JP4010714B2 - イリドイド誘導体とこれを有効成分とする抗炎症剤並びに自己免疫疾患剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、イリドイド誘導体とこれを有効成分とする抗炎症剤並びに抗自己免疫疾患剤関するものである。
【0002】
【従来の技術とその課題】
ヒト血液中の白血球やリンパ球は、炎症性物質や抗原物質等に暴露されると活性化することで知られている。そして、白血球は活性酸素や細胞毒素等を放出して、血管内皮細胞や内蔵器官の上皮細胞に傷害を与え、心不全や腎不全、消化器障害等を引き起こす。また、リンパ球は、ウイルスや菌等の異種抗原の感染が誘因となり、自己抗原を攻撃して慢性関節リウマチや糖尿病等の自己免疫疾患を招来する。このように疾患の発生機序についての理解は深まっているものの、これら疾患に対処するための薬剤については、より低毒性で有効性が高い抗炎症剤や抗自己免疫疾患剤については依然として充分に満足できるものは得られていない。特に自己免疫疾患については、疾病の種類が多く、未だに有効な治療薬が見出されていないのが現状である。
【0003】
そこで、この出願の発明は、より低毒性で有効性が高く、ヒト白血球からの活性酸素発生の抑制や、慢性関節リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎に対する予防及び治療効果に優れ、難病である慢性関節リウマチや、糖尿病、関節症等の治療薬としての適用が期待される新しい活性成分物質と、これを有効成分とする抗炎症剤並びに抗自己免疫疾患剤を提供することを課題としている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記のとおりの課題を解決するものとして、第1には、
次式
【0005】
【化3】
【0006】
で表わされる2−ホルミル−5−(3′,4′−ジメトキシベンゾイルオキシ)−3−メチル−2−シクロペンテン−1−アセトアルデヒドであるイリドイド誘導体を提供する。
【0007】
また、この出願の発明は、第2には次式
【0008】
【化4】
【0009】
で表わされる2−ホルミル−5−(4′−メトキシベンゾイルオキシ)−3−メチル−2−シクロペンテン−1−アセトアルデヒドであるイリドイド誘導体を提供する。
【0010】
そして、この出願の発明は、第3には前記いずれかのイリドイド誘導体を有効活性成分とする抗炎症剤を提供し、第4には、これらいずれかのイリドイド誘導体を有効活性成分とする抗自己免疫疾患剤を提供する。
【0011】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【0012】
まず、この出願の発明が提供する前記のイリドイド誘導体化合物は、天然植物成分として得られるという特徴を有している。すなわち、南米産Bignoniaceae科樹木テコマ・イペ・マルトTecoms ipe Mart.(異名Tabebuia impetiginosa またはTabebuia avellanedae)
(橋本梧郎:ブラジル産業用植物事典、アポック社出版局、鎌倉、1996.)の樹皮を材料とする。この植物は、ブラジル、アルゼンチン、メキシコ、パラグアイなどでラパチョ、パウダルコ、パウデアルコ、イペ、イペローザ、タヒボ、イペロッショなどと称呼されている全ての植物を含んでいる。
【0013】
これら植物の樹皮よりこの出願の発明の化合物である前記の;
化合物1
2−ホルミル−5−(3′,4′−ジメトキシベンゾイルオキシ)−3−メチル−2−シクロペンテン−1−アセトアルデヒド 2−formyl−5−(3′,4′−dimethoxybenzoyloxy)−3−methyl−2−cyclopentene −1−acetaldehyde
分子量 332
メタノール、ジクロロエタン、DMSO可溶
化合物2
2−ホルミル−5−(4′−メトキシベンゾイルオキシ)−3−メチル−2−シクロペンテン−1−アセトアルデヒド 2−formyl−5−(4′−methoxybenzoyloxy)−3−methyl−2−cyclopentene −1−acetaldehyde
分子量 302
メタノール、ジクロロエタン、DMSO可溶
が分離されることになる。
【0014】
以上の化合物は、抗炎症剤、抗自己免疫疾患薬(たとえば、慢性関節リウマチ、糖尿病、関節症、呼吸器障害、ブドウ膜炎、抗原病、全身性エリテマトージス、ペーチェット病、膜性腎症なども含む)として有用な生理活性を有している。
【0015】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。
【0016】
【実施例】
(実施例1)
前記のテコマ・イペ・マルトの乾燥樹皮(17kg)をメタノールで抽出し、その抽出物(740g)を順次、ヘキサン(抽出量:41g)、クロロホルム(抽出量:137g)、ジクロロエタン(抽出物35g)、酢酸エチルエステル(抽出量:110g)でさらに抽出する。ジクロロエタン抽出物4gをクロロホルムに完全に溶かし、LiChroprep Si 60(メルク社製 10401)のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出する(500mlずつ)。2番目から6番目までの溶出液を集め、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(メルク社製 5744)のプレートを用い、クロロホルム:メタノール:アセトン(120:2:1)で展開する。Rf値0.43の部分を分取し、オイル状の目的の活性物質を得る(15mg)。これをさらにシリカゲル5744を用い、ベンゼン:エーテル(2:3)で展開し、Rf値0.38(化合物1)とRf値0.48(化合物2)の2つの部分に分離する。それぞれの化合物は、500MHzの 1H−NMR、13C−NMR、HMQC、HMBC、NOESY、質量分析、IRを測定し、その構造を決定した。
【0017】
化合物1は、分析結果(表1)から、次式で表される3,4−ジメトキシ安息香酸誘導体である。
【0018】
【化5】
【0019】
【表1】
【0020】
化合物2は、分析結果(表2)から、次式で表される4−メトキシ安息香酸誘導体である。
【0021】
【化6】
【0022】
【表2】
【0023】
毒 性
培養ヒト肺癌細胞に対する50%致死濃度は0.5mg/mlで、極めて低毒性である。
(実施例2)
<抗炎症活性>
原理:白血球を発癌プロモータ活性を有する起炎剤ホルポールミリステートアセテート(PMA)で処理すると、白血球のNAD(P)Hオキシダーゼが活性化し、活性酸素の一種スーパーオキシドアニオンを産生する。スーパーオキシドアニオンはNBT(ニトロブルーテトラゾリウム)試薬を還元して青色のジホルマザンを生成するので、被験物質による発色抑制効果を観察し、抗炎症活性を測定する(Hirai, K.-1., Moriguchi, K. and Wang, G.-Y.: Human neutrophile produce free radicals from the cell-zymosan interface and during phagocytosis and from the whole plasma membrane when sitmulated with calcium ionophore A23187. Exp. Cell Res, 194: 19-27, 1991.) 。
<試験材料>
ヒト白血球:健常成人静脈血より得た白血球を用いた。
<試験方法>
25μg/ml NBT、0.1%ブドウ糖、10mMアジ化ナトリウムを含むリンガー生理的食塩水に、1×104 個の白血球と500ng/ml PMAを加え37℃で20分間反応を行い、DMSOで色素を抽出し、分光光度計を用いて波長560nmの吸光度変化を記録した。
<被験物質>
(1)ジクロロエタン可溶画分から得た化合物1
(2)ジクロロエタン可溶画分から得た化合物2
<コントロール>
(1)ジクロロエタン可溶画分から得た4−メトキシ安息香酸(4−methoxybenzoic acid)
(2)ジクロロエタン可溶画分から得た3,4−ジメトキシ安息香酸(3,4−dimethoxybenzoic acid)
(3)ヘキサン可溶画分H
(4)クロロホルム可溶画分C
(5)酢酸エチルエステル可溶画分A
<試験成績>
(1)化合物1および化合物2の試験成績を図1に示した。
【0024】
化合物1は4μg/mlで100%白血球の炎症反応を阻害し、50%阻害濃度I50は1.05μg/mlであった。
化合物2は3μg/mlで100%白血球の炎症反応を阻害し、50%阻害濃度I50は0.8μg/mlであった。
(2)コントロール1の4−メトキシ安息香酸およびコントロール2の3,4−ジメトキシ安息香酸の試験成績を図2に示した。
【0025】
4−メトキシ安息香酸および3,4−ジメトキシ安息香酸とも白血球の炎症反応を阻害しなかった。
(3)コントロール3のヘキサン可溶画分H、コントロール4のクロロホルム可溶画分Cおよびコントロール5の酢酸エチルエステル可溶画分Aの試験成績を図3に示した。
【0026】
ヘキサン可溶画分H、クロロホルム可溶画分Cおよび酢酸エチルエステル可溶画分Aとも白血球の炎症反応を阻害しなかった。
(実施例3)
<活性酸素スカベンジャー活性がないこと>
化合物1および化合物2がSOD様活性をもつ活性酸素スカベンジャーではないことを、キサンチン−キサンチンオキシダーゼ法を用いて証明した。もし同法により生成するスーパーオキシドアニオンを不均化する場合は、SOD様活性をもつ活性酸素スカベンジャーであるか、またはキサンチンオキシダーゼの阻害剤と同定される(鈴木敬一郎:Mn−SOD,Cu,Zn−SOD測定法、活性酸素実験プロトコール:測定法、遺伝子解析、病理生理モデル、秀潤社、東京、p.120-124, 1994.)。
<試験方法>
炭酸ナトリウム緩衝液に0.1mMキサンチンと10mU/mlのキサンチンオキシダーゼを含む反応液に、被験物質を加えたときのNBT試薬の発色抑制効果を波長560nmの吸光度変化で測定した。
<試験成績>
化合物1および化合物2の試験成績を図4に示した。
【0027】
化合物1および化合物2とも、スーパーオキシドアニオンを不均化しなかった。この事実から、化合物1および化合物2は活性酸素スカベンジャーではなく、白血球に直接作用してその活性化を抑制する抗炎症剤であることが確認された。(実施例4)
<抗リウマチ活性>
慢性関節リウマチは、原因不明に手足や指の関節が腫れ、激しい痛みとこわばりを伴い、やがて破壊されて手足を動かすことが出来なくなる。最近の研究で、ウイルスや菌の感染に関連して自己免疫疾患発病の可能性が明らかにされ出している。即ち、感染したウイルスゲノムが免疫細胞の遺伝子に組み込まれることによって、自己抗原に対する免疫寛容が消失し、ウイルスや菌との共通の抗原基がある自己抗原をエヘクターTリンパ球が攻撃するとしている。しかし全容が明らかにされたわけではない(住田孝之:自己免疫疾患におけるT細胞レセプター(TCR)レパトア、実験医学、10:118-126, 1992.)。
【0028】
この実施例では、ヒトの慢性関節リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎発症に対する化合物1および化合物2の抑制効果を調べた。
<試験動物>
クリーン動物のDBAマウス(雄、生後4週令)30匹を用いた。
<試験方法>
関節軟骨成分のコラーゲンIIを背部皮内注射し(一次感作)、3週間後に腹腔内注射して(二次感作)関節炎を発症させ、6週目に4肢の腫れのリウマチスコアをカウントする。
【0029】
発症予防群では、被験物質の化合物1および化合物2混合物(1%アルコールに0.14μg含む)を一次感作の日から毎日2週間ゾンデを用いて経口投与した。
【0030】
治療群では、発症6週目から2週間、毎日被験物質の化合物1および化合物2混合物を経口投与し、8週目に4肢の腫れのスコアをカウントする。
<試験成績>
予防効果
化合物1および化合物2混合物の試験成績を表3に示した。
【0031】
コントロール(発症群)では、90%が発症した。
予防群では、40%と発症が抑えられ、50%の予防効果を示した。
【0032】
【表3】
【0033】
治療効果
コントロール(発症群)では、6週から8週にかけてリウマチスコアが2.3から4.0へ増悪した。
【0034】
治療群では、6週から8週にかけてリウマチスコアが3.3から3.0へ低下改善した。
本試験成績から化合物1および化合物2に、慢性関節リウマチの予防および治療効果があることが証明された。
(実施例5)
<化合物1および化合物2の有効症例>
この発明の化合物の抽出原料テコマ・イペ・マルトは食品として市販利用されており、同樹皮粉末の熱水抽出液には、化合物1および化合物2が含まれる。この熱水抽出液を飲用することで自己免疫疾患の改善がみられた。この部分からは、化合物1および化合物2以外の有効な成分は見出されていない。
<試験方法>
(株)エルエスアール(金沢市八木1−13−1)から入手した純粋テコマ・イペ・マルト(TECOMAR)を、1日当たり6g宛30分間熱水処理した抽出液600ml(約50μgの化合物1および化合物2混合物を含む)を樹木茶としてボランティア患者が自主的に30日間飲用した。
<試験成績>
試験成績を表4に示した。
【0035】
慢性関節リウマチ患者12名(男6、女6)中、疼痛、こわばりが消失または改善したもの9名(男5、女4)で、有効率75%であった。
糖尿病患者15名(男6、女9)中、血糖値が正常化または改善したもの14名(男5、女9)で、有効率93%であった。
【0036】
全身性エリテマトージスまたは膠原病患者4名(女)中、4名全員が、ステロイド剤の副作用消失、こわばりや腫脹の消失、タンパク尿、耳鳴り、発熱の消失または改善をみ、有効率100%であった。
【0037】
【表4】
【0038】
【発明の効果】
この出願の発明によれば、天然植物成分としてより低毒性で、安全性に優れているとともに、抗炎症活性、抗自己免疫疾患活性を有する新しい生理活性化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図1】PMAで誘導したヒト白血球の炎症反応に対する、この発明の化合物1および化合物2による抗炎症活性を示した図である。
【図2】PMAで誘導したヒト白血球の炎症反応に対する、4−メトキシ安息香酸および3,4−ジメトキシ安息香酸による抗炎症活性を示した図である。
【図3】PMAで誘導したヒト白血球の炎症反応に対するクロロホルム可溶画分C、ヘキサン可溶画分Hおよび酢酸エチルエステル可溶画分Aによる抗炎症活性を示した図である。
【図4】キサンチン−キサンチンオキシダーゼ法を用いたスーパーオキシドによるNBT反応に対する、化合物1および化合物2によるSOD様活性を示した図である。
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