JP4010230B2 - プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法およびメタノール除去方法 - Google Patents
プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法およびメタノール除去方法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、調味料、医薬品等として重要なプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法に関し、詳しくは、メタノール晶析により得られた結晶中のメタノールを効率よく除去するメタノール除去方法、当該メタノール除去方法を適用したプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
5’−グアニル酸ジナトリウム結晶(以下、「5’−GMP2Na結晶」という)などのプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶は、調味料、医薬品製造などにおいて重要な物質である。プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶は、メタノール共存下で晶析して得られるが、そのままでは結晶中にメタノールが残存している。食品用または医薬用などの用途に用いる場合、メタノールの含有量は所定の上限以下にすることが必要である。
【0003】
5’−GMP2Na結晶などのプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウムの結晶は、結晶水として約23%〜24%の水分を含有している。メタノールはその結晶水の中に存在するため、結晶表面への付着と異なり、結晶からの除去が困難であるという特質をもっている。例えば、メタノール共存系で得られた結晶を常温で放置した場合、24時間経過しても残存メタノール濃度は100ppm程度である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、結晶中の残存メタノールを除去する処置が必要となる。通常、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウムの結晶を単に乾燥してもメタノールは殆ど結晶から除去されない。しかし、調湿空気或いは蒸気との接触させて水分とメタノールとを置換することによりメタノール除去を行うことができる。
【0005】
さらに、本発明者らは、一旦乾燥して結晶中の水分量を下げた後に調湿空気で加湿することによって、結晶中のメタノール含有量をより低下させることができることを見いだした。本発明者らは、その知見を活用し、結晶水を過剰に乾燥除去し水分を減らした過乾燥結晶を作製し、その後、蒸気や加湿空気に接触させてメタノール除去をする結晶製造を試みた。
【0006】
しかしながら、この方法は結晶のダマができ易く、製品の歩留まりを下げ、工業的生産方法としては不都合な点が残った。また、メタノール晶析後単に放置乾燥するよりはメタノール除去に要する時間は短いものの、微生物汚染などの危険性から調湿工程における現場管理は高い精度を要求されるため、メタノール除去に要する時間をより短くすることが望まれた。メタノール除去を短時間で行うため、過乾燥した後純水を噴霧して調湿を試みたが、ダマの発生が激しく、工業生産上実用的ではなかった。
【0007】
以上のような状況の下、本発明は、歩留まり低下の原因となるダマの発生を抑え、なおかつ短時間でプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の結晶中のメタノールを低水準にまで除去し、より効率的にプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を製造することを課題とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、結晶中の残存メタノールを迅速に除去し、ダマが発生しない方法を検討した結果、水溶性有機溶媒を含む水溶液を直接結晶に添加することによって、ダマの生成を防止し、極めて迅速に残存メタノールを低水準にまで除去し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の通りである。
【0009】
〔1〕 メタノール溶液中でプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウムを結晶化させる晶析工程と、前記晶析工程で生じたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を固液分離する工程と、分離されたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を過乾燥させる過乾燥工程と、過乾燥されたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶に親水性有機溶媒を含む水溶液を接触させ、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を所定の湿度条件下で調湿する調湿工程とを含む、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
〔2〕 前記過乾燥工程において、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を少なくとも5水和物相当以下まで乾燥させる、前記〔1〕に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
〔3〕 前記親水性有機溶媒が、メタノール、エタノールおよびプロパノールからなる群より選ばれる1種または2種以上である、前記〔1〕または〔2〕に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
〔4〕 前記湿度条件が、相対湿度20〜90%である、前記〔1〕から〔3〕のいずれか一項に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
〔5〕 前記プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶が、5’−グアニル酸ジナトリウム結晶、5’−イノシン酸ジナトリウム結晶、5’−グアニル酸ジナトリウム・5’−イノシン酸ジナトリウム混晶から選ばれる1種または2種以上である、前記〔1〕から〔4〕のいずれか一項に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
〔6〕 メタノールを含有するプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を過乾燥させる工程と、過乾燥させたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶に親水性有機溶媒を含む水溶液を接触させ、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を所定の条件下で調湿する調湿工程とを含む、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶のメタノール除去方法。
〔7〕 前記プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶が、5’−グアニル酸ジナトリウム結晶、5’−イノシン酸ジナトリウム結晶、5’−グアニル酸ジナトリウム・5’−イノシン酸ジナトリウム混晶から選ばれる1種または2種以上である、前記〔6〕に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶のメタノール除去方法。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶製造方法(以下、「本発明の製造方法」という)は、残存メタノールの除去を効率的に行い、かつダマの発生を抑制することができる製造方法である。プリン誘導体ヌクレオチドとは、塩基としてプリン誘導体を有するヌクレオチドのことをいう。また、プリン誘導体とは、プリン骨格を有する塩基であり、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチンなどが挙げられる。すなわち、プリン誘導体ヌクレオチドとして具体的には、アデニル酸(以下、「AMP」という)、グアニル酸(以下、「GMP」という)、イノシン酸(以下、「IMP」という)、キサントシン酸(以下、「XMP」という)などが挙げられる。本発明は、5’−GMP2Na結晶、5’−イノシン酸ジナトリウム結晶(以下、「5’−IMP2Na結晶」という)、5’−グアニル酸ジナトリウム・5’−イノシン酸ジナトリウム混晶(以下、「I+G混晶」という)などの製造について特に好ましく適用できる。本明細書において「混晶」とは、2種またはそれ以上の成分の混合物であるが、結晶相としては均一な溶相を呈するもののことをいう。
【0011】
本発明の製造方法は、晶析工程と、固液分離工程と、過乾燥工程と、調湿工程とを含む。晶析工程では、いわゆるメタノール晶析が行われる。晶析の方法自体は、種々の一般的な方法に従って行えばよい。メタノール晶析の一例として、5’−GMP2Naの場合の晶析についてより具体的に説明する。所定の濃度のメタノール溶液を晶析用の缶などの容器に入れて所定の温度に保ち、5’−GMP2Naを含む水溶液と高濃度のメタノールとを容器に添加する。添加終了後に容器中の溶液を冷却することにより、5’−GMP2Naの結晶を溶液中に析出させることができる。
【0012】
晶析工程で得られた結晶は、固液分離工程で、溶液中から回収される。固液分離の方法は、メタノール溶液中から結晶を分離回収できれば特に制限はなく、一般的な手法、例えば濾過などを用いて行うことができる。
【0013】
分離回収された結晶は、過乾燥処理される。「過乾燥」とは、過剰に乾燥させることであり、「過剰」というのは、最終製品としての結晶が含有すべき水分量よりも水分量が少なくなるように乾燥することである。過乾燥の程度の目安としては、最終製品の水分量に対して少なくとも90%以下、より好ましくは70%以下とすることが好ましい。より具体的な例を挙げると次の通りである。一般的に5’−GMP2Na結晶などのプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶は製品としては乾燥した結晶粉末状態に調整されるが、その結晶粉末の水分含有量は、7〜7.5水和物相当の水分を含むように調整される。水和物相当とは、化合物に結合している水分(すなわち水和物)および結晶外部に付着した水分を含めた水分量を水和物としての量に換算した量である。したがって、過乾燥処理では、得られた結晶の水分量を、好ましくは少なくとも6水和物相当以下、好ましくは5〜3水和物相当、特に好ましくは4〜3水和物相当になるように処理する。これらの水分量は、重量%で換算して、好ましくは少なくとも約21wt%以下、好ましくは約18〜15wt%、特に好ましくは、約15〜12wt%である。過乾燥を行うことにより、後に続く調湿工程と相まって、結晶中のメタノール量をより短時間で低水準下することができる。
【0014】
過乾燥は上記のように行うことができる手段であれば具体的な乾燥手段に特に限定はないが、例えば、粉体迅速乾燥機などが好適に用いられる。粉体迅速乾燥機を用いる場合、約100℃の熱風に接触させ、結晶の温度、すなわち品温を70℃程度とすることが好ましい条件設定の例としてあげられる。
【0015】
過乾燥処理された結晶は、メタノール除去を伴う調湿処理が施される。「調湿」とは、基本的には、結晶(製品が粉末状であれば結晶粉末)の水分含有量を所望の水分量となるように調整することをいう。本発明における調湿工程では、親水性有機溶媒を含む水溶液を結晶に接触させる処理、および、湿度・温度などについて所定の条件下に結晶をおいて調湿する処理を施しつつ、結晶中からメタノールをさらに除去する(以下、調湿工程において結晶に添加する水溶液を「添加水」という)。より具体的には、結晶に残存するメタノールを除去するに際し、所定の濃度の親水性有機溶媒を含む水溶液を結晶にスプレー等により直接接触させ、水分と結晶が均一になるように暫く攪拌混合したものを、適当な湿度、温度の空気と接触させることによって、添加水から持ち込まれた付着溶媒を除去すると同時に、結晶内部のメタノールも同時に除去することができる。なお、過乾燥工程において一旦過乾燥されるが、調湿工程では添加水が加えられるため、添加水の添加量が過剰となった場合には、水分含有量の調整としては実質上乾燥処理を施すことになる。
【0016】
添加水としては、親水性の有機溶媒を含む水溶液が用いられる。添加水として親水性の有機溶媒を含む水溶液を用いることにより、調湿工程におけるダマの発生を抑制できる。より具体的には、親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられ、特に好ましくはメタノールを用いることができる。また、親水性有機溶媒は1種を単独で用いても、2種以上を混合して用いてもよい。本発明で用いる添加水の溶媒濃度は、制限は無いが、好ましくは20〜80Vol%、特に好ましくは30〜60Vol%である。溶媒の濃度をこのような範囲に調整することにより、ダマの生成を減らすなどの点で好適である。また、添加水にはプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶などの核酸成分を含まれていてもよく、また無機ナトリウム塩、有機酸を含有しても目的を達成できる。
【0017】
添加水のPHは、処理対象としているプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶が結晶形態を維持し得る範囲であればよい。より具体的には、例えば、5’−GMP2Na結晶、5’−IMP2Na結晶、I+G混晶などの領域、すなわちPH6〜10の範囲であれば使用可能であり、より好ましくはPH7〜8の範囲である。
【0018】
添加水の添加量は、調湿処理に持ち込まれた結晶が添加水と接触できるだけの量を添加すればよく、対象となる結晶の水分も含め全体の水分が好ましくは10〜50wt%、より好ましくは20〜30wt%になるように調整することが望ましい。このようにすることにより、十分にメタノールの除去を行い、また、ダマの発生を十分に抑制することができる。
【0019】
調湿工程では、結晶を所定の湿度条件下に置く。したがって、調湿工程は湿度などの調節可能な室内で行うことが望ましい。調湿工程における湿度条件は、好ましくは、相対湿度50〜90%、特に好ましくは60〜80%に調節する。また、調湿工程においては、湿度に加え、温度条件も調節することが望ましい。添加水と結晶とを接触させる際の混合温度は、好ましくは10〜50℃であり、より好ましくは35〜45℃に設定する。また、添加水と結晶とを混合した後の温度条件は、好ましくは空気温度20〜50℃、特に好ましくは35〜45℃である。上記のような湿度、温度条件を採用することにより、メタノールをより効率的に取り除くことができ、またダマの発生も実質的に問題とならない程度まで抑制することができる。
【0020】
調湿は、調湿室内に結晶を入れ、室内に空気を供給しながら行うことが好ましい。また、静置状態の結晶と接触させることでも目的を達成できるが、結晶を供給空気で流動させながら行うことにより、添加水の溶媒の除去および結晶中のメタノールの除去をより短時間で行うことが可能となる。
【0021】
また、本発明により、メタノールを含有するプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶からメタノールを除去する方法が提供される。本発明のメタノール除去方法は、少なくとも上記本発明の製造方法における、過乾燥工程と、調湿工程とを含む。それぞれの工程における好適な条件は、上記と同様である。本発明のメタノール除去方法によれば、メタノールを含むプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶から、効率よく、かつダマの発生を抑制して、メタノールの除去を行うことができる。
【0022】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示し、さらに詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【0023】
<実施例1>
メタノール55Vol%の水溶液320mlをセパラブル晶析缶に張込み40℃に保温した。5’−GMP2Na187.4gを含む水溶液781.0gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度は55Vol%に調整した。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−GMP2Na結晶を析出させた。
【0024】
固液分離を行い、5’−GMP2Na結晶を得た後、粉体迅速乾燥機(Retch社製 TG100、以下同じ)を用い、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。過乾燥処理をして得られた結晶は、水分18wt%、メタノール6500ppmを含有していた。
【0025】
過乾燥後の結晶150gにメタノール30Vol%を含む水溶液11gを霧吹きで添加して撹拌混合し、35℃、相対湿度80%の条件で2時間乾燥した。得られた結晶の残存メタノール濃度をガスクロマトグラフィーにより測定したところ9ppmで、ダマの生成率は0.2wt%であった。
【0026】
<実施例2>
メタノール55Vol%の水溶液300mlをセパラブル晶析缶に張込み40℃に保温した。5’−GMP2Na159.1gを含む水溶液663.0gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を55Vol%に調整した。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−GMP2Na結晶を析出させた。
【0027】
固液分離を行い、5’−GMP2Naの後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を乾燥した。過乾燥処理をして得られた結晶は、水分17wt%、メタノール8100ppmを含有した。
【0028】
過乾燥後の結晶100gにエチルアルコール40Vol%を含む水溶液10gを霧吹きで添加して撹拌混合し、40℃、相対湿度90%の条件で3時間乾燥した。得られた結晶の残存メタノール濃度は20ppm、ダマ生成率は0.3wt%であった。
【0029】
<実施例3>
メタノール55Vol%の水溶液280mlをセパラブル晶析缶に張込み40℃に保温した。5’−GMP2Na159.1gを含む水溶液633.0gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を55Vol%にし調整した。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−GMPNa2Na結晶を析出させた。
【0030】
固液分離を行い、その後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を乾燥した。過乾燥処理をして得られた結晶は、水分17wt%、メタノール7500ppmを含有した。過乾燥後の結晶100gにプロパノール30Vol%を含む水溶液10.9gを霧吹きで添加して撹拌混合し、40℃、相対湿度90%の条件で2時間乾燥した。得られた結晶の残存メタノール濃度は28ppm、ダマ生成率は1.1wt%であった。
【0031】
<実施例4>
メタノール45Vol%の水溶液600mlを金属製バットに張込み45℃に保温した。5’−IMP2Na358.0gおよび5’−GMP2Na364.4gを含む水溶液3448.8gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を45Vol%に調整した。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−IMP2Na結晶、5’−GMP2Na混晶を析出させた。
【0032】
固液分離を行い、その後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。過乾燥処理をして得られたI+G結晶は、水分19wt%、メタノール3100ppmを含有した。
【0033】
過乾燥後の結晶550gにメタノール20Vol%を含む水溶液41gを霧吹きで添加して撹拌混合し、30℃、相対湿度70%の条件で3時間乾燥した。得られた結晶の残存メタノール濃度は26ppm、ダマの生成率は0.5wt%であった。
【0034】
<実施例5>
メタノール55Vol%の水溶液600mlを金属バットに張り込み45℃に保温した。5’−IMP2Na358.0gを含む水溶液3448.80gにメタノール98Vol%の水溶液をメタノール濃度が55Vol%まで添加した。添加中の温度は45℃に保った。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−IMP2Na結晶を析出させた。
【0035】
固液分離を行い、5’−IMP2Na結晶を得たの後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。
【0036】
過乾燥処理をして得られた結晶は、水分21wt%、メタノール2100ppmを含有した。過乾燥後の結晶200gにメタノール30Vol%を含む水溶液10.87gを霧吹きで添加して撹拌混合し、30℃、相対湿度70%の条件で3時間乾燥した。得られた結晶の残存メタノール濃度は7ppm、ダマの生成率は0.7wt%であった。
【0037】
<比較例1>
メタノール55Vol%の水溶液300mlをセパラブル晶析缶に張込み40℃に保温した。5’−GMP2Na158.1gを含む水溶液664.0gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を55Vol%にした。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−GMP2Na結晶を析出させた。
【0038】
固液分離を行い、5’−GMP2Naを得た後、粉体迅速乾燥機乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。
【0039】
過乾燥処理をして得られた結晶は水分20wt%、メタノール9500ppmを含有した。過乾燥後の結晶40gを27℃、相対湿度57%の条件下で放置乾燥した。24時間後の残存メタノールは998ppmであった。このときのダマ生成率(目開き500μmの篩を通過しない結晶量の比率)は3wt%であった。
【0040】
<比較例2>
メタノール55Vol%の水溶液300mlをセパラブル晶析缶に張込み40℃に保温した。5’−GMP2Na159.7gを含む水溶液662.1gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を55Vol%にした。添加終了後、10℃まで冷却し、5’−GMP2Na結晶を析出させた。
【0041】
固液分離を行い、5’−GMP2Na結晶を得た後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。過乾燥処理をして得られた結晶は水分17wt%、メタノール7100ppmを含有した。
【0042】
過乾燥後の結晶51gを35℃、相対湿度80%の条件下で3時間通気乾燥したところ、残存メタノール濃度は150ppmであった。このときのダマ生成率は5wt%であった。
【0043】
<比較例3>
メタノール45Vol%の水溶液550mlをセパラブル晶析缶に張込み45℃に保温した。5’−IMP2Na392.36gおよび5’−GMP2Na335.2gを含む水溶液3161.4gとメタノール95Vol%の水溶液を同時添加した。同時添加中は、晶析缶内の溶液のメタノール濃度を45Vol%に調整した。添加終了後、10℃まで冷却し、I+G混晶を析出させた。
【0044】
固液分離を行い、I+G混晶を得た後、粉体迅速乾燥機を用いて、熱風の温度を100℃、品温を70℃の条件で結晶を過乾燥した。過乾燥処理をして得られた結晶は水分22%、メタノール2130ppmを含有した。
【0045】
過乾燥後の混晶450gに純水45gを霧吹きで添加して撹拌混合し、25℃相対湿度70%の条件下で6時間乾燥した。得られた製品の残存メタノールは38ppm、水分は23wt%で、ダマ生成率は4.5wt%であった。
【0046】
【発明の効果】
本発明によれば、効率よく低水準までメタノールを除去し、かつ、ダマの発生を抑制でき、歩留まりの高いプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法が提供される。また、本発明により、メタノールを含むプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶から、ダマの発生を抑制しつつ、効率よく低水準までメタノールを除去することができる。
Claims (7)
- メタノール溶液中でプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウムを結晶化させる晶析工程と、前記晶析工程で生じたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を固液分離する工程と、分離されたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を過乾燥させる過乾燥工程と、過乾燥されたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶に親水性有機溶媒を含む水溶液を接触させ、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を所定の湿度条件下で調湿する調湿工程とを含む、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
- 前記過乾燥工程において、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を少なくとも5水和物相当以下まで乾燥させる、請求項1に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
- 前記親水性有機溶媒が、メタノール、エタノールおよびプロパノールからなる群より選ばれる1種または2種以上である、請求項1または2に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
- 前記湿度条件が、相対湿度20〜90%である、請求項1から3のいずれか一項に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
- 前記プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶が、5’−グアニル酸ジナトリウム結晶、5’−イノシン酸ジナトリウム結晶、5’−グアニル酸ジナトリウム・5’−イノシン酸ジナトリウム混晶から選ばれる1種または2種以上である、請求項1から4のいずれか一項に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法。
- メタノールを含有するプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を過乾燥させる工程と、過乾燥させたプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶に親水性有機溶媒を含む水溶液を接触させ、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶を所定の湿度条件下で調湿する調湿工程とを含む、プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶のメタノール除去方法。
- 前記プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶が、5’−グアニル酸ジナトリウム結晶、5’−イノシン酸ジナトリウム結晶、5’−グアニル酸ジナトリウム・5’−イノシン酸ジナトリウム混晶から選ばれる1種または2種以上である、請求項6に記載のプリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶のメタノール除去方法。
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