性のよい、新規なポリスルホン重合体の製法を提供することを目的とするものである。
【0006】
本発明の他の目的は、以下の説明から明らかにされる。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明のポリスルホン重合体は、主鎖の芳香族ポリスルホンに、側鎖官能基としてアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を結合してなることを特徴とするもので、本発明においては、次の好ましい態様を有している。
【0012】
本発明のポリスルホン重合体の製法は、主鎖の芳香族ポリスルホンに側鎖官能基として活性ハロゲン含有置換基を繰り返し単位あたり0.001以上、0.1以下の密度で有する重合体の溶液と、アミノ基をもつ環状ペプチド化合物の溶液を混合し反応せしめ、反応混合物を大過剰の希塩酸中に入れることを特徴とするものである。
【0013】
そして、本発明のポリスルホン重合体の製法で得られるポリスルホン重合体は、これを単独で、または、他の芳香族ポリスルホン等のポリマーとブレンドして成形して成形品とする他、これを既製の他のポリマーからなる成形品にコーティングして使用することもでき、これらは、内毒素除去剤として、好適には体外循環カラムに充填され使用に供される。
【0014】
本発明でいう、主鎖の芳香族ポリスルホンに、側鎖官能基としてアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を結合してなるポリスルホン重合体とは、主鎖に芳環香核とスルホニル基をもつポリスルホン重合体であって、その芳香核の一部が環状ペプチド殘基を結合しているものを示す。好ましい環状ペプチド殘基の結合状態を化学式で表すと、下記一般式(1)
−(CH2 )n −A−(CH2 )m −Y (1)
(式中、nとmは0以上20以下の整数を表し、nとmは同一でも異なっていてもよい。Aは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、尿素基、アミド基またはメチレン基を示し、Yはアミノ基をもつ環状ペプチド殘基を示す。)で示される基で表される。
【0015】
本発明における芳香族ポリスルホン重合体の具体例としては、その主鎖が市場に広く出回っているポリ(p−フェニレンエーテルスルホン):−{(p−C6H4)−SO2−(p−C6H4)−O−}n−やユーデル・ポリスルホン:−{(p−C6H4)−SO2−(p−C6H4)−O−(p−C6H4)−C(CH3)2−(p−C6H4)−O}n−のほか、−{(p−C6H4)−SO2−(p−C6H4)−O−(p−C6H4)−O}n−、−{(p−C6H4)−SO2−(p−C6H4)−S−(p−C6H4)−O}n−、−{(p−C6H4)−SO2−(p−C6H4)−O−(p−C6H4)−C(CF3)2−(p−C6H4)−O}n−などの構造を有する重合体およびこれらの共重合体に対し、その芳香核に、好適には上記一般式(1)で表される環状ペプチド残基を結合させたものであって、かつ、それらが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に可溶であるものを挙げることができる。
【0016】
上記一般式(1)で表される環状ペプチド残基が、主鎖のポリスルホンに結合している位置はどこでもよく、特に限定はされないが、かかる環状ペプチド残基はアミドメチル化反応によって導入することが容易なので、この場合、主鎖のエーテル基に対してオルト位置に結合したものが得られる。例えば、ビスフールAとジ(クロルフェニル)スルホンから合成されるユーデル・ポリスルホンでは、ビスフェノールAの酸素原子からオルトの位置に一般式(1)で表される環状ペプチド残基が入ったものが得られる。
【0017】
本発明において、可溶性ポリスルホン重合体中における一般式(1)で示される環状ペプチド残基の適正な量、即ち、密度は幹となる重合体の化学構造および用途によって異なるが、少なすぎるとその機能が発現されない。一方、芳香族ポリスルホンの優れた機械的性質は、主鎖分子の凝集性によるところが大きいため、主鎖の芳香核に置換基をたくさん入れすぎると、その優れた機械的性質が失われる。したがって、一般式(1)で表される環状ペプチド残基の量が多すぎると、単独では強靭な膜になりにくく、また、それを補うためにポリスルホンと混合して用いる場合にしても、ポリスルホンとの相溶性が悪くなり、うまく成膜できなくなるので、通常、繰り返し単位当たり0.0001〜0.5個、とりわけ、0.001〜0.2個が好ましい。
【0018】
本発明において、アミノ基をもつ環状ペプチドは、好ましくは2個以上、50個以下のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、その側鎖に1個以上のアミノ基をもち、その側鎖が1個以上あるものであり、その具体例としてはポリミキシンB、ポリミキシンE、コリスチン、グラミシジンSあるいはこれらのアルキルあるいはアシル誘導体などをあげることができる。ここでのアミノ基は、吸着の特異性を発揮するためにあると共に、主鎖であるポリスルホンとの結合に利用される。
【0019】
本発明において、上記重合体(および共重合体)の分子量は、成形できるものであればよく特に制限はないが、通常、5000以上100万以下、とりわけ、1万以上20万以下のものが好ましく用いられる。
本発明において、ポリスルホン重合体は、主鎖の芳香族ポリスルホンに、側鎖官能基として、活性ハロゲン含有置換基を、繰り返し単位あたり0.001以上、0.5以下の密度で有する重合体の溶液と、アミノ基をもつ環状ペプチド化合物の溶液を混合せしめ反応させることにより、製造することができる。具体例をあげると、ハロアセトアミドメチル化ポリスルホンの溶液中に対応したアミノ基をもつ環状ペプチドを加えて、0〜100℃の温度で反応させることにより、容易に製造することができる。
【0020】
環状ペプチドの量は、ハロアセトアミドメチル基に対し等モルあればよく、特に制限はないが、再現性よく、ポリスルホン重合体を得るためには2倍モル以上用いることが望ましい。とりわけ、環状ペプチドがポリミキシンBのように分岐のあるポリアミンの場合は、重合体を得るためにはポリミキシンBを大過剰用いることが好ましい。
【0021】
また、反応溶媒としては、均一系で反応させる場合には、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドンなどのポリスルホン誘導体とアミノ基をもつ環状ペプチドの両者を溶解する溶媒が好ましく用いられる。
【0022】
本発明で得られるポリスルホン重合体は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン等の溶媒に可溶性のポリスルホン重合体であり、それ自体で繊維、フィルム、中空糸および粒体などに成形し成形体とし、吸着剤、あるいは、より高度な機能をもつ吸着剤の製造中間体として用いることができ、また、ナイロン、ポウレタン、ポリイミドなどの繊維、フィルム、中空糸などの成形品の表面に塗布して用いることもてきる。本発明の実施においては、ポリスルホン重合体を単独で成形あるいは塗布に用いることもできるが、他のポリマー、例えば、他の芳香族ポリスルホン、 ポリウレタン、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリアミド等のポリマーとブレンドして使用することもできる。
【0023】
これらは、エンドトキシンに対する吸着性があるので、細胞培養用器具、体外循環用カラム、人工血管、カテーテル等への用途に好適であるが、本発明ではこれらの用途に限定されるものではない。
【0024】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。なお、本実施例中の赤外線吸収スペクトルとアミノ酸分析の評価方法は、以下に従った。
【0025】
1.赤外線吸収スペクトル:
島津フーリエ変換赤外分光光度計FT−IR4300を用い、フィルム状またはKBr錠剤に成形して測定した。
【0026】
2.アミノ酸分析:
0.1gのポリマーを10mLの6N塩酸とともにガラス封管に封入し、115℃で15時間加熱して、加水分解した後、減圧濃縮した。この液についてアミノ酸分析を行なって、含まれているペプチドの量を求めた。
【0027】
[実施例1]
ニトロベンゼン21mLと硫酸42mLの混合溶液を0℃に冷却後、5.7gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて溶解し、これに1Lの冷ニトロベンゼンを加えた後、これに、200gのユーデルポリスルホンP3500(ポリマーの分子量は3万)を1Lのニトロベンゼンに溶かした溶液を、よく撹拌しながら加えた。そして、これをさらに室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、得られたポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよく洗った後、乾燥して、204gの置換率0.1のα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン(重合体−A)を得た。このポリマーは赤外線吸収スペクトルで1670cm-1にアミド基の吸収を示した。
【0028】
次に、ポリミキシンB硫酸塩8gを280mLのジメチルスルホキシドと200mLのジメチルアセトアミドの混合溶媒に溶かし、5N−水酸化ナトリウム5mLを加えた溶液に、上記で得た重合体−Aの16gを200mLのジメチルアセトアミドと200mLのジメチルスルホキシド200mLからなる混合溶媒に溶かしたものを加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく洗った後、乾燥して、17.5gの本発明の重合体−1を得た。このポリマーをアミノ酸分析した結果、ポリミキシンB結合量はポリマー1gあたり240mgであった。
【0029】
このポリマーはジメチルホルムアミドとジメチルアセトアミドによく溶けるものであった。このポリマーのジメチルホルムアミド溶液をガラス上に塗布し、真空乾燥したところ、強靭なフィルムが得られた。
【0030】
[実施例2]
実施例1で得られた重合体−1の2gを18mLのジメチルアセトアミドに溶かし、ガラス板上にキャストした後、水の中に入れて凝固させ、成膜したところ、ポリスルホンを成膜したものと変わらぬ柔軟な半透膜(厚さ200μm)が得られた。
【0031】
この膜を直径42mmのポンチで打ち抜き、円板状の膜を得た。円板状の膜1枚をエンドトキシンの牛胎児血清溶液(E.coliO111:B4を10ng/mL濃度に溶かしたもの)15mL中に入れ、1時間振盪した後、溶液のエンドトキシンを和光純薬製のリムラスESテストワコー試薬とトキシノメーターを用いて測定したところ、エンドトキシン濃度が1ng/mLまで低下していた。
[実施例3]
実施例1で得られた重合体−1の1gを50mLのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、ナイロン6繊維(70デニール−52フィラメント)の筒編み6gを1日浸した後、遠心脱水し、次いで、50℃で真空乾燥して、コーティング糸の編み地を得た。 この編み地0.2gを、エンドトキシンの牛胎児血清溶液(E.coliO111:B4を10ng/mL濃度に溶かしたもの)15mL中に入れ、1時間振盪した後、溶液のエンドトキシンを和光純薬製のリムラスESテストワコー試薬とトキシノメーターを用いて測定したところ、エンドトキシン濃度が1ng/mLまで低下していた。
【0032】
[実施例4]
ニトロベンゼン10mLと硫酸21mLの混合溶液を0℃に冷却後、2.9gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて溶解し、これに1Lの冷ニトロベンゼンを加えた後、これに、200gのユーデルポリスルホンP3500を1Lのニトロベンゼンに溶かした溶液を、よく撹拌しながら加えた。さらに、室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよく洗った後、乾燥して、201gの置換率0.05のα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン(重合体−B)を得た。
ポリミキシンB硫酸塩4gを150mLのジメチルスルホキシドと150mLのジメチルアセトアミドの混合溶媒に溶かし、5N−水酸化ナトリウム3mLを加えた溶液に、上記で得た重合体−Bの16gを200mLのジメチルアセトアミドと200mLのジメチルスルホキシド200mLからなる混合溶媒に溶かしたものを加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく洗った後、乾燥して、16.0gの本発明重合体−2を得た。このポリマーをアミノ酸分析した結果、ポリミキシンB結合量はポリマー1gあたり105mgであった。
【0033】
このポリマーはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドによく溶けるものであった。このポリマーのジメチルホルムアミド溶液をガラス上に塗布し、真空乾燥したところ、強靭なフィルムが得られた。
【0034】
このポリマーのジメチルアセトアミド溶液をガラス上に塗布し、水の中に入れて成膜した結果、ポリスルホンの場合と比較して機械的特性の変わらない半透膜が得られた。
【0035】
[実施例5]
グラミシジンS塩酸塩1gを50mLのジメチルアセトアミドに溶かし、5N−水酸化ナトリウム1mLを加えた溶液に、実施例1で得た重合体−Aの4gを50mLのジメチルアセトアミドに溶かしたものを加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物を大過剰の希塩酸中に入れ、ポリマーを沈殿させ、沈殿物を水でよく洗った後、乾燥して、4gの本発明重合体−3を得た。このポリマーをアミノ酸分析した結果、グラミシジンS結合量はポリマー1gあたり235mgであった。
【0036】
このポリマーはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドによく溶けるものであった。このポリマーのジメチルホルムアミド溶液をガラス上に塗布し、真空乾燥したところ、強靭なフィルムが得られた。
【0037】
【発明の効果】
本発明によれば、加工性に優れ、エンドトキシンなどの生理活性物質の吸着、分離材料として有用な可溶性芳香族ポリスルホン重合体が得られる。
【0038】
また、この芳香族ポリスルホン重合体は、シャーレ、瓶、膜、繊維、中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品などの成形品の形で、アフィニティークロマトグラフ用吸着剤、治療用血液処理剤として好適に使用することができる。
Claims (1)
- 主鎖の芳香族ポリスルホンに、側鎖官能基としてハロアセトアミドメチル基を繰り返し単位あたり0.001以上、0.1以下の密度で有する重合体の溶液と2個以上、50個以下のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、その側鎖に1個以上のアミノ基をもち、その側鎖が1個以上あるものの溶液を混合し反応せしめ、反応混合物を大過剰の希塩酸中に入れることを特徴とするポリスルホン重合体の製法。
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JP30589797A JP4151802B2 (ja) | 1997-11-07 | 1997-11-07 | ポリスルホン重合体の製法 |
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