JP4068702B2 - ペンタゾシンの光学異性体の分離法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペンタゾシン〔pentazocine；化学名：1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-8-オール；1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol〕の光学異性体の混合物に特定の光学分割剤（以下、単に「分割剤」と言うこともある）を作用させることにより、効率よく所望の光学異性体を分離する方法に関し、さらに、当該分離法において有用なペンタゾシンと特定の分割剤からなる新規な塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】
医薬品として使用される有機化合物の多くは、光学異性体の混合物、すなわち２種の光学活性体の等量混合物（ラセミ体）である。しかし、アミノ酸、ペプタイド類などに見られるように、薬理活性、毒性などの生理作用において、一方の光学異性体が他方の光学異性体と比較して全く異なる性質、挙動を示すものであり、また一方の異性体のみが医薬品として有用であり他方は無益ないし有害となることも多い。ペンタゾシンもこの例外ではなく、それぞれの光学異性体が異なった薬理活性を示す可能性が示唆されており〔B.A.Berkowizら;J. Pharmacol. Exp. Ther., 177, 500-508 (1971)、 村松信ら;日薬理誌, 104, 189-198 (1971)、 J.Churchら;J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 636-645 (1990) 〕、一方の光学異性体が他方の異性体と較べて、薬理活性、安全性において、現在使用されているラセミ体よりはるかに有用性の高い医薬品となり得る可能性を秘めている。
【０００３】
従来、ペンタゾシンの光学異性体の分離法については、(a)カラムクロマトグラフィーによる分離法および(b)ジアステレオマー塩の優先晶出法について検討されている。上記(a)の方法では、液体クロマトグラフィーを用いた光学異性体カラムによる分離法が提案されているが〔J. Harmanssonら;J. Choromatogr., 298, 67-78 (1984) 〕、その工業化、実用化には到らず未解決の問題が残されている。また、上記(b)の方法においては、シス−（±）−ノルメタゾシン〔cis-(±)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-benzazocin-8-ol〕に分割剤として酒石酸を作用させる方法〔B.F.Albertson; J. Med. Chem., 10, 383 (1967)、G.A.Brineら;J. Heterocycl. Chem., 27, 2139 (1990)〕およびペンタゾシンに分割剤としてリン酸水素(R)-（−）-1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイルを作用させる方法〔J.Jacquesら;Tetrahedron Letters, 48, 4617 (1971) ／特公昭55-47013号公報〕が提案されているが、前者の方法ではペンタゾシンの合成中間体を用いるという効率の悪さ、また後者の方法では分割剤が極めて高価なための実用価値の乏しさが指摘されるなど、依然として未解決の問題が残されている。
【０００４】
本発明は、このような従来からの問題点を解決することを目的とするものであり、本発明者らは、工業化、実用化の観点から、特に上記(b)の優先晶出法に適した新たな分割剤を求めて幅広く検討を続けてきた結果、特定の分割剤を用いることによって、これらの問題点が一挙に解決できる新規な方法を見出し、本発明を完成させるに到った。
【０００５】
【課題の解決】
本発明は、溶媒の存在下、（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を分割剤として用いるペンタゾシンの光学異性体の分離法を提供するものであり、その実施態様としては、例えば、溶媒がアルコール類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択された溶媒、好ましくはアルコール類を用いる分離法などが挙げられる。この場合、使用する分割剤の量は、通常ペンタゾシン１モル当量に対して０．２５〜１モル程度使用するのがよい。
【０００６】
本発明で用いるペンタゾシンおよび分割剤である（＋）および（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（di-p-toluoyl-tartaric acid）は、可能な限り純度の高いものが望ましいが、通常の市販品、試薬ないし工業製品（９５％以上の純度が好ましい）で十分である。また、その使用量としては、ペンタゾシン：（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を通常１：０．２５〜１（モル当量比）程度用いるのが好ましいが、場合によっては、多少の量比の増減があっても差し支えなく本発明を実施することができる。
上記溶媒としては、ペンタゾシンおよび上記分割剤を温時（ないし熱時）溶解することができる量のアルコール類（例：エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類）、水、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン類）、エステル類（例：酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどの低級脂肪酸エステル）、炭化水素・ベンゼン類（例：ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン）などの各種溶媒およびそれらの混合物を使用することができるが、なかでもアルコール類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択された溶媒が好ましく、より好ましくは、アルコール類およびアルコール類と水の混合物（例えば、エタノールまたは含水エタノール）を使用することができる。
【０００７】
本発明は、上記分割剤を用いて、効率よくペンタゾシンの所望の光学異性体を分離する方法を提供するが、また、当該分離法において有用なペンタゾシンと（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる新規な塩を提供する。
上記塩としては、具体的に（＋）−ペンタゾシン／（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩［(+)-pentazocine (-)- di-p-toluoyl-tartrate ］および（−）−ペンタゾシン／（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩［(-)-pentazocine (+)- di-p-toluoyl-tartrate ］が挙げられ、これらはいずれもペンタゾシン２分子と（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１分子からなるジアステレオマー塩であり、本発明の分離法において有用な中間体となるものである。
すなわち、上記塩は、例えば、ペンタゾシンおよび上記分割剤を上記溶媒に温時（ないし熱時）溶解し、放置冷却することにより、析出結晶として得られる。このようにして得られた上記塩をアルカリ（例：アンモニア、炭酸水素ナトリウム）で中和することにより、光学的に高純度のペンタゾシン光学活性体を得ることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明を実施する典型的な形態としては、ペンタゾシン１モル当量と（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸０．２５〜１モル当量を、温時完全に溶解することができる程度の量のエタノールなどの溶媒に溶かして得られた溶液を放置冷却（例：室温放置、水冷など）し、析出したペンタゾシンと（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなるジアステレオマー塩の結晶をアンモニアなどのアルカリで中和し、遊離したペンタゾシンを水と混和しない溶媒で抽出することによって光学的に高純度のペンタゾシン光学活性体を結晶として採取することができる。
この様に、従来の方法と比較して、本発明においては、煩雑な操作、高額な材料・設備を要することなく、目的とする光学活性体を高収率・高純度で容易に分離、採取することができ、また、使用した分割剤およびペンタゾシンは適宜回収し再使用することが可能であるため、工業的にも実用性の高い方法である。
【０００９】
なお、本発明に到達するまで、他の分割剤として、（−）および／または（＋）の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、2’−ニトロタートラニル酸、10−カンファースルホン酸、シス−2−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸および2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸を含めて各種のものを検討したが、いずれの場合も光学純度の良いペンタゾシンを得るには到らず不成功に終わった。このことから、本発明で使用する分割剤はペンタゾシンの光学分割剤として極めて特異的なものであると考えられる。
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をより詳しく説明する。
【００１０】
【実施例】
［参考例１］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）または（＋）−O, O−ジベンゾイル酒石酸0.66gの混合物をそれぞれ、エタノール10ml中加熱還流溶解し、放冷、氷冷したが、いずれも結晶化に到らなかった。なお、溶媒をアセトンに変えることによって油状の沈殿物を与えるが、いずれもラセミ体の塩であることが判明した。
【００１１】
［参考例２］
ペンタゾシン2.0gおよび（−）または（＋）−2’−ニトロタートラニル酸0.95gの混合物をそれぞれ、含水エタノール（９０％）100ml中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いずれも目的とするジアステレオマー塩の結晶析出は認められなかった。
【００１２】
［参考例３］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）−１０−カンファースルホン酸0.81gの混合物をアセトン45ml中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、目的とする塩の結晶析出は認められなかった。
【００１３】
［参考例４］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）または（＋）−シス−2−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸0.87gの混合物をメタノールあるいはベンゼン中で加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いずれも目的とする塩の結晶の析出は認められなかった。
【００１４】
［実施例１］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.68ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱還流し溶解する。室温にて放冷することによって（＋）−ペンタゾシン／（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩を融点146-150゜C（分解）の無色結晶として0.79ｇ（収率94.0%）得た。
【００１５】
NMRスペクトル δ（DMSO-d6+D2O）ppm: 0.73(6H,d,J=7.0Hz), 1.22(6H,s), 1.67(6H,s), 1.69(6H,s), 2.39(6H,s), 3.66(4H,d,J=7.2Hz), 5.24(2H,bs), 5.58(2H,s), 6.62-6.65(4H,m), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.33(4H,d,J=8.2Hz), 7.96(4H,d,J=8.2Hz)
【００１６】
上記塩0.35ｇをエチルエーテル30ｍｌに懸濁させ撹拌下に濃アンモニア水10ｍｌを加えてアルカリ性とし、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-183゜C〔前記文献値 180.4-182.0゜C〕の無色結晶として（＋）−ペンタゾシン0.19ｇ（91.0％）得た。
本化合物は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（商品名；ダイセル化学工業製）による光学純度検定で98.5％eeを示した。
旋光度 〔α〕25 D ＋１３１°（C1, CHCl3）
【００１７】
［実施例２］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.68ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱還流し溶解する。室温に放冷することによって（−）−ペンタゾシン／（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩を融点145-148゜C（分解）の無色結晶として0.78ｇ（93.0％）得た。
【００１８】
NMRスペクトル δ（DMSO-d6）ppm: 0.67(6H,d,J=6.6Hz), 1.13(6H,s), 1.63(12H,s), 2.38(6H,s), 3.56(4H, d, J=7.3Hz), 5.23(2H,bs), 5.60(2H, S), 6.55-6.58(4H,m), 6.86(2H,d,J=7.6Hz), 7.33(4H,d,J=7.9Hz), 7.90(4H,d,J=7.9Hz)
【００１９】
上記塩0.40ｇをエチルエーテル30mlに懸濁させ撹拌下に濃アンモニア水10ｍｌを加えアルカリ性とし、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-184゜C〔前記文献値 180.6-182.2゜C〕の無色結晶として（−）−ペンタゾシン0.2ｇ（83.3％）得た。
本化合物は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（商品名；ダイセル化学工業製）による光学純度検定で99.8％eeを示した。
旋光度 〔α〕25 D −１３２°（C1, CHCl3）
【００２０】
［実施例３］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.34ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱溶解する。室温にて放冷することによって実施例１と同様に（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（＋）−ペンタゾシンの塩を0.59g（収率70.8％）を得た。この塩を上記実施例１と同様に処理し、同様の（＋）−ペンタゾシンを得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペンタゾシン〔pentazocine；化学名：1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-8-オール；1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol〕の光学異性体の混合物に特定の光学分割剤（以下、単に「分割剤」と言うこともある）を作用させることにより、効率よく所望の光学異性体を分離する方法に関し、さらに、当該分離法において有用なペンタゾシンと特定の分割剤からなる新規な塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】
医薬品として使用される有機化合物の多くは、光学異性体の混合物、すなわち２種の光学活性体の等量混合物（ラセミ体）である。しかし、アミノ酸、ペプタイド類などに見られるように、薬理活性、毒性などの生理作用において、一方の光学異性体が他方の光学異性体と比較して全く異なる性質、挙動を示すものであり、また一方の異性体のみが医薬品として有用であり他方は無益ないし有害となることも多い。ペンタゾシンもこの例外ではなく、それぞれの光学異性体が異なった薬理活性を示す可能性が示唆されており〔B.A.Berkowizら;J. Pharmacol. Exp. Ther., 177, 500-508 (1971)、 村松信ら;日薬理誌, 104, 189-198 (1971)、 J.Churchら;J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 636-645 (1990) 〕、一方の光学異性体が他方の異性体と較べて、薬理活性、安全性において、現在使用されているラセミ体よりはるかに有用性の高い医薬品となり得る可能性を秘めている。
【０００３】
従来、ペンタゾシンの光学異性体の分離法については、(a)カラムクロマトグラフィーによる分離法および(b)ジアステレオマー塩の優先晶出法について検討されている。上記(a)の方法では、液体クロマトグラフィーを用いた光学異性体カラムによる分離法が提案されているが〔J. Harmanssonら;J. Choromatogr., 298, 67-78 (1984) 〕、その工業化、実用化には到らず未解決の問題が残されている。また、上記(b)の方法においては、シス−（±）−ノルメタゾシン〔cis-(±)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-benzazocin-8-ol〕に分割剤として酒石酸を作用させる方法〔B.F.Albertson; J. Med. Chem., 10, 383 (1967)、G.A.Brineら;J. Heterocycl. Chem., 27, 2139 (1990)〕およびペンタゾシンに分割剤としてリン酸水素(R)-（−）-1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイルを作用させる方法〔J.Jacquesら;Tetrahedron Letters, 48, 4617 (1971) ／特公昭55-47013号公報〕が提案されているが、前者の方法ではペンタゾシンの合成中間体を用いるという効率の悪さ、また後者の方法では分割剤が極めて高価なための実用価値の乏しさが指摘されるなど、依然として未解決の問題が残されている。
【０００４】
本発明は、このような従来からの問題点を解決することを目的とするものであり、本発明者らは、工業化、実用化の観点から、特に上記(b)の優先晶出法に適した新たな分割剤を求めて幅広く検討を続けてきた結果、特定の分割剤を用いることによって、これらの問題点が一挙に解決できる新規な方法を見出し、本発明を完成させるに到った。
【０００５】
【課題の解決】
本発明は、溶媒の存在下、（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を分割剤として用いるペンタゾシンの光学異性体の分離法を提供するものであり、その実施態様としては、例えば、溶媒がアルコール類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択された溶媒、好ましくはアルコール類を用いる分離法などが挙げられる。この場合、使用する分割剤の量は、通常ペンタゾシン１モル当量に対して０．２５〜１モル程度使用するのがよい。
【０００６】
本発明で用いるペンタゾシンおよび分割剤である（＋）および（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（di-p-toluoyl-tartaric acid）は、可能な限り純度の高いものが望ましいが、通常の市販品、試薬ないし工業製品（９５％以上の純度が好ましい）で十分である。また、その使用量としては、ペンタゾシン：（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を通常１：０．２５〜１（モル当量比）程度用いるのが好ましいが、場合によっては、多少の量比の増減があっても差し支えなく本発明を実施することができる。
上記溶媒としては、ペンタゾシンおよび上記分割剤を温時（ないし熱時）溶解することができる量のアルコール類（例：エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類）、水、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン類）、エステル類（例：酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどの低級脂肪酸エステル）、炭化水素・ベンゼン類（例：ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン）などの各種溶媒およびそれらの混合物を使用することができるが、なかでもアルコール類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択された溶媒が好ましく、より好ましくは、アルコール類およびアルコール類と水の混合物（例えば、エタノールまたは含水エタノール）を使用することができる。
【０００７】
本発明は、上記分割剤を用いて、効率よくペンタゾシンの所望の光学異性体を分離する方法を提供するが、また、当該分離法において有用なペンタゾシンと（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる新規な塩を提供する。
上記塩としては、具体的に（＋）−ペンタゾシン／（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩［(+)-pentazocine (-)- di-p-toluoyl-tartrate ］および（−）−ペンタゾシン／（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩［(-)-pentazocine (+)- di-p-toluoyl-tartrate ］が挙げられ、これらはいずれもペンタゾシン２分子と（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１分子からなるジアステレオマー塩であり、本発明の分離法において有用な中間体となるものである。
すなわち、上記塩は、例えば、ペンタゾシンおよび上記分割剤を上記溶媒に温時（ないし熱時）溶解し、放置冷却することにより、析出結晶として得られる。このようにして得られた上記塩をアルカリ（例：アンモニア、炭酸水素ナトリウム）で中和することにより、光学的に高純度のペンタゾシン光学活性体を得ることができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明を実施する典型的な形態としては、ペンタゾシン１モル当量と（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸０．２５〜１モル当量を、温時完全に溶解することができる程度の量のエタノールなどの溶媒に溶かして得られた溶液を放置冷却（例：室温放置、水冷など）し、析出したペンタゾシンと（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなるジアステレオマー塩の結晶をアンモニアなどのアルカリで中和し、遊離したペンタゾシンを水と混和しない溶媒で抽出することによって光学的に高純度のペンタゾシン光学活性体を結晶として採取することができる。
この様に、従来の方法と比較して、本発明においては、煩雑な操作、高額な材料・設備を要することなく、目的とする光学活性体を高収率・高純度で容易に分離、採取することができ、また、使用した分割剤およびペンタゾシンは適宜回収し再使用することが可能であるため、工業的にも実用性の高い方法である。
【０００９】
なお、本発明に到達するまで、他の分割剤として、（−）および／または（＋）の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、2’−ニトロタートラニル酸、10−カンファースルホン酸、シス−2−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸および2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸を含めて各種のものを検討したが、いずれの場合も光学純度の良いペンタゾシンを得るには到らず不成功に終わった。このことから、本発明で使用する分割剤はペンタゾシンの光学分割剤として極めて特異的なものであると考えられる。
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をより詳しく説明する。
【００１０】
【実施例】
［参考例１］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）または（＋）−O, O−ジベンゾイル酒石酸0.66gの混合物をそれぞれ、エタノール10ml中加熱還流溶解し、放冷、氷冷したが、いずれも結晶化に到らなかった。なお、溶媒をアセトンに変えることによって油状の沈殿物を与えるが、いずれもラセミ体の塩であることが判明した。
【００１１】
［参考例２］
ペンタゾシン2.0gおよび（−）または（＋）−2’−ニトロタートラニル酸0.95gの混合物をそれぞれ、含水エタノール（９０％）100ml中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いずれも目的とするジアステレオマー塩の結晶析出は認められなかった。
【００１２】
［参考例３］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）−１０−カンファースルホン酸0.81gの混合物をアセトン45ml中加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、目的とする塩の結晶析出は認められなかった。
【００１３】
［参考例４］
ペンタゾシン1.0gおよび（−）または（＋）−シス−2−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸0.87gの混合物をメタノールあるいはベンゼン中で加熱還流溶解し、放冷、濃縮したが、いずれも目的とする塩の結晶の析出は認められなかった。
【００１４】
［実施例１］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.68ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱還流し溶解する。室温にて放冷することによって（＋）−ペンタゾシン／（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩を融点146-150゜C（分解）の無色結晶として0.79ｇ（収率94.0%）得た。
【００１５】
NMRスペクトル δ（DMSO-d6+D2O）ppm: 0.73(6H,d,J=7.0Hz), 1.22(6H,s), 1.67(6H,s), 1.69(6H,s), 2.39(6H,s), 3.66(4H,d,J=7.2Hz), 5.24(2H,bs), 5.58(2H,s), 6.62-6.65(4H,m), 6.96(2H,d,J=8Hz), 7.33(4H,d,J=8.2Hz), 7.96(4H,d,J=8.2Hz)
【００１６】
上記塩0.35ｇをエチルエーテル30ｍｌに懸濁させ撹拌下に濃アンモニア水10ｍｌを加えてアルカリ性とし、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-183゜C〔前記文献値 180.4-182.0゜C〕の無色結晶として（＋）−ペンタゾシン0.19ｇ（91.0％）得た。
本化合物は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（商品名；ダイセル化学工業製）による光学純度検定で98.5％eeを示した。
旋光度 〔α〕25 D ＋１３１°（C1, CHCl3）
【００１７】
［実施例２］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.68ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱還流し溶解する。室温に放冷することによって（−）−ペンタゾシン／（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の塩を融点145-148゜C（分解）の無色結晶として0.78ｇ（93.0％）得た。
【００１８】
NMRスペクトル δ（DMSO-d6）ppm: 0.67(6H,d,J=6.6Hz), 1.13(6H,s), 1.63(12H,s), 2.38(6H,s), 3.56(4H, d, J=7.3Hz), 5.23(2H,bs), 5.60(2H, S), 6.55-6.58(4H,m), 6.86(2H,d,J=7.6Hz), 7.33(4H,d,J=7.9Hz), 7.90(4H,d,J=7.9Hz)
【００１９】
上記塩0.40ｇをエチルエーテル30mlに懸濁させ撹拌下に濃アンモニア水10ｍｌを加えアルカリ性とし、エチルエーテル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより、融点182-184゜C〔前記文献値 180.6-182.2゜C〕の無色結晶として（−）−ペンタゾシン0.2ｇ（83.3％）得た。
本化合物は光学異性体分離カラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（商品名；ダイセル化学工業製）による光学純度検定で99.8％eeを示した。
旋光度 〔α〕25 D −１３２°（C1, CHCl3）
【００２０】
［実施例３］
ペンタゾシン1.0ｇおよび（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸0.34ｇの混合物をエタノール12ｍｌ中加熱溶解する。室温にて放冷することによって実施例１と同様に（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（＋）−ペンタゾシンの塩を0.59g（収率70.8％）を得た。この塩を上記実施例１と同様に処理し、同様の（＋）−ペンタゾシンを得た。
Claims (5)
- 溶媒の存在下、（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を分割剤として用いるペンタゾシンの光学異性体の分離法。
- 溶媒がアルコール類、アルコール類と水の混合物、アセトンおよびアセトンと水の混合物から成る群から選択された溶媒である請求項１記載の分離法。
- ペンタゾシン１モル当量に対して約０．２５〜１モル当量の分割剤を使用する請求項１記載の分離法。
- 溶媒がアルコール類またはアルコール類と水の混合物である請求項１記載の分離法。
- ペンタゾシンと（＋）または（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる塩。
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