JP4044902B2 - エカベトナトリウム水性溶液製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、エカベトナトリウム水性溶液製剤、更に詳しくは、炎症性腸疾患の予防・治療剤として有用なことで知られているエカベトナトリウム（＝スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム・５水和物；化学名：（＋）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナントレンカルボン酸６−ナトリウム塩 ５水和物）の水溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを高濃度で含有する、安定でしかも刺激が少なく、投与し易い水性溶液製剤に関する。
背景技術
炎症性腸疾患は、難治性の種々の病因によって生じる大腸・小腸の炎症性疾患をさし、主として大腸粘膜を侵し、びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、原因不明で繊維化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含むものであり、また、慢性の全身性炎症性疾患であるベーチェット病における腸管の病変も含まれる。
潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病の病因はいずれも、未だ明らかにはされていないが、最近では免疫学的機序が注目されている。これら炎症性腸疾患の薬物治療には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、５−アミノサリチル酸等が用いられているが、充分な効果が得られない患者も認められ、また、副作用の面でも改善の余地があり、より効果的かつ安全性の高い医薬品の開発が望まれている。
一方、下記式：
で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理的に許容しうる塩が開発され、この化合物が酸およびペプシン分泌抑制作用等を有し、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）もしくは胃炎の予防・治療剤として有用であること（特開昭５８−７７８１４号公報、同６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報）またはドライアイ等の予防・治療剤として有用であること（特開平９−１３６８３２号公報）が知られている。最近、この化合物が炎症性腸疾患の予防・治療にも優れた効果を有することがわかってきている（ＷＯ ０１／３４１４３パンフレット）。
しかし、ドライアイ等の予防・治療には、酢酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムを配合し、ｐＨを５〜７に調整したスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物（エカベトナトリウム）を０．０５または０．５Ｗ／Ｖ％の濃度で含む水溶液が使用されており、また、炎症性腸疾患の予防・治療にはエカベトナトリウムを含有する固形製剤を粉砕して水に懸濁したものが使用されている。
発明の開示
炎症性腸疾患の治療には、比較的高濃度にエカベトナトリウムを溶解した水性溶液を使用することが好ましいが、炎症部位への刺激を緩和するため、体液に近いｐＨに維持すると共に、水性溶液の浸透圧を等張付近以下に抑える必要がある。
また、エカベトナトリウムはｐＨ７未満では水溶性が低く、温度変化により水溶性が大きく変化するため、適切なｐＨ調整を行わないまま、エカベトナトリウムを高濃度に溶解すると安定な水性製剤が得られ難いことがわかってきた。
本発明者らは、上記課題を解決した、エカベトナトリウムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有し、安定でかつ投与した場合に炎症部位への刺激が少なく適用し易いエカベトナトリウム水性製剤を得るべく、種々研究を重ねた結果、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上の割合でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有すると共に、ポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる、ｐＨ緩衝剤の１種以上および無機塩基を含有し、ｐＨが７〜８．５の範囲になるように調整されたエカベトナトリウム水性溶液製剤が、炎症性腸疾患の治療に好適に使用できることを見出し、本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
本発明の水性溶液製剤では、エカベトナトリウムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は高いが、特別な保存を行わなくても、温度変化、局所的な濃度勾配の発生によるエカベトナトリウムの結晶析出等を生じない。
また、体液に近いｐＨとなっているのみならず、保存時のｐＨ変化も少なく、また、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は高いが、ｐＨ調整、安定化による浸透圧上昇が抑制されており、水性溶液を等張付近以下とすることができるため、投与時に炎症部位への刺激が少ない。
本発明の水性溶液製剤は、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上の濃度でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有し、これにポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれるｐＨ緩衝剤の１種以上および無機塩基を配合し、ｐＨを７〜８．５の範囲に調整したものである。
スルホデヒドロアビエチン酸等は公知であり、例えば特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報中に記載されている方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上、好ましくは１〜５Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは２〜４Ｗ／Ｖ％の範囲である。なお、水性溶液製剤中では、エカベトナトリウムに含まれる水分子は、溶媒である水に取り込まれ、また、化合物本体もスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩、スルホデヒドロアビエチン酸のモノアニオン・ジアニオン等が共存する状態となり、エカベトナトリウムの状態では存在していないが、水性溶液中の含有量はエカベトナトリウムとしての含有量で示す。
また、本発明の水性溶液製剤はエカベトナトリウム自体を水性媒体に溶解させたものに限られず、エカベトナトリウムを溶解させたと同じ組成となる水性溶液製剤は、水性媒体に溶解させる成分の種類によらず、本発明の水性溶液製剤に含まれるものであり、例えば、遊離のスルホデヒドロアビエチン酸をナトリウムイオン含有水溶液に添加して、本発明の水性溶液製剤と同じ組成とした製剤も本発明の水性溶液製剤に含まれる。
本発明製剤のｐＨ緩衝剤として用いられるポリカルボン酸の塩とは、１分子内に複数個のカルボキシル基を有する有機酸の塩を意味し、該有機酸としては、例えば、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メサコン酸、グルタル酸等の飽和または不飽和ジカルボン酸、クエン酸等のトリカルボン酸が挙げられる。それらポリカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましいポリカルボン酸の塩としては、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはクエン酸３ナトリウムである。
本発明製剤のｐＨ緩衝剤として用いられるポリリン酸の塩とは、一般式：（ＰｎＯ３ｎ＋１）（ｎ＋２）−（ｎ：２以上の整数）で示される直鎖状の縮合リン酸のアニオンと共役カチオンで構成される塩を意味し、例えば、二リン酸、三リン酸または四リン酸のアニオンとアルカリ金属イオン（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン）との塩である。好ましいポリリン酸の塩としては、二リン酸、三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、特に好ましくは三リン酸のナトリウム塩である。
これらのｐＨ緩衝剤は、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合されるが、ポリカルボン酸の塩の場合は０．５〜１．５Ｗ／Ｖ％、ポリリン酸の塩の場合は０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合されるのが好ましい。
本発明製剤に用いられる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属が挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。
この無機塩基は、水性溶液製剤のｐＨを７〜８．５、好ましくは７．２〜８．２の範囲とするのに必要とされる量で添加される。添加方法としては、他の成分を水性媒体に添加または溶解後、ｐＨメーターで水性溶液製剤のｐＨをモニターしながら、無機塩基の水溶液を攪拌下に添加することにより行われる。その際に、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度を低下させないためには、無機塩基そのものまたは濃厚水溶液として添加するのが好ましく、通常、０．２〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは１〜８Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは３〜５Ｗ／Ｖ％の濃度の水溶液を使用するのが好ましい。
本発明の水性溶液製剤の調製法は特に制限されないが、水性媒体（例えば、注射用蒸留水、精製水）に、所定量のエカベトナトリウムを添加または加温溶解させ、その水性混合物に所定量のｐＨ緩衝剤および所望により下記の他の添加剤を添加し、ついで、無機塩基を添加してｐＨを７〜８．５の範囲に調整して安定溶液とする。
また、エカベトナトリウム、ｐＨ緩衝剤、および他の添加剤を同時に水性媒体に添加または加温溶解させ、しかるのちに、無機塩基でｐＨ調整して安定溶液とする方法も採用され得る。
本発明の水性溶液製剤には、必要に応じて、防腐剤、増粘剤、溶解補助剤、等張化剤等を添加してもよい。
該防腐剤は、水性溶液製剤の保存時の雑菌繁殖を抑制するために添加されるが、水性溶液の浸透圧に大きな影響を与えないよう、非イオン性のものが好ましく、例えば、少量で雑菌繁殖を効果的に抑制できるｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル）、デヒドロ酢酸等を使用することができる。好ましい防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられ、これら防腐剤は、必要に応じて、２種以上を混合して使用してもよい。これら防腐剤の配合量は、通常０．０５〜０．２Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０７〜０．１５Ｗ／Ｖ％の範囲である。
該増粘剤は本発明の水性溶液製剤を注腸投与する際に、水性溶液製剤が患部付近に滞留しやすくなるよう、製剤に粘性を加えるために添加され、例えば、キサンタンガム（ローヌプーラン製ローディゲル等）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を使用することができる。
また、該溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール（片山化学製ポリエチレングリコール、日本油脂製マクロゴール等）、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化成製リョートーシュガーエステル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（旭電化製プルロニック、日本油脂製プロノン）、グリセリン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ製ニッコールＭＧＳシリーズ）、ソルビタン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ製ニッコールＳＬ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＯ、ＳＩシリーズ、日本油脂製ノニオン）、アルカノールアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン等）、アルコール類（エタノール、プロピレングリコール等）等を使用することができる。
該等張化剤としては、塩化ナトリウム等の水溶性無機塩基、Ｄ−マンニトール等の糖類等を適宜使用することができる。
本発明のエカベトナトリウム水性溶液製剤は、とくに炎症性腸疾患の予防・治療に有用である。
炎症性腸疾患とは、クローン病、潰瘍性大腸炎等の狭義の炎症性腸疾患に限定されるものではなく、ベーチェット病における腸管の病変、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎、腸結核、虚血性腸炎、薬剤性大腸炎、放射性腸炎、感染性腸炎を含む広義の炎症性腸疾患を意味する。
なお、「予防・治療」とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、消化管の狭窄防止、外科手術後の再発防止等も含む。
本発明の水性溶液製剤の投与方法としては、注腸投与が好ましく、例えば、直腸〜Ｓ字結腸投与、人工肛門から腸内へ直接投与等の方法が採用される。
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によっても変動するが、通常大人の１日あたりの好ましい投与量は、エカベトナトリウムに換算して、１０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
また、本発明の水性溶液製剤は、必要に応じて、容器に充填する前にメンブレンフィルターにてろ過し、必要に応じて、容器に充填後、容器ごと加熱することを行うことにより、滅菌処理を施すことができる。
本発明の水性溶液製剤は、剛性容器（例えば、ガラス製容器、プラスティック製ボトル等）に充填し、用時に注腸用器具（例えば、浣腸器）を用いて注腸投与することもできるが、注腸投与に適した可撓性容器に充填し、容器より直接注腸投与することもできる。
注腸投与に適した可撓性容器としては、本発明の水性溶液製剤を充填するための容器本体部分（球形、楕円球形、蛇腹形等）と注腸ノズル部分（逆流防止機能等を有していてもよい）とからなる種々の形状の容器を挙げることができる。また、注腸投与に適した可撓性容器本体部分の材質としては、ある程度耐熱性のある熱可塑製樹脂（例えば、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルブテン、ポリメチルペンテン等のポリオレフィン樹脂；エチレンビニル酢酸共重合体、ポリ酢酸ビニル等の酢酸ビニル系樹脂）が挙げられる。
更に、注腸投与に適した可撓性容器に充填した場合には、容器全体を遮光するため、アルミニウム中間層をポリエチレン、ポリプロピレン、、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスチレン、セロファン等のポリマーシートでラミネートしたフィルム、又はポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体等のポリマーシートにアルミニウムを蒸着させたフィルム等或いはポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体等に遮光剤を練りこんで形成したフィルム等の遮光性フィルムで外包装を行ってもよい。
つぎに実施例、実験例を挙げて、本発明の水性溶液製剤およびその効果を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
エカベトナトリウム（４ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液にクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．９に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例２
エカベトナトリウム（４ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液に三リン酸ナトリウム（０．０３ｇ、化学式：Ｎａ５Ｐ３Ｏ１０）を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．９に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例３
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）をエタノール（１ｇ）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（２ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でエタノール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例４
エカベトナトリウム（２ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例５
エカベトナトリウム（２ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例６
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）、キサンタンガム（０．１７５ｇ、ローヌプーラン社製ローディゲル２００、平均分子量：２，０００，０００）をポリエチレングリコール（１．５ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４００、平均分子量：４００）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（４ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例７
エカベトナトリウム（４ｇ）、ポリエチレングリコール（８ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４０００、平均分子量：４０００）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例８
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（０．００５ｇ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１．４ｇ、ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリウム１２６０、平均エーテル化度：０．９１）をポリエチレングリコール（１．５ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４００、平均分子量：４００）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（４ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例１−８で得られるエカベトナトリウム水性溶液は、例えば第１図又は第２図で示されるような可撓性容器に充填して使用することができる。
比較例
エカベトナトリウム（４ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実験例１（溶液の安定性）
実施例１および２並びに比較例の水溶液をガラス製試料瓶に充填したものを２セット用意し、１セットを６０℃に１週間、残りの１セットを５℃に１ヶ月保存した。
各溶液のｐＨをｐＨメーター（堀場製作所製ＨＯＲＩＢＡ Ｆ−２２）で測定し、６０℃で１週間保存した溶液のｐＨから５℃で１ヶ月保存した溶液のｐＨを減算した値をΔｐＨとした。結果を表１に示す。
上記結果からも明らかなように、緩衝剤として、クエン酸３ナトリウム、三リン酸ナトリウムを添加した場合には、６０℃１週間保存しても水素イオン濃度は１１％（ΔｐＨ＝０．０５）程度しか低下しないが、緩衝剤を添加しない場合には、同条件で、水素イオン濃度が７０％（ΔｐＨ＝０．５２）低下し、注腸製剤として好ましいｐＨ領域を外れてしまった。
実験例２
実施例４および５の水溶液（各１００ｍｌ）をガラス製試料瓶に充填した。これとは別に、細菌［シュードモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ ９０２７）］を１０７〜１０８個／ｍｌの濃度になるように懸濁した菌混濁液を調製した。上記水溶液を充填した試料瓶に菌混濁液１ｍｌを接種して混和後、２５℃の恒温器中に保管した。
１週間後に試料瓶からサンプリングし、第１４改正日本薬局方第７２〜７８頁記載の「微生物限度試験法」の寒天平板混釈法により生菌数をカウントした。結果を表２に示す。
エカベトナトリウム水性溶液に、一般的な防腐剤（安息香酸）を添加し、細菌［スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ ６５３８）、エシェリシア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ ８７３９）、シュードモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ ９０２７）］および真菌［カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ １０２３１）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）（ＡＴＣＣ １６４０４）］を接種して２５℃の恒温器中に保管した場合に、最も生菌数が多かったシュードモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ ９０２７）を指標菌として用いた場合であっても、上記結果に示されるように、エカベトナトリウム水性溶液に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはこれと共にｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを添加すると、微生物の増殖を効果的に抑制することができる。
産業上の利用の可能性
本発明のエカベトナトリウム水性溶液製剤は、特定のｐＨ緩衝剤を添加し、かつ無機塩基にてｐＨを７〜８．５の範囲に調整することにより、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを高濃度に含有するにもかかわらず、長期間安定に保存することができ、所望の炎症性腸疾患の予防・治療効果を発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は注腸用可撓性容器を示す断面図である。
第２図は他の注腸用可撓性容器を示す断面図である。
本発明は、エカベトナトリウム水性溶液製剤、更に詳しくは、炎症性腸疾患の予防・治療剤として有用なことで知られているエカベトナトリウム（＝スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム・５水和物；化学名：（＋）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナントレンカルボン酸６−ナトリウム塩 ５水和物）の水溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを高濃度で含有する、安定でしかも刺激が少なく、投与し易い水性溶液製剤に関する。
背景技術
炎症性腸疾患は、難治性の種々の病因によって生じる大腸・小腸の炎症性疾患をさし、主として大腸粘膜を侵し、びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、原因不明で繊維化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含むものであり、また、慢性の全身性炎症性疾患であるベーチェット病における腸管の病変も含まれる。
潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病の病因はいずれも、未だ明らかにはされていないが、最近では免疫学的機序が注目されている。これら炎症性腸疾患の薬物治療には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、５−アミノサリチル酸等が用いられているが、充分な効果が得られない患者も認められ、また、副作用の面でも改善の余地があり、より効果的かつ安全性の高い医薬品の開発が望まれている。
一方、下記式：
しかし、ドライアイ等の予防・治療には、酢酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムを配合し、ｐＨを５〜７に調整したスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物（エカベトナトリウム）を０．０５または０．５Ｗ／Ｖ％の濃度で含む水溶液が使用されており、また、炎症性腸疾患の予防・治療にはエカベトナトリウムを含有する固形製剤を粉砕して水に懸濁したものが使用されている。
発明の開示
炎症性腸疾患の治療には、比較的高濃度にエカベトナトリウムを溶解した水性溶液を使用することが好ましいが、炎症部位への刺激を緩和するため、体液に近いｐＨに維持すると共に、水性溶液の浸透圧を等張付近以下に抑える必要がある。
また、エカベトナトリウムはｐＨ７未満では水溶性が低く、温度変化により水溶性が大きく変化するため、適切なｐＨ調整を行わないまま、エカベトナトリウムを高濃度に溶解すると安定な水性製剤が得られ難いことがわかってきた。
本発明者らは、上記課題を解決した、エカベトナトリウムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有し、安定でかつ投与した場合に炎症部位への刺激が少なく適用し易いエカベトナトリウム水性製剤を得るべく、種々研究を重ねた結果、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上の割合でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有すると共に、ポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれる、ｐＨ緩衝剤の１種以上および無機塩基を含有し、ｐＨが７〜８．５の範囲になるように調整されたエカベトナトリウム水性溶液製剤が、炎症性腸疾患の治療に好適に使用できることを見出し、本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
本発明の水性溶液製剤では、エカベトナトリウムの水性溶液中における存在形態であるスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は高いが、特別な保存を行わなくても、温度変化、局所的な濃度勾配の発生によるエカベトナトリウムの結晶析出等を生じない。
また、体液に近いｐＨとなっているのみならず、保存時のｐＨ変化も少なく、また、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は高いが、ｐＨ調整、安定化による浸透圧上昇が抑制されており、水性溶液を等張付近以下とすることができるため、投与時に炎症部位への刺激が少ない。
本発明の水性溶液製剤は、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上の濃度でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有し、これにポリカルボン酸の塩およびポリリン酸の塩から選ばれるｐＨ緩衝剤の１種以上および無機塩基を配合し、ｐＨを７〜８．５の範囲に調整したものである。
スルホデヒドロアビエチン酸等は公知であり、例えば特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報中に記載されている方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度は、エカベトナトリウムに換算して１Ｗ／Ｖ％以上、好ましくは１〜５Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは２〜４Ｗ／Ｖ％の範囲である。なお、水性溶液製剤中では、エカベトナトリウムに含まれる水分子は、溶媒である水に取り込まれ、また、化合物本体もスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩、スルホデヒドロアビエチン酸のモノアニオン・ジアニオン等が共存する状態となり、エカベトナトリウムの状態では存在していないが、水性溶液中の含有量はエカベトナトリウムとしての含有量で示す。
また、本発明の水性溶液製剤はエカベトナトリウム自体を水性媒体に溶解させたものに限られず、エカベトナトリウムを溶解させたと同じ組成となる水性溶液製剤は、水性媒体に溶解させる成分の種類によらず、本発明の水性溶液製剤に含まれるものであり、例えば、遊離のスルホデヒドロアビエチン酸をナトリウムイオン含有水溶液に添加して、本発明の水性溶液製剤と同じ組成とした製剤も本発明の水性溶液製剤に含まれる。
本発明製剤のｐＨ緩衝剤として用いられるポリカルボン酸の塩とは、１分子内に複数個のカルボキシル基を有する有機酸の塩を意味し、該有機酸としては、例えば、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メサコン酸、グルタル酸等の飽和または不飽和ジカルボン酸、クエン酸等のトリカルボン酸が挙げられる。それらポリカルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましいポリカルボン酸の塩としては、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはクエン酸３ナトリウムである。
本発明製剤のｐＨ緩衝剤として用いられるポリリン酸の塩とは、一般式：（ＰｎＯ３ｎ＋１）（ｎ＋２）−（ｎ：２以上の整数）で示される直鎖状の縮合リン酸のアニオンと共役カチオンで構成される塩を意味し、例えば、二リン酸、三リン酸または四リン酸のアニオンとアルカリ金属イオン（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン）との塩である。好ましいポリリン酸の塩としては、二リン酸、三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、特に好ましくは三リン酸のナトリウム塩である。
これらのｐＨ緩衝剤は、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合されるが、ポリカルボン酸の塩の場合は０．５〜１．５Ｗ／Ｖ％、ポリリン酸の塩の場合は０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合されるのが好ましい。
本発明製剤に用いられる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属が挙げられるが、水酸化ナトリウムが好ましい。
この無機塩基は、水性溶液製剤のｐＨを７〜８．５、好ましくは７．２〜８．２の範囲とするのに必要とされる量で添加される。添加方法としては、他の成分を水性媒体に添加または溶解後、ｐＨメーターで水性溶液製剤のｐＨをモニターしながら、無機塩基の水溶液を攪拌下に添加することにより行われる。その際に、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンの濃度を低下させないためには、無機塩基そのものまたは濃厚水溶液として添加するのが好ましく、通常、０．２〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは１〜８Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは３〜５Ｗ／Ｖ％の濃度の水溶液を使用するのが好ましい。
本発明の水性溶液製剤の調製法は特に制限されないが、水性媒体（例えば、注射用蒸留水、精製水）に、所定量のエカベトナトリウムを添加または加温溶解させ、その水性混合物に所定量のｐＨ緩衝剤および所望により下記の他の添加剤を添加し、ついで、無機塩基を添加してｐＨを７〜８．５の範囲に調整して安定溶液とする。
また、エカベトナトリウム、ｐＨ緩衝剤、および他の添加剤を同時に水性媒体に添加または加温溶解させ、しかるのちに、無機塩基でｐＨ調整して安定溶液とする方法も採用され得る。
本発明の水性溶液製剤には、必要に応じて、防腐剤、増粘剤、溶解補助剤、等張化剤等を添加してもよい。
該防腐剤は、水性溶液製剤の保存時の雑菌繁殖を抑制するために添加されるが、水性溶液の浸透圧に大きな影響を与えないよう、非イオン性のものが好ましく、例えば、少量で雑菌繁殖を効果的に抑制できるｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル）、デヒドロ酢酸等を使用することができる。好ましい防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられ、これら防腐剤は、必要に応じて、２種以上を混合して使用してもよい。これら防腐剤の配合量は、通常０．０５〜０．２Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０７〜０．１５Ｗ／Ｖ％の範囲である。
該増粘剤は本発明の水性溶液製剤を注腸投与する際に、水性溶液製剤が患部付近に滞留しやすくなるよう、製剤に粘性を加えるために添加され、例えば、キサンタンガム（ローヌプーラン製ローディゲル等）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を使用することができる。
また、該溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール（片山化学製ポリエチレングリコール、日本油脂製マクロゴール等）、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化成製リョートーシュガーエステル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（旭電化製プルロニック、日本油脂製プロノン）、グリセリン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ製ニッコールＭＧＳシリーズ）、ソルビタン脂肪酸エステル（日光ケミカルズ製ニッコールＳＬ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＯ、ＳＩシリーズ、日本油脂製ノニオン）、アルカノールアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン等）、アルコール類（エタノール、プロピレングリコール等）等を使用することができる。
該等張化剤としては、塩化ナトリウム等の水溶性無機塩基、Ｄ−マンニトール等の糖類等を適宜使用することができる。
本発明のエカベトナトリウム水性溶液製剤は、とくに炎症性腸疾患の予防・治療に有用である。
炎症性腸疾患とは、クローン病、潰瘍性大腸炎等の狭義の炎症性腸疾患に限定されるものではなく、ベーチェット病における腸管の病変、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎、腸結核、虚血性腸炎、薬剤性大腸炎、放射性腸炎、感染性腸炎を含む広義の炎症性腸疾患を意味する。
なお、「予防・治療」とは、症状の改善、重症化の予防、緩解の維持、再燃の防止、消化管の狭窄防止、外科手術後の再発防止等も含む。
本発明の水性溶液製剤の投与方法としては、注腸投与が好ましく、例えば、直腸〜Ｓ字結腸投与、人工肛門から腸内へ直接投与等の方法が採用される。
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によっても変動するが、通常大人の１日あたりの好ましい投与量は、エカベトナトリウムに換算して、１０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは２０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
また、本発明の水性溶液製剤は、必要に応じて、容器に充填する前にメンブレンフィルターにてろ過し、必要に応じて、容器に充填後、容器ごと加熱することを行うことにより、滅菌処理を施すことができる。
本発明の水性溶液製剤は、剛性容器（例えば、ガラス製容器、プラスティック製ボトル等）に充填し、用時に注腸用器具（例えば、浣腸器）を用いて注腸投与することもできるが、注腸投与に適した可撓性容器に充填し、容器より直接注腸投与することもできる。
注腸投与に適した可撓性容器としては、本発明の水性溶液製剤を充填するための容器本体部分（球形、楕円球形、蛇腹形等）と注腸ノズル部分（逆流防止機能等を有していてもよい）とからなる種々の形状の容器を挙げることができる。また、注腸投与に適した可撓性容器本体部分の材質としては、ある程度耐熱性のある熱可塑製樹脂（例えば、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルブテン、ポリメチルペンテン等のポリオレフィン樹脂；エチレンビニル酢酸共重合体、ポリ酢酸ビニル等の酢酸ビニル系樹脂）が挙げられる。
更に、注腸投与に適した可撓性容器に充填した場合には、容器全体を遮光するため、アルミニウム中間層をポリエチレン、ポリプロピレン、、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスチレン、セロファン等のポリマーシートでラミネートしたフィルム、又はポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体等のポリマーシートにアルミニウムを蒸着させたフィルム等或いはポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、エチレンビニルアルコール共重合体等に遮光剤を練りこんで形成したフィルム等の遮光性フィルムで外包装を行ってもよい。
つぎに実施例、実験例を挙げて、本発明の水性溶液製剤およびその効果を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
エカベトナトリウム（４ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液にクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．９に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例２
エカベトナトリウム（４ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液に三リン酸ナトリウム（０．０３ｇ、化学式：Ｎａ５Ｐ３Ｏ１０）を攪拌下で添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．９に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例３
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）をエタノール（１ｇ）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（２ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でエタノール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例４
エカベトナトリウム（２ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０２ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例５
エカベトナトリウム（２ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例６
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）、キサンタンガム（０．１７５ｇ、ローヌプーラン社製ローディゲル２００、平均分子量：２，０００，０００）をポリエチレングリコール（１．５ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４００、平均分子量：４００）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（４ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例７
エカベトナトリウム（４ｇ）、ポリエチレングリコール（８ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４０００、平均分子量：４０００）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ）およびクエン酸３ナトリウム（１ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に加温溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例８
ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（０．００５ｇ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１．４ｇ、ダイセル化学工業製カルボキシメチルセルロースナトリウム１２６０、平均エーテル化度：０．９１）をポリエチレングリコール（１．５ｇ、片山化学製ポリエチレングリコール４００、平均分子量：４００）に溶解した。一方、エカベトナトリウム（４ｇ）および三リン酸ナトリウム（０．２ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した。この混合物に、攪拌下でポリエチレングリコール溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実施例１−８で得られるエカベトナトリウム水性溶液は、例えば第１図又は第２図で示されるような可撓性容器に充填して使用することができる。
比較例
エカベトナトリウム（４ｇ）を精製水（８０ｍｌ）に添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、更に精製水を添加してエカベトナトリウム水性溶液（１００ｍｌ）を調製した。
実験例１（溶液の安定性）
実施例１および２並びに比較例の水溶液をガラス製試料瓶に充填したものを２セット用意し、１セットを６０℃に１週間、残りの１セットを５℃に１ヶ月保存した。
各溶液のｐＨをｐＨメーター（堀場製作所製ＨＯＲＩＢＡ Ｆ−２２）で測定し、６０℃で１週間保存した溶液のｐＨから５℃で１ヶ月保存した溶液のｐＨを減算した値をΔｐＨとした。結果を表１に示す。
実験例２
実施例４および５の水溶液（各１００ｍｌ）をガラス製試料瓶に充填した。これとは別に、細菌［シュードモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ ９０２７）］を１０７〜１０８個／ｍｌの濃度になるように懸濁した菌混濁液を調製した。上記水溶液を充填した試料瓶に菌混濁液１ｍｌを接種して混和後、２５℃の恒温器中に保管した。
１週間後に試料瓶からサンプリングし、第１４改正日本薬局方第７２〜７８頁記載の「微生物限度試験法」の寒天平板混釈法により生菌数をカウントした。結果を表２に示す。
産業上の利用の可能性
本発明のエカベトナトリウム水性溶液製剤は、特定のｐＨ緩衝剤を添加し、かつ無機塩基にてｐＨを７〜８．５の範囲に調整することにより、スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを高濃度に含有するにもかかわらず、長期間安定に保存することができ、所望の炎症性腸疾患の予防・治療効果を発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は注腸用可撓性容器を示す断面図である。
第２図は他の注腸用可撓性容器を示す断面図である。
Claims (17)
- エカベトナトリウムに換算して１〜５Ｗ／Ｖ％のスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含み、ポリカルボン酸の塩、およびポリリン酸の塩から選ばれるｐＨ緩衝剤の１種または２種以上および無機塩基を含有し、ｐＨが７〜８．５の範囲に調整されたエカベトナトリウム水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤がポリカルボン酸のアルカリ金属塩およびポリリン酸のアルカリ金属塩から選ばれる１種または２種以上で、無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤がジカルボン酸またはトリカルボン酸のアルカリ金属塩および二リン酸、三リン酸または四リン酸のアルカリ金属塩から選ばれる１種または２種以上で、無機塩基が水酸化アルカリ金属である、請求項２に記載の水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤がクエン酸３ナトリウムまたは三リン酸ナトリウムで、無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３に記載の水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤が三リン酸ナトリウム塩で、無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３に記載の水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤がクエン酸３ナトリウムで、無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３に記載の水性溶液製剤。
- ｐＨ緩衝剤を０．０１〜２Ｗ／Ｖ％の割合で含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の水性溶液製剤。
- 三リン酸ナトリウム塩を０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％の割合で含有する、請求項５に記載の水性溶液製剤。
- クエン酸３ナトリウムを０．５〜１．５Ｗ／Ｖ％の割合で含有する、請求項６に記載の水性溶液製剤。
- エカベトナトリウムに換算して２〜４Ｗ／Ｖ％の範囲でスルホデヒドロアビエチン酸またはその塩・イオンを含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の水性溶液製剤。
- 更に、１種以上のｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを含有する、請求項１に記載の水性溶液製剤。
- ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルである、請求項１１に記載の水性溶液製剤。
- ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを０．０５〜０．２Ｗ／Ｖ％の範囲で含有する、請求項１１または１２に記載の水性溶液製剤。
- ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを０．０７〜０．１５Ｗ／Ｖ％の範囲で含有する、請求項１１または１２に記載の水性溶液製剤。
- 炎症性腸疾患治療用の請求項１〜１４のいずれかに記載のエカベトナトリウム水性溶液製剤。
- 注腸投与用である、請求項１５に記載の水性溶液製剤。
- 注腸用可撓性容器に充填された、請求項１６記載の水性溶液製剤。
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