JP3954616B2 - 生物活性物質放出コーティングを提供するための方法およびシステム - Google Patents

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本出願は、２００２年６月１８日付けで出願された米国特許出願第１０／１７５，２１２号の優先権を主張する。前記第１０／１７５，２１２号は、２００１年１１月１１日付けで出願された米国特許出願第０９／９８９，０３３号の一部継続出願である。前記第０９／９８９，０３３号は、２０００年１０月２０日付けで出願された米国特許出願第０９／６９３，７７１号の分割出願である。前記第０９／６９３，７７１号は、１９９９年４月１５日付けで出願された米国特許出願第０９／２９２，５１０号の分割出願である。前記第０９／２９２，５１０号は、１９９８年４月２７日付けで出願された米国特許仮出願第６０／０８３，１３５号の一部継続出願である。この開示内容を参照することによりここに取り込む。

１観点において、本発明は、埋込可能な医学デバイスをコーティング用組成物で処理することにより、生理学的条件下でデバイス表面から生物活性物質（例えば薬剤）を放出するのを可能にする方法に関する。別の観点において、本発明はコーティング用組成物それ自体に関し、また、このような組成物をコーティングされたデバイスまたは表面に関する。更に別の観点において、本発明は、デバイス上に組成物をコーティングする方法に関する。

多くの外科的介入が、医学（medical）デバイスを体内に配置することを必要とする。体内における金属製またはポリマー製デバイスの配置は、種々の医学的状態を治療するのに必要且つ有益ではあるものの、数多くの問題を引き起こす。これらの問題のいくつかには、感染リスクの増大；炎症および線維性被包を引き起こす異物応答の開始；過形成および再狭窄を引き起こす創傷治癒応答の開始、が含まれる。これらの、そしてその他の問題には、金属製またはポリマー製デバイスを体内へ導入する時に対処しなければならない。

このような導入の潜在的な有害な影響を低減するための１つのアプローチは、生体適合性のより高い埋込可能なデバイスを提供しようとすることである。埋込可能なデバイスの生体適合性を改善するために利用可能な方法がいくつかあり、ある程度限られた範囲で成功した１つの方法は、インプラントの近くに生物活性化合物を送達する能力を有するデバイスを提供することである。こうすることにより、医学デバイスの埋め込みに伴う有害な影響のいくつかを軽減することができる。従って、例えば、デバイス表面から抗生物質を放出し、これにより感染のおそれを最小限に抑えることができ、そして抗増殖薬を放出することにより過形成を阻害することができる。生物活性物質を局所的に放出する別の利点は、毒性濃度の薬物が回避されることである。毒性濃度の薬物は全身投与時に、所要部位において治療濃度に達するようにするために必要となるときがある。

表面から薬剤を放出することができる医学デバイスを使用することから期待される潜在的利点は大きいものの、このような医学デバイスの開発は遅々として進まない。このような開発は多くの難関によって妨げられている。これらの難関は、前記開発を企画したときにうまく克服する必要がある。これらの難関のうちのいくつかは：１） いくつかの事例では、生物活性物質の長時間放出が必要とされること；２） 生体適合性のある非炎症性デバイス表面が必要なこと；３） 特に、埋め込まれている時または体内に使用されているときに屈曲および／または拡張させられるデバイスの場合、有意な耐久性が必要なこと；４） 経済的に実現可能に、しかも再現可能にデバイスを製造できるようにするための加工性に関する懸念；および５） 完成したデバイスがコンベンショナルな方法を用いて滅菌可能であることが必要なこと、である。

薬剤を送達することができるいくつかの埋込可能な医学デバイスについて説明する。Ｔａｎｇ他、米国特許第４，９１６，１９３号明細書およびＭａｃＧｒｅｇｏｒ、米国特許第４，９９４，０７１号明細書を含むいくつかの特許は、薬物を含有して放出するコーティングとして、生体分解性または生体吸収性ポリマーを利用するデバイスに関する。他の特許は、埋込可能な医学デバイスの表面上に、薬物を含有するヒドロゲルを形成することに関する。これらはＡｍｉｄｅｎ他、米国特許第５，２２１，６９８号明細書およびＳａｈａｔｊｉａｎ、米国特許第５，３０４，１２１号明細書を含む。更に他の特許は、分散された治療材料を含有するポリマー溶液をステント表面に塗布し、続いて溶剤を蒸発させることにより、コーティングされた血管内ステントを調製する方法を記載している。この方法はＢｅｒｇ他、米国特許第５，４６４，６５０号明細書に記載されている。

しかし、埋込可能な医学デバイスの表面上に治療上有意な量の生物活性化合物を提供するために克服すべき大きな問題が残っている。これは特に、コーティング済組成物が、埋め込み中または使用中のデバイスの屈曲および／または拡張の過程において、コーテッド済組成物をデバイス上に保持しなければならない場合に当てはまる。デバイスの表面からの生物活性物質の放出速度を制御する、容易で簡単に処理可能な方法を有することも望ましい。

薬物放出コーティングとして使用するための、種々の疎水性ポリマーが以前に記載されてはいるが、出願人は、埋め込み時に屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスにとってコーティングを有用なものにする物理特性を有するものは少数でしかないことを見いだした。薬物送達ビヒクルとしてだけ使用された場合に良好な薬物放出特性を示す多くのポリマーが提供するコーティングは、あまりにも脆弱であるので、屈曲および／または拡張させられるデバイス上では使用することはできない。他のポリマーは埋め込まれたときに炎症性応答を引き起こすおそれがある。これらの、または他のポリマーは、１つの薬物に対して良好な薬物放出特性を示すが、しかし別の薬物に対しては、極めて劣った特性しか示さない。

いくつかのポリマーは、薬物なしでデバイスに塗布されると、良好な耐久性および可撓性を示すが、しかし薬物が添加されるとこれらの好ましい特性を失う。更に、多くの場合、薬物濃度が高ければ高いほど、または、デバイス表面にポリマーが厚く塗布されればされるほど、ポリマーの物理特性は悪くなる。薬物の存在において適正な物理特性を提供するポリマー、および、ポリマー中の薬物濃度またはポリマー層の厚さを変化させることにより薬物送達速度を制御することができるポリマーを同定することは極めて難しかった。

出願人は、埋め込み時に屈曲および／または拡張させられ得る埋込可能な医学デバイスであって、治療上有意な量の薬剤をデバイス表面から送達することもできる医学デバイスを以前に提供した。出願人の米国特許第６，２１４，９０１号明細書および同第６，３４４，０３５号明細書、および国際公開第００／５５３９６号パンフレット、並びに上記同時係属中の米国特許出願第０９／９８９，０３３号明細書は、第１ポリマー成分として少なくとも１種のポリアルキル（メタ）アクリレートと、第２ポリマー成分としてポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）（「ｐＥＶＡ」）とを含むコーティング用組成物を提供し、任意の好適な手段、例えば浸漬および噴霧などによってインプラント表面をコーティングするためのこのような組成物の使用について説明する。

種々の他の参考文献が、生物活性物質を有する埋込可能な医学デバイスを提供するためのコーティングの使用に関する。例えばＵＳ２００２０００７２１３、および国際公開第２００１／８７３７２号、同第２００１／８７３７３号、同第２００１／８７３７４号、同第２００１／８７３７５号、同第２００１／８７３７６号、同第２００２／２６１３９号、同第２００２／２６２７１号、同第２００２／２６２８１号、同第２００１／８７３４２号、同第２００１／８７２６３号の各パンフレットを参照されたい。

本明細書に使用される「コーティング用組成物」という用語は、生物活性物質、第１ポリマー成分および第２ポリマー成分を、個別にまたは任意の好適な組み合わせで表面に効果的にコーティングするために使用される１種または２種以上のビヒクル（例えば溶液、混合物、エマルジョン、分散体、ブレンドなどの系）を意味する。転じて「コーティング済組成物」という用語は、１種または２種以上のコーティング用ビヒクルの結果として形成されるのか、或いは１種または２種以上の層の形態で形成されるのかに関わりなく、生物活性物質、第１ポリマー成分および第２ポリマー成分の、表面上での効果的な組み合わせを意味する。

本発明は、コーティング用組成物を提供し、そして、表面に生物活性物質をコーティングするための、例えばインビボにおける埋め込み時に表面が生物活性物質を所定の時間にわたって放出するのを可能にするように埋込可能な医学デバイス表面に生物活性物質をコーティングするための、コーティング用組成物の使用方法に関する。

好ましい態様の場合、コーティング用組成物は、複数のポリマーと組み合わされた生物活性物質を含み、該ポリマーは、１種以上のポリアルキル（メタ）アクリレートまたは芳香族ポリ（メタ）アクリレートポリマーを含む第１ポリマー成分と、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）を含む第２ポリマー成分とを含む。更に別の好ましい態様の場合、該デバイスは、埋め込みまたはインビボにおける使用の過程で屈曲および／または拡張させられる医学デバイスである。

出願人は、芳香族ポリ（メタ）アクリレートを第１ポリマー成分として含むことにより、特に相応の広範囲にわたる溶剤の使用という点から見て、広範囲にわたる生物活性物質の使用が可能になる態様を発見した。例えば、本発明のこのような組成物は、典型的に使用されるものよりもかなり極性の高い溶剤および溶剤系を使用することによって、極性生物活性物質を含むことを可能にする。

このような１態様の場合、組成物は好ましくは、ポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択された１種以上の第１ポリマー成分を含む。このような用語は、１種以上の芳香環がアクリル基、典型的にはエステルと組み合わされることにより、本発明の組成物を提供するようなポリマー構造を記述するために使用される。例えば、そしてより具体的には、ポリアラルキル（メタ）アクリレートまたはポリアリールアルキル（メタ）アクリレートは、芳香族部分をも含有するアルコールから誘導された芳香族エステルから形成することができる。

別の好ましい態様の場合、デバイスのコーティング方法は、（所与の温度における）制御された相対湿度条件下で、例えば周囲湿度と比較して増大または減小した相対湿度条件下で、組成物（層またはこれらの成分を含む）をデバイス表面に塗布する工程を含む。

湿度は任意の好適な形式で、例えば、組成物の調製および／または（塗布のような）使用の時点で、例えば周囲条件とは異なる相対湿度を提供するように適合された閉じ込められたチャンバまたは領域内で表面にコーティングを施すことにより、且つ／または、コーティング用組成物またはコーティング済組成物自体の含水率を調節することにより、「制御」することができる。また周囲湿度もやはり、もしこれが相応の制御された生物活性物質放出プロフィールとの相関関係を有し、そしてこのようなプロフィールを提供することが見極められているのが確かであれば、本発明の目的に合った「制御された」湿度と考えることができる。

更に、そして特に相応の複数の層の形で複数のコーティング用組成物（これらの成分を含む）をコーティングする場合には、異なる方法（例えば水和または脱水されたコーティング用組成物と比較して、制御された環境を用いる）および／または異なるレベルで湿度を制御することにより、結果として得られる複合組成物コーティングの所期放出プロフィールを提供することができる。以下に説明して例示するように、結果として得られた組成物を、複数の個別工程または個別層を用いてコーティングすることができる。これらの個別層において、例えば最初の層は、生物活性物質（またはポリマー成分のうちの一方または両方を有する生物活性物質）しか有さず、この最初の層の上には、生物活性物質、第１ポリマー成分および第２ポリマー成分の好適な組み合わせを含有する１つまたは２つ以上の付加層がコーティングされ、その組み合わせの結果、本発明のコーティング済組成物が提供される。転じて特に好ましい態様の場合、本発明は更に、インビボで埋め込まれた医学デバイスの表面からの生物活性物質の放出（例えば溶離）を再現可能に制御する方法を提供し、この方法は、制御された湿度条件下で、生物活性物質を含むコーティング用組成物をデバイスにコーティングする工程を含む。出願人は、増大した湿度条件下での本発明のコーティング用組成物が、典型的にはインビボにおける生物活性物質放出を促進し、これに対して、減小した湿度レベルは放出を減速させる傾向を有することを発見した。制御された湿度は、任意の好適な手段、例えば、コーティング過程中に環境における湿度を制御すること、および／またはコーティング用組成物自体を水和すること、によって達成することができる。

更に、それぞれ制御された固有の湿度を有する、複数のコーティング用組成物および相応のコーティング工程を採用することにより、それぞれが対応放出プロフィールを有する層の所望の組み合わせを提供することができる。当業者には明らかなように、これらの種々の層の組み合わせ効果を利用し最適化することにより、インビボにおける種々の効果を達成することができる。

理論に縛られるつもりはないが、生物活性物質の放出動態は、一般に、埋め込み後数分間〜数時間オーダー以内の短時間「バースト」放出成分、および数時間〜数日間または数ヶ月オーダーの範囲で有用な放出を行う長時間放出成分の双方を含むと考えられる。本明細書中で使用される生物活性物質放出の「加速」または「減速」は、これらの放出動態成分のいずれかまたは両方を含むことができる。

更に別の態様の場合、本発明は、コーティング済組成物からの最適放出速度を選択する方法を含み、この方法は、複数の異なる湿度レベルで試料表面にコーティングを施し、そして対応する放出プロフィールを評価することにより、所期プロフィールに対応する制御された湿度レベルを見極める工程を含む。関連する態様の場合、本発明は、制御された湿度条件下で本発明のコーティング用組成物を医学デバイスにコーティングするのに使用するためのチャンバを提供する。

このような１態様の場合、例えばコーティング用組成物は、（約１５℃〜３０℃の所与の温度において）約０％〜約９５％の相対湿度、好ましくは約０％〜約５０％の相対湿度レベルで制御された相対湿度条件下で、デバイス上にコーティングされる。理論に縛られるつもりはないが、出願人は、同じ位置でのコーティング実施間および／または異なるコーティング位置間のような、周囲湿度の潜在的な差異が、生物活性物質の放出または溶離のような特性に影響を及ぼすように著しく変動し得ることを発見した。制御された湿度を用いることにより、出願人ははるかにより制御可能に、且つ再現可能にコーティングを提供することができる。

加えて、本発明のようにデバイスにコーティングを施すことができることにより、種々のコーティング層の組成の許容度がより大きくなり、例えば、種々異なる層を形成する（例えばトップコート層として）のに使用されるコーティング用組成物中に、芳香族ポリ（メタ）アクリレートポリマーおよびポリアルキル（メタ）アクリレートのいくつかを使用することが可能になる。このことは、コーティング全体からの生物活性物質の放出および溶離を更に制御する機会を提供する。

コーティング用組成物は任意の好適な形態、例えば真溶液、または流体またはペースト状エマルジョン、混合物、分散体またはブレンドの形態で提供することができる。転じてコーティング済組成物は一般に、溶剤またはその他の揮発性成分を除去した結果として、および／または、コーティング済組成物に対して影響を与える他の物理化学作用（例えば加熱または照射）を表面上にｉｎ ｓｉｔｕで加えた結果として生じることになる。

別の態様の場合、コーティング済組成物は更に、第１ポリマー成分として、１種以上のポリアルキル（メタ）アクリレートを、そして第２ポリマー成分として、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）（「ｐＥＶＡ」）を含むことができる。本発明において使用するための特に好ましいポリマー混合物は、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（「ｐＢＭＡ」）とポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー（「ｐＥＶＡ」）との混合物を含む。このようなポリマー混合物は、絶対ポリマー濃度（すなわちコーティング用組成物中の両ポリマーの総複合濃度）が（コーティング用組成物の重量を基準として）約０．０５重量％〜約７０重量％である状態で有用であることが判っている。好ましい１態様の場合、ポリマー混合物は、重量平均分子量が約１００〜約１０００キロダルトンであるポリアルキル（メタ）アクリレート（例えばポリ（ｎ−ブチルメタクリレート））と、ビニルアセテート含有率が約２０重量％〜約４０重量％であるｐＥＶＡコポリマーとを含む。

特に好ましい態様の場合、ポリマー混合物は、分子量が約２００〜約５００キロダルトンであるポリアルキル（メタ）アクリレート（例えばポリ（ｎ−ブチルメタクリレート））と、ビニルアセテート含有率が約３０重量％〜約３４重量％であるｐＥＶＡコポリマーとを含む。コーティング用混合物中に溶解または懸濁された１種または２種以上の生物活性物質の濃度は、最終コーティング用組成物の重量を基準として、約０．０１〜約９０重量％の範囲にあってよい。

芳香族ポリ（メタ）アクリレートを含むコーティング用組成物は、その代わりにポリアルキル（メタ）アクリレートだけを採用するコーティング用組成物と比較しても、或る特定の用途において予期せぬ利点を提供する。このような利点は例えば、他のコーティング（例えばポリアルキル（メタ）アクリレート成分を含むコーティング）とは異なる特性（例えば異なる溶解特性）を有するコーティングを提供する一方、他の所期特性の最適な組み合わせを維持する能力に関する。理論に縛られたくはないが、本発明のアルキルポリ（メタ）アクリレートではなく芳香族ポリ（メタ）アクリレートによって（具体的には極性がより高い溶剤中の）溶解性が増大することにより、ポリアルキル（メタ）アクリレートと共に使用するのに典型的には好ましい成分よりも極性が高い（例えばビニルアセテート濃度が著しく高い）ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）成分の使用が可能になるように思われる。

本発明のコーティング用組成物中に使用するのに適したポリマーおよび生物活性物質は、コンベンショナルな有機合成手順を用いて調製することができ、且つ／または、種々の供給元から商業的に入手可能である。供給元は例えばSigma Aldrich（例えば１，３−ジオキソラン、硫酸ビンクリスチンおよびポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート））、およびPolysciences, Inc, Warrington, PA（例えばポリベンジルメタクリレートおよびポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート））を含む。任意には、そして好ましくは、このようなポリマー成分はインビボにおける使用に適した形態で提供されるか、或いは、当業者に利用可能なコンベンショナルな方法によって、所望の程度までこのような使用のために（例えば不純物の除去によって）精製される。

このコーティング用組成物およびコーティング方法を用いることにより、埋込可能な医学デバイスの１つまたは２つ以上の表面からの生物活性物質（例えば薬物）放出の量および速度を制御することができる。好ましい態様の場合、この方法は、１種または２種以上の生物活性物質、例えば薬剤と組み合わされた疎水性ポリマーの混合物を採用し、これにより医学デバイスからの物質放出の量および速度を、例えば混合物中の疎水性ポリマーの相対的なタイプおよび／または濃度を調節することにより制御できるようにする。ポリマーの所与の組み合わせに関して、例えばこのアプローチは、コーティング用混合物中のこれらのポリマーの相対濃度を調節するだけで、放出速度が調節され制御されるのを可能にする。

本発明の好ましいコーティング用組成物は、相補的な物理特性を有する２種または３種以上のポリマーと、埋め込み時または使用時に屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスの表面に塗布される１種または２種以上の薬剤との混合物を含む。塗布されたコーティング用組成物は硬化（例えば溶剤蒸発）されることにより、医学デバイス表面上に強靭で可撓性の生物活性物質放出組成物を提供する。相補的なポリマーは、ポリマーの所期物理特性に有害な影響を及ぼすことなしに広範囲の相対ポリマー濃度を利用できるように選択される。本発明のポリマー混合物を使用することにより、ポリマーの相対濃度を調節することによってコーティング済医学デバイスからの生物活性物質の放出速度を操作することができる。

発明の詳細な説明
特に好ましい態様の場合、本発明は、埋め込み時に屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスにコーティングを施すためのコーティング用組成物および関連方法に関する。基礎を成すデバイスの構造および組成は、任意の好適な、そして医学上許容可能なデザインを有することができ、またコーティング自体と適合性のある任意の好適な材料から形成することができる。医学デバイスの表面には、１種または２種以上の生物活性物質を含有するコーティングが施される。

好ましいコーティングを提供するために、溶剤と、溶剤中に溶解された相補的なポリマーの組み合わせと、ポリマー／溶剤混合物中に分散された生物活性物質とを含むように、コーティング用組成物が調製される。溶剤は好ましくは、ポリマーがその中で真溶液を形成する溶剤である。薬剤自体は、溶剤中に可溶性であるか、或いは溶剤全体に分散体を形成してよい。例えば出願人の以前の米国特許第６，２１４，９０１号明細書には、溶剤としてテトラヒドロフランを使用することが例示されている。ＴＨＦは或る特定のコーティング用組成物には確かに好適であり、時には好ましいが、出願人は更に、予期せぬ利点を提供するために他の溶剤を同様に使用できることを発見した。これらの溶剤の一例としては、アルコール（例えばメタノール、ブタノール、プロパノールおよびイソプロパノール）、アルカン（例えばハロゲン化または非ハロゲン化アルカン、例えばヘキサンおよびシクロヘキサン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばＴＨＦおよびジオキソラン）、ケトン（例えばメチルエチルケトン）、芳香族化合物（例えばトルエンおよびキシレン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、およびエステル（例えばエチルアセテート）が挙げられる。

結果として得られたコーティング用組成物は、制御された相対湿度条件下で、任意の好適な様式でデバイスに塗布することができ、例えば医学デバイスの表面に、或いは表面改質された医学デバイスの表面に、浸漬、噴霧、または任意のコンベンショナルな技術によって直接的にこれを塗布することができる。このような態様の場合、例えばコーティングは２つ以上の層を含む。これらの層は、異なる相対湿度条件下でコーティングされ、且つ／または、これらの層自体が互いに異なる。例えば、ベース層は生物活性物質を単独で、またはポリマー成分のうちの１種または２種以上と一緒に有し、このベース層には、１つまたは２つ以上のトップコート層がコーティングされる。これらのトップコート層はそれぞれ生物活性物質を有するかまたは有さず、且つ／またはそれぞれ異なる相対湿度条件下でコーティングされる。これらの異なる層は、結果として得られた複合層中で協働して、或る特定の所期特性を有する放出プロフィール全体を提供することができ、高分子量の生物活性物質と共に使用するのに特に好ましい。好ましくは、これらの組成物は、１回または２回以上の塗布によってデバイス表面上にコーティングされる。コーティング用組成物をデバイスに塗布する方法は、典型的にはデバイスの幾何学的形状および他のプロセス考慮事項によって決定される。コーティングは続いて、溶剤を蒸発させることにより硬化される。硬化プロセスは室温で、または高温で、または真空の補助によって実施することができる。

本発明において使用するためのポリマー混合物は、好ましくは生体適合性を有しているので、例えば埋め込み時に炎症または刺激を誘発させることはない。加えて、ポリマーの組み合わせは、ポリマーの広範囲にわたる絶対濃度および相対濃度のもとで有用でなければならない。このことは、コーティングの物理特性、例えば強靭性、耐用性、可撓性および拡張性が典型的には、広いポリマー濃度範囲にわたって十分になることを意味する。更に、種々の薬剤の放出速度を制御するコーティングの能力は好ましくは、ポリマーの絶対濃度および相対濃度を変化させることにより操作することができる。

本発明の第１ポリマー成分は、種々の構造／機能特性の最適な組み合わせを提供する。これらの特性は、疎水性、耐久性、生物活性物質放出特性、生体適合性、分子量および利用可能性を含む。

好適な第１ポリマーの更なる例は、ポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートであって、具体的には約５０〜約９００キロダルトンの重量平均分子量を有し、アリール基の炭素原子数が６〜１６のものを含む。ポリアリール（メタ）アクリレートの例は、ポリ−９−アントラセニルメタクリレート、ポリクロロフェニルアクリレート、ポリメタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、ポリメタクリルオキシベンゾトリアゾール、ポリナフチルアクリレート、ポリナフチルメタクリレート、ポリ−４−ニトロフェニルアクリレート、ポリペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリレートおよびメタクリレート、ポリフェニルアクリレートおよびメタクリレートを含む。ポリアラルキル（メタ）アクリレートの例は、ポリベンジルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−２−フェネチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−１−ピレニルメチルメタクリレートを含む。ポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートの例は、ポリフェノキシエチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリエチレングリコール分子量が変動するポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレートおよびメタクリレートを含む。

本発明の第２ポリマー成分は、特に第１ポリマー成分との混和物中に使用されたときに、同様の特性の最適な組み合わせを提供する。好適な第２ポリマーの例は、商業的に入手可能であり、そしてビード、ぺレット、グラニュールなどの形態の、ビニルアセテート濃度約８％〜約９０％のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）を含む。ｐＥＶＡコ−ポリマーはビニルアセテート含有率％が低くなると、典型的な溶剤中でますます不溶性になる。

本発明において使用するための特に好ましいコーティング用組成物は、ポリアルキル（メタ）アクリレート（例えばポリブチル（メタ）アクリレート）または芳香族ポリ（メタ）アクリレート（例えばポリベンジル（メタ）アクリレート）と、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー（ｐＥＶＡ）との混合物を含む。このポリマー混合物は、絶対ポリマー濃度（すなわちコーティング用組成物中の両ポリマーの総複合濃度）が約０．０５重量％〜約７０重量％、好ましくは約０．２５重量％〜約１０重量％である場合に有用であることが判っている。好ましい１態様の場合、ポリマー混合物は、重量平均分子量が約１００〜約５００キロダルトンの第１ポリマー成分と、ビニルアセテート含有率が約８重量％〜約９０重量％、より好ましくは約２０重量％〜約４０重量％のｐＥＶＡコポリマーとを含む。特に好ましい態様の場合、ポリマー混合物は、分子量が約２００〜約４００キロダルトンの第１ポリマー成分と、ビニルアセテート含有率が約３０重量％〜約３４重量％のｐＥＶＡコポリマーとを含む。コーティング用混合物中に溶解または懸濁された１種または２種以上の生物活性物質の濃度は、最終コーティング用組成物の重量を基準として、約０．０１〜約９０重量％の範囲にあってよい。

本発明において有用な生物活性物質（例えば薬剤）は、埋め込み部位への塗布のための所期治療特性を有する事実上任意の治療物質を含む。これらの物質は、トロンビン阻害薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管痙攣阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、高血圧治療薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体阻害薬、抗血小板薬、細胞分裂抑制薬、微小管阻害薬、抗分泌薬、アクチン阻害薬、リモデリング阻害薬、アンチセンス・ヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖性物質（抗血管形成薬を含む）、抗癌化学治療薬、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン・アンタゴニスト、成長因子、ドーパミン・アゴニスト、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、ＡＣＥ阻害薬、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス薬、光力学治療薬および遺伝子治療薬を含む。

本発明のコーティング用組成物を使用することにより、種々のデバイスの表面にコーティングを施すことができ、本発明のコーティング用組成物は、水性系と接触することになるデバイスに特に有用である。このようなデバイスには、生物活性物質を延長して制御した状態で放出するように適合されたコーティング用組成物がコーティングされる。この放出は一般には、デバイス表面とその水性環境との最初の接触で始まる。

本発明のコーティング用組成物は、埋め込みまたはインビボにおける使用の過程で屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスにコーティングするために使用されるのが好ましい。埋込可能な医学デバイスに関して本明細書中に使用される「屈曲」および「拡張」という用語は、デバイスまたはデバイスの一部が、その配置の過程で、または配置後インビボにおける使用の過程で（例えば４５度以上だけ）曲げられ、且つ／または、（例えば初期寸法の２倍を上回る規模まで）拡張されることを意味する。

好適なカテーテルの例は、表面コーティング中に抗菌薬（例えばバンコマイシンまたはノルフロキサシンのような抗生物質）を組み入れることから恩恵を受ける導尿カテーテル、および、抗菌薬および／または抗血栓剤（例えばヘパリン、ヒルジン、クーマジン）から恩恵を受ける静脈カテーテルを含む。このようなカテーテルは典型的には、シリコーン、ゴム、ポリウレタン、ラテックスおよびポリ塩化ビニルのような材料から製造される。

コーティング用組成物を使用することにより、ステント、例えば典型的にはニチノールから調製される自己拡張型ステント、または典型的にはステンレス鋼から調製されるバルーン拡張型ステントにコーティングを施すこともできる。コーティング用組成物により、他のステント材料、例えばコバルト・クロム合金にコーティングを施すこともできる。

本発明のコーティング用組成物を使用して、任意の好適な手段、例えば浸漬、および噴霧などによって、インプラント表面にコーティングを施すことができる。特定の材料上に使用するためのコーティング用組成物の好適性、およびコーティング済組成物の好適性は、この説明から考えて、当業者によって評価することができる。

表面上のコーティングの全重量は典型的には重大ではない。生物活性物質に帰因する表面上のコーティングの全重量の範囲は好ましくは、デバイスの有効表面積１ｃｍ^２当たり約１μｇ〜約１０ｍｇの生物活性物質である。「有効」表面積とは、組成物自体がコーティングされやすい表面を意味する。例えば平らな非多孔質表面の場合、有効表面積は一般に、巨視的な表面積それ自体となるのに対し、有孔性がかなり高く、または複雑な（例えば波状、プリーツ状、または繊維状）表面の場合には、有効表面積は、対応する巨視的な表面積よりも著しく大きいことがある。より好ましくは、生物活性物質に帰因するコーティングの重量は、デバイスの総表面積１ｃｍ^２当たり約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇの生物活性物質である。この薬物量は、生理学的条件下で十分な活性を提供するのに必要とされる量である。

転じて、目下好ましいコーティング済組成物の最終コーティング厚は、典型的には約０．１μｍ〜約１００μｍの範囲となり、そして好ましくは約０．５μｍ〜約２５μｍの範囲となる。このコーティング厚レベルは一般に、生理学的条件下で十分な活性を提供するのに十分な濃度を提供するのに必要とされる。

コーティング済組成物は、種々の生体適合材料表面から生物活性物質を送達するための手段を提供する。好ましい生体適合材料は、付加重合または縮合重合から生じたオリゴマー、ホモポリマー、およびコポリマーを含む合成ポリマーから形成された材料を含む。好適な付加重合の一例としては、アクリル、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから重合されたアクリル；ビニル、例えばエチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、および二フッ化ビニリデンが挙げられる。縮合ポリマーの一例としては、ナイロン、例えばポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミド、並びに、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルエーテルケトンが挙げられる。

ヒトの組織、例えば骨、軟骨、皮膚および歯；およびその他の有機材料、例えば木材、セルロース、圧縮カーボンおよびゴムを含む、特定の天然材料も好適な生体適合材料である。他の好適な生体適合材料は、金属およびセラミックを含む。金属の一例としては、チタン、ステンレス鋼およびコバルト・クロムが挙げられる。金属の第２のクラスは貴金属、例えば金、銀、銅および白金を含む。金属の合金が生体適合材料に適している場合もある。セラミックの一例としては、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニアおよびアルミナ、並びにガラス、シリカおよびサファイアが挙げられる。セラミックおよび金属の組み合わせは別のクラスの生体適合材料となる。別のクラスの生体適合材料は、性質上繊維質または多孔質である。このような生体適合材料の表面を（例えばパリーレン（Parylene）コーティング用組成物を用いて）前処理することにより、生体適合材料の表面特性を変化させることができる。

生体適合材料を使用することにより、種々の埋込可能なデバイスを加工することができる。一般的なクラスの好適な埋込可能なデバイスの一例としては、血管用デバイス、例えばグラフト、ステント、カテーテル、弁、人工心臓、および心臓補助デバイス；整形外科用デバイス、例えば関節インプラント、破損修復デバイス、および人工腱；歯科用デバイス、例えば歯科用インプラントおよび破損修復デバイス；薬物送達用デバイス；眼科用デバイスおよび緑内障ドレンシャント；泌尿器科用デバイス、例えば陰茎用、括約筋用、尿道用、膀胱用および腎臓用デバイス；およびその他のカテーテル、合成器官、例えば偽乳房、および人工臓器が挙げられる。その他の好適な生物医学的なデバイスは、透析用管および膜、血液酸素付加装置管および膜、血液バッグ、縫合糸、膜、細胞培養デバイス、クロマトグラフィ支持材料、およびバイオセンサーなどを含む。

下記限定されない実施例を参照しながら、更に本発明について説明する。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなしに、態様に多くの変更を加えることができる。従って本発明の範囲は、本明細書に記載された態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲の言語によって記述される態様、およびこれらの態様の等価物によってのみ限定されるべきである。

試験方法
インビボで使用するための特定のコーティング済組成物の潜在的な好適性は、耐久性試験、可撓性試験および放出試験を含む種々の方法によって見極めることができる。これらの方法のそれぞれの実施例をここに説明する。

試料の調製
１ｍｍ直径のステンレス鋼ワイヤ（例えば３０４等級）を切断して、５ｃｍの長さにする。ワイヤ・セグメントをパリーレン Ｃコーティング用組成物（パリーレンはUnion Carbide Corporationの登録商標である）で処理するか、または処理なしで評価することができる。ワイヤ・セグメントをマイクロ天秤で秤量する。

生物活性物質／ポリマー混合物を、本明細書中に記載したように、適切な溶剤中で所定の濃度範囲で調製する。コーティング用混合物をそれぞれのワイヤ、またはワイヤの部分に、浸漬または噴霧によって塗布し、そしてコーティング済ワイヤを溶剤蒸発によって硬化させておく。コーティング済ワイヤを再秤量する。この重量からコーティング質量を計算する。これにより、コーティングされたポリマーおよび生物活性物質の質量を見極めるのが可能になる。コーティング厚は、任意の好適な手段によって、例えばマイクロプロセッサ・コーティング厚ゲージ（Ｍｉｎｉｔｅｓｔ ４１００）を使用することにより測定することができる。

コーティング済組成物の耐久性および可撓性は下記のように見極めることができる。
耐久性試験
好適な耐久性試験は、コーティング済試験片（例えばワイヤ）に、繰り返し摩擦力を加える。この摩擦力は、試料が実際の使用中に晒されるタイプの磨耗をシミュレートしようと意図されたものである。

下記試験は、反復６０サイクル処理を採用し、そしてこの試験を用いて、最初の５サイクルと最後の５サイクルとの間の力測定値に変化があるか否か、または走査型電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）分析によって検出可能なフレークまたは傷を観察できるか否かを見極める。再生セルロース膜を水和し、そして２００グラムのステンレス鋼スレッドの周りに巻き付ける。セルロース膜をスレッドの反対側にしっかりとクリップ留めする。次いで、回転可能なアームを有するスレッドを、コンピュータ・インタフェイスを有する２５０グラム・デジタル・フォース・ゲージに取り付ける。試験面を、マイクロ・ステッピング・モーター制御装置を備えたレール・テーブル上に載置する。ワイヤを試験面上にクランプする。セルロースでカバーされたスレッドをワイヤ頂部上に置く。スレッドが５プッシュ／プル・サイクルにわたって５ｃｍ区分を０．５ｃｍ／秒で動くのに伴って初期力測定を行う。次いでスレッドは、５０プッシュ／プル・サイクルにわたって５ｃｍ／秒でサイクル続行することにより、磨耗をシミュレートする。次いで速度を０．５ｃｍ／秒に低減し、そして最終力測定を更なる５プッシュ／プル・サイクルにわたって行う。

磨耗したコーティング済ワイヤおよび磨耗していないコーティング済ワイヤのＳＥＭ顕微鏡写真を撮り、これによりコーティングに対する磨耗効果を評価する。

可撓性試験
好適な可撓性試験を用いて、（走査型電子顕微鏡による検査時に）欠陥を検出することができる。これらの欠陥はコーティング済試験片の屈曲の過程において発生するものであり、具体的には曲げ領域におけるまたは曲げ領域近くの亀裂の兆候である。

ワイヤ試験片を上述のように得てコーティングする。コーティング済ワイヤの一端（１．０ｃｍ）を取付万力内でクランプする。ワイヤの自由端（１．０ｃｍ）をプライヤーで保持する。ワイヤを９０度未満の角度になるまで曲げる。ワイヤを取付万力から取り出し、ＳＥＭによって検査することにより、コーティングに対する曲げ効果を見極める。

生物活性物質放出アッセイ
本明細書中に記載した好適な生物活性物質放出アッセイを用いて、生理学的条件下の薬物放出の範囲および速度を見極めることができる。一般に、放出される薬物の総量の５０％未満が最初の２４時間で放出されることが望ましい。薬物量が３０日以上の時間にわたって放出されることがしばしば望ましい。薬物全てが放出された後、ＳＥＭ評価が無傷のコーティングを明らかにすることになる。

特に指定のある場合以外は、それぞれのコーティング済ワイヤを５ｍｌの緩衝液を有する試験管内に入れる。この緩衝液は特に断りのない限り、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」、１０ｍＭリン酸塩、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．４、水溶液）の形態で準備された。

これらの管を環境オービタル振盪機内のラック上に置き、３７℃で撹拌する。所定の時間インターバルで、ＰＢＳを試験管から除去し、新鮮なＰＢＳを入れ替える。それぞれのＰＢＳ試料中の薬物濃度を、適切な方法を用いて測定する。

全ての測定可能な薬物がコーティング済ワイヤから放出されたあと、ワイヤを水で洗浄し、乾燥させ、そして再秤量し、コーティング厚を再測定し、そしてコーティング量をＳＥＭ分析によって検査する。

参考例１
コーティング済ステンレス鋼ワイヤからのヘキサクロロフェンの放出
１ｍｍ直径のステンレス鋼ワイヤ（３０４等級）を切断して、２ｃｍのセグメントにした。これらのセグメントをパリーレン Ｃコーティング用組成物で処理することにより、ワイヤ上に薄い相似的なポリマー・コーティングをデポジットした。

ワイヤにコーティングを施すのに使用するために、４種の溶液を調製した。これらの溶液は：ｐＥＶＡ（３３重量％のビニルアセテート、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Company, Inc．）製）；ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート「ｐＭＢＡ」）（３３７，０００平均分子量、アルドリッチ・ケミカル社製）；およびSigma Chemical. Co製のヘキサクロロフェン（「ＨＣＰ」）からなる、テトラヒドロフラン中に溶解された混合物を含んだ。これらの溶液は下記のように調製した：

１） １０ｍｇ／ｍｌ ｐＥＶＡ／／６０ｍｇ／ｍｌ ｐＢＭＡ／／１００ｍｇ／ｍｌ ＨＣＰ

２） ３５ｍｇ／ｍｌ ｐＥＶＡ／／３５ｍｇ／ｍｌ ｐＢＭＡ／／１００ｍｇ／ｍｌ ＨＣＰ

３） ６０ｍｇ／ｍｌ ｐＥＶＡ／／１０ｍｇ／ｍｌ ｐＢＭＡ／／１００ｍｇ／ｍｌ ＨＣＰ

４） ０ｍｇ／ｍｌ ｐＥＶＡ／／０ｍｇ／ｍｌ ｐＢＭＡ／／１００ｍｇ／ｍｌ ＨＣＰ

９本のワイヤ・セグメントにそれぞれのコーティング溶液をコーティングした。ワイヤ・セグメントのコーティングの際には、下記プロトコルに従った。パリーレン処理されたワイヤ・セグメントを、コーティング前に、イソプロピルアルコールで湿らせたティッシュで拭った。ワイヤ・セグメントを、２ｃｍ／秒の浸漬速度で、コーティング溶液中に浸漬した。ワイヤ・セグメントを１ｃｍ／秒の速度で、コーティング溶液から直ちに引き出した。その後、コーティング済セグメントを室温で空気乾燥させた。

個々のワイヤ・セグメントを、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」、ｐＨ ７．４）２ｍｌを含有する管内に入れた。これらの管を１００回転／分の環境オービタル振盪機上で、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを１日めの１時間目、３時間目および５時間目に、そしてその後は毎日交換した。ＵＶ／可視光分光光度計上で２９８ｎｍにおける試料の吸光度を測定し、そしてＨＣＰ標準曲線と比較することにより、ＨＣＰ濃度に関してＰＢＳ試料を分析した。

米国特許第６，２１４，９０１号明細書の図１に結果が示されている。これらの結果は、本発明により記載されたポリマー混合物の相対濃度を変化させることにより、コーティング済表面からの薬剤の放出速度を制御できることを実証する。

実施例２
この開示において記載されたポリマーは、上述のアッセイ・プロトコルを用いて評価された。評価された混合物は、１００％ｐＢＭＡ〜１００％ｐＥＶＡに及んだ。これらの評価の代表的な結果を以下に要約する。

全てをｐＢＭＡから形成された対照コーティングは、極めて耐久性が高く、耐久試験において磨耗の兆候を示さない。しかし可撓性試験を施すと、これらのコーティングは、特に有意な濃度の薬物の存在において、亀裂を発生させる。これらのコーティングはまた、薬物を極めてゆっくりと放出する。

全てをｐＥＶＡから形成された対照コーティングは、対照的に、耐久性が低く、そして可撓性試験では亀裂の兆候を示さないが、しかし、耐久性試験では顕著な傷を発生させる。これらのコーティングは、比較的迅速に薬物を放出し、通常２４時間以内に全体の５０％を上回る量を放出する。

両ポリマーの混合物を含有するこれらのコーティングは、極めて耐久性が高く、耐久性試験における磨耗の兆候および可撓性試験における亀裂を伴わない。これらのコーティングからの薬物放出は、ポリマーの相対濃度を変化させることにより操作することができる。例えば、薬物放出速度は、ｐＥＶＡの相対濃度を増大させることにより、制御可能に増大することができる。

耐久性試験における傷の兆候および可撓性試験における亀裂を示さないコーティングを含有する生物活性物質は、埋め込みおよび／または使用の過程で屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスに塗布するのに必要な特性を有する。

実施例３
それぞれの濃度が３５ｍｇ／ｍｌの３種の異なるポリマー溶液を、下記のように１，３−ジオキソラン中で調製することにより、１部系の形態のコーティング用組成物を準備した。第１溶液は、概算重量平均分子量３３７キロダルトンのポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含有し；第２溶液は、ビニルアセテート含有率６０％（ｗ／ｗ）のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とポリ（ベンジルメタクリレート）とをそれぞれポリマー比（５０／５０％ｗ／ｗ）で含有した（「ＰＥＶＡ６０／Ｐ［ベンジル］ＭＡ」）。ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）およびポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）は、有機溶剤で抽出することにより精製し、これにより不純物、例えばモノマー残留物を除去した。第３溶液は、ビニルアセテート含有率６０％（ｗ／ｗ）のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）と、商業的に入手可能でポリ（メチルメタクリレート／ｎ−ブチルメタクリレート）として知られたポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）とをそれぞれポリマー比（５０／５０％ｗ／ｗ）で含有した（「ＰＥＶＡ６０／Ｐ［メチル−コ−ｎ−ブチル］ＭＡ」）。硫酸ビンクリスチンおよび若干の付加的な１，３−ジオキソランを３種の溶液それぞれに添加し、これにより１部系の形態のコーティング用組成物を準備した（最終濃度１７．５ｍｇ／ｍｌ）。ビンクリスチン／ポリマー比は３０／７０％（ｗ／ｗ）であった。

試料の調製
全厚２ｍｍの直径１６ｍｍステンレス鋼ディスクを、１４ｍｍ直径の平らな台座を有するように加工した。台座の表面積は１．５４ｃｍ^２であった。パリーレンのような表面処理をディスクに施すか、或いは表面を未処理のままにした。ディスクをマイクロ天秤上で秤量した。

硫酸ビンクリスチンを含有するポリマー溶液を、ディスクの台座表面にピペットで塗布した。塗布間にコートを乾燥させながら塗布を２回行った。ディスクから溶剤を蒸発させ、そしてマイクロ天秤上でディスクを再秤量することにより、１ディスク当たりの硫酸ビンクリスチン量を得た。

生物活性物質放出アッセイ
本明細書中に記載した好適な生物活性物質放出アッセイを用いて、生物活性物質放出の範囲および速度を見極めることができる。一般に、生物活性物質の総量の５０％未満が最初の２４時間で放出されることが望ましい。生物活性物質量が３０日以上の時間にわたって放出されることがしばしば望ましい。

特に指定のある場合以外は、それぞれのコーティング済ディスクを溶離溶剤４ｍｌを有するアンバーバイアル内に入れた。溶離用材は、５０％メタノールと５０％ＰＢＳとから成った。バイアルを水浴内に置き、そして３７℃で撹拌した。所定の時間インターバルで、ディスクをバイアルから取り出し、新鮮な溶離溶剤を含有する新しいバイアル内に入れ、そしてこの新しいバイアルを水浴内に置くことにより、試験を続けた。それぞれの溶離溶剤試料中の生物活性物質濃度をＵＶ分光法を用いて測定した。

コーティング済ディスクから測定可能な生物活性物質が全て放出された後、ディスクを水で洗浄し、乾燥させ、そして再秤量することにより、ディスクの重量損失を測定した。

結論
結果を図１に示す。図１から判るように、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を含有するコーティング、またはポリ（メチルメタクリレート−コ−ｎ−ブチルメタクリレート）とポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とのブレンドを含有するコーティングに関しては、硫酸ビンクリスチンのほぼ８０％以上が１日以内に放出された。ポリ（ベンジルメタクリレート）とポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とを含有するブレンドは、１ヶ月を上回る時間にわたって、維持され制御された状態で硫酸ビンクリスチンを放出することを示した。

湿度試験
２種の異なる生物活性物質、つまり、重量２７２ダルトンの低分子量生物活性物質の一例としてβ−エストラジオールを、そして重量４４００ダルトンの水溶性高分子量生物活性物質の一例としてテトラメチルローダミンイソチオシアネート−デキストラン（デキストラン−ＴＲＩＴＣ）を使用して、２つの実施例を準備する。

実施例４
溶液の調製−デキストラン
２種の溶液を調製することにより、２部系の形態のコーティング用組成物を準備した。第１溶液は、生物活性物質デキストラン−ＴＲＩＴＣを濃度１５ｍｇ／ｍｌで含有する水溶液であった。第２溶液は、ビニルアセテート濃度３３％（ｗ／ｗ）のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）と、概算重量平均分子量３３７キロダルトンのポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とを含有した。ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）およびポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）は、有機溶剤で抽出することにより精製し、これにより不純物、例えばモノマー残留物を除去した。第２溶液のポリマーを、濃度１０ｍｇ／ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。

全厚２ｍｍの直径１５ｍｍステンレス鋼ディスクを、９ｍｍ直径の平らな台座を有するように加工した。台座の表面積は０．６４ｃｍ^２であった。パリーレンのような表面処理をディスクに施すか、或いは表面を未処理のままにした。ディスクをマイクロ天秤上で秤量した。生物活性物質溶液を、ディスクの台座表面にピペットで塗布した。ディスクから水を蒸発させ、そしてマイクロ天秤上でディスクを再秤量することにより、ディスク上の生物活性物質量を得た。ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とを含有するポリマーコーティング用溶液を、ディスクの表面全体に塗布し、デキストランをカバーした。ポリマーコーティング用溶液は所定の湿度範囲条件下でコーティングした。テトラヒドロフランをディスクから蒸発させ、そしてコーティングを真空下で乾燥させた。ディスクの３回目の秤量を行うことにより、１ディスク当たりのポリマーコーティング量を得た。

生物活性物質放出アッセイ
本明細書中に記載した好適な生物活性物質放出アッセイを用いて、生理学的条件下における生物活性物質放出の範囲および速度を見極めることができる。一般に、生物活性物質の総量の５０％未満が最初の２４時間で放出されることが望ましい。生物活性物質量が３０日以上の時間にわたって放出されることがしばしば望ましい。

特に指定のある場合以外は、それぞれのコーティング済ディスクをＰＢＳ４ｍｌを有するアンバーバイアル内に入れた。バイアルを水浴内に置き、そして３７℃で撹拌した。所定の時間インターバルで、ディスクをバイアルから取り出し、新鮮なＰＢＳを含有する新しいバイアル内に入れ、そしてこの新しいバイアルを水浴内に置くことにより、試験を続けた。それぞれのＰＢＳ試料中の生物活性物質濃度をＵＶ分光法を用いて測定した。

コーティング済ディスクから測定可能な生物活性物質が全て放出された後、ディスクを水で洗浄し、乾燥させ、そして再秤量することにより、ディスクの重量損失を測定した。

結論
結果を図２に示す。図２から判るように、ポリマー・トップコート組成物がコーティングされる際の相対湿度を用いて、基層でコーティングされた生物活性物質の放出速度を制御することができる。生物活性物質は、トップコートが４８％相対湿度で塗布された複合コーティングから、１０％相対湿度でコーティングされたポリマー・トップコートからよりも高い速度で放出された。

実施例５
溶液調製−β−エストラジオール
ビニルアセテート濃度３３％（ｗ／ｗ）のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）と、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とを含有するポリマー・コーティング溶液を、テトラヒドロフラン中でそれぞれポリマー比（１４／８６％ｗ／ｗ）で調製した。ポリマーの溶解後、ポリマー・コーティング溶液にβ−エストラジオールを添加することにより、１部系の形態のコーティング組成物を準備した。β−エストラジオール含有ポリマー溶液の生物活性物質／ポリマー比は、濃度１０ｍｇ／ｍｌで３０／７０％（ｗ／ｗ）であった。

試料の調製
１８ｍｍ長さで２ｍｍ外径の電気研磨されたステンレス鋼ステントを製造した（Laserage Technology Corporation, Waukegan IL）。パリーレンのような表面処理をステントに施すか、或いは表面を未処理のままにした。ステントをマイクロ天秤上で秤量した。β−エストラジオール含有ポリマー溶液を、２２℃で０， ２０， ３０または４０％相対湿度で維持された環境内で、ステンレス鋼ステント上にコーティング（例えば噴霧）した。乾燥後、ステントをマイクロ天秤上で再秤量することにより、１ステント当たりのβ−エストラジオール量を得た。

生物活性物質放出アッセイ
本明細書中に記載した好適な生物活性物質放出アッセイを用いて、生理学的条件下における生物活性物質放出の範囲および速度を見極めることができる。一般に、生物活性物質の総量の５０％未満が最初の２４時間で放出されることが望ましい。生物活性物質量が３０日以上の時間にわたって放出されることがしばしば望ましい。

特に指定のある場合以外は、それぞれのコーティング済ステントをＰＢＳ １．６ｍｌを有するアンバーバイアル内に入れた。バイアルを水浴内に置き、そして３７℃で撹拌した。所定の時間インターバルで、ステントをバイアルから取り出し、新鮮なＰＢＳを含有する新しいバイアル内に入れ、この新しいバイアルを水浴内に置くことにより、試験を続けた。それぞれのＰＢＳ試料中のβ−エストラジオール濃度をＵＶ分光法を用いて測定した。

結論
結果を図３に示す。図３から判るように、種々異なる湿度レベル条件下でのステントのコーティングを用いて、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）とポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とを含有するコーティングからのβ−エストラジオールの放出速度を制御することができる。

図１は、実施例３に記載された結果の一例を示すプロットである。 図２は、実施例４に記載された結果の一例を示すプロットである。 図３は、実施例５に記載された結果の一例を示すプロットである。

Claims (50)

1. 複数のポリマーと組み合わされた生物活性物質を含む、医学デバイスを生物活性物質でコーティングするためのコーティング用組成物であって、該ポリマーが、１種以上のポリアルキル（メタ）アクリレートおよび１種以上の芳香族ポリ（メタ）アクリレートポリマーを含む第１ポリマー成分と、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）を含む第２ポリマー成分とを含むことを特徴とする、コーティング用組成物。
2. 該第１ポリマー組成物が、ポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択されたポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
3. 該第１ポリマー成分が、約５０〜約９００キロダルトンの重量平均分子量を有する、アリール基の炭素原子数が６〜１６のポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 該ポリアリール（メタ）アクリレートが、ポリ−９−アントラセニルメタクリレート、ポリクロロフェニルアクリレート、ポリメタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、ポリメタクリルオキシベンゾトリアゾール、ポリナフチルアクリレート、ポリナフチルメタクリレート、ポリ−４−ニトロフェニルアクリレート、ポリペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリレートおよびメタクリレート、ポリフェニルアクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択され、該ポリアラルキル（メタ）アクリレートが、ポリベンジルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−２−フェネチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−１−ピレニルメチルメタクリレートからなる群から選択され、そして該ポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートが、ポリフェノキシエチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
5. 該第２ポリマー成分が、ビニルアセテート濃度が約８重量％〜約９０重量％のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）ポリマーからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
6. 該ビニルアセテート濃度が約２０重量％〜約４０重量％である、請求項５に記載の組成物。
7. 該組成物が、溶液、エマルジョン、混合物、分散体またはブレンドからなる群から選択された形態で提供される、請求項１に記載の組成物。
8. 該組成物中の第１ポリマー成分および第２ポリマー成分の総濃度が、約０．０５重量％〜約７０重量％である、請求項７に記載の組成物。
9. 該第１ポリマー成分の重量平均分子量が約１００キロダルトン〜約５００キロダルトンであり、該ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）のビニルアセテート含有率が、約２０重量％〜約４０重量％である、請求項２に記載の組成物。
10. 該生物活性物質が、約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で該コーティング用組成物中に溶解または懸濁され、そしてトロンビン阻害薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管痙攣阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、高血圧治療薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体阻害薬、抗血小板薬、細胞分裂抑制薬、微小管阻害薬、抗分泌薬、アクチン阻害薬、リモデリング阻害薬、アンチセンス・ヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖性物質、抗癌化学治療薬、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン・アンタゴニスト、成長因子、ドーパミン・アゴニスト、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、阻害薬、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス薬、光力学治療薬および遺伝子治療薬からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
11. 医学デバイスを生物活性物質でコーティングする方法であって、該方法が、請求項１に記載の組成物を準備し、そして該組成物を該デバイスに塗布することを含むことを特徴とする、生物活性物質をデバイスにコーティングする方法。
12. 湿度が制御される条件下で、埋込式医学デバイスの表面上に該コーティングが提供される、請求項１１に記載の方法。
13. 該組成物が、埋込式医学デバイスの表面上に提供され、そして複数のコーティング用組成物を含み、該コーティング用組成物のそれぞれが、制御された湿度条件下で、独立してコーティングされる、請求項１１に記載の方法。
14. 該デバイスが、埋め込みまたはインビボ（in vivo）での使用の過程で屈曲および／または拡張させられるデバイスである、請求項１１に記載の方法。
15. 該第１ポリマー成分が、約５０〜約９００キロダルトンの重量平均分子量を有する、アリール基の炭素原子数が６〜１６のポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
16. 該ポリアリール（メタ）アクリレートが、ポリ−９−アントラセニルメタクリレート、ポリクロロフェニルアクリレート、ポリメタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、ポリメタクリルオキシベンゾトリアゾール、ポリナフチルアクリレート、ポリナフチルメタクリレート、ポリ−４−ニトロフェニルアクリレート、ポリペンタクロロ（ブロモ、フルオロ）アクリレートおよびメタクリレート、ポリフェニルアクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択され、該ポリアラルキル（メタ）アクリレートが、ポリベンジルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−２−フェネチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリ−１−ピレニルメチルメタクリレートからなる群から選択され、そして該ポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートが、ポリフェノキシエチルアクリレートおよびメタクリレート、ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレートおよびメタクリレートからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 該コーティング用組成物が、約０％〜約９５％の相対湿度レベルで制御された相対湿度下で、該デバイス上にコーティングされる、請求項１２に記載の方法。
18. 該第２ポリマー成分が、ビニルアセテート濃度が約８重量％〜約９０重量％のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）ポリマーからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
19. 該ビニルアセテート濃度が約２０重量％〜約４０重量％である、請求項１８に記載の方法。
20. 該組成物が、溶液、エマルジョン、混合物、分散体またはブレンドからなる群から選択された形態で提供される、請求項１１に記載の方法。
21. 該組成物中の第１ポリマー成分および第２ポリマー成分の総濃度が、約０．０５重量％〜約７０重量％である、請求項２０に記載の方法。
22. 該第１ポリマー成分の重量平均分子量が約１００〜約５００キロダルトンであり、該ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）のビニルアセテート含有率が、約２０重量％〜約４０重量％である、請求項２０に記載の方法。
23. 該第１ポリマー成分の重量平均分子量が約２００〜約４００キロダルトンであり、該ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）のビニルアセテート含有率が、約３０重量％〜約３４重量％である、請求項２２に記載の方法。
24. 該生物活性物質が、約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で該コーティング用組成物中に溶解または懸濁される、請求項１１に記載の方法。
25. 該生物活性物質が、トロンビン阻害薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管痙攣阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、高血圧治療薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体阻害薬、抗血小板薬、細胞分裂抑制薬、微小管阻害薬、抗分泌薬、アクチン阻害薬、リモデリング阻害薬、アンチセンス・ヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖性物質、抗癌化学治療薬、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン・アンタゴニスト、成長因子、ドーパミン・アゴニスト、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、阻害薬、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス薬、光力学治療薬および遺伝子治療薬からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 該生物活性物質が、約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で該コーティング用組成物中に溶解または懸濁される、請求項１２に記載の方法。
27. 該生物活性物質が、トロンビン阻害薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管痙攣阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、高血圧治療薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体阻害薬、抗血小板薬、細胞分裂抑制薬、微小管阻害薬、抗分泌薬、アクチン阻害薬、リモデリング阻害薬、アンチセンス・ヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖性物質、抗癌化学治療薬、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン・アンタゴニスト、成長因子、ドーパミン・アゴニスト、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、阻害薬、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス薬、光力学治療薬および遺伝子治療薬からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 該生物活性物質が、約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で該コーティング用組成物中に溶解または懸濁される、請求項１８に記載の方法。
29. 該生物活性物質が、トロンビン阻害薬、抗血栓薬、血栓溶解剤、線維素溶解薬、血管痙攣阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、高血圧治療薬、抗菌薬、抗生物質、表面糖タンパク質受容体阻害薬、抗血小板薬、細胞分裂抑制薬、微小管阻害薬、抗分泌薬、アクチン阻害薬、リモデリング阻害薬、アンチセンス・ヌクレオチド、代謝拮抗剤、抗増殖性物質、抗癌化学治療薬、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン・アンタゴニスト、成長因子、ドーパミン・アゴニスト、放射線治療薬、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリックス成分、阻害薬、フリーラジカル・スカベンジャー、キレート剤、抗酸化剤、抗ポリメラーゼ、抗ウィルス薬、光力学治療薬および遺伝子治療薬からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 請求項１１に記載の方法に基づく組成物と、該組成物でコーティングされた医学デバイスを含む組合せであって、該組成物が、水性環境内に置かれたときに、生物活性物質を制御された状態で放出するように適合されていることを特徴とする、組合せ。
31. 該デバイスが、埋め込みまたはインビボにおける使用の過程で屈曲および／または拡張させられる埋込可能な医学デバイスであり、該表面に複数のコーティング用組成物がコーティングされ、該コーティング用組成物のそれぞれが、制御された湿度条件下で、独立してコーティングされる、請求項３０に記載の組合せ。
32. 該第１ポリマー成分が、約５０〜約９００キロダルトンの重量平均分子量を有する、アリール基の炭素原子数が６〜１６のポリアリール（メタ）アクリレート、ポリアラルキル（メタ）アクリレート、およびポリアリールオキシアルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択され、
    そして該第２ポリマー成分が、ビニルアセテート濃度が約８重量％〜約９０重量％のポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）ポリマーからなる群から選択される、請求項３０に記載の組合せ。
33. 該組成物中の両ポリマーの総複合濃度が、約０．０５重量％〜約７０重量％であり、そして該生物活性物質が、約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で該コーティング用組成物中に溶解または懸濁される、請求項３２に記載の組合せ。
34. 該デバイスがカテーテルとステントとからなる群から選択される、請求項３３に記載の組合せ。
35. 該カテーテルが、導尿カテーテルと静脈カテーテルとからなる群から選択される、請求項３４に記載の組合せ。
36. 該生物活性物質に帰因する該コーティングの重量が、該デバイスの総表面積１ｃｍ^２当たり約１μｇ〜約１０ｍｇの生物活性物質の範囲内にある、請求項３０に記載の組合せ。
37. 該生物活性物質に帰因する該コーティングの重量が、該デバイスの総表面積１ｃｍ^２当たり約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇの生物活性物質であり、そして該組成物のコーティング厚が、約０．１μｍ〜約１００μｍの範囲内にある、請求項３６に記載の組合せ。
38. 該組成物が溶剤、および該溶剤中に溶解して溶液を形成する第１ポリマー成分および第２ポリマー成分を更に含む、請求項１１に記載の方法。
39. 該デバイスが、アクリル、ビニル、ナイロン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルエーテルケトン、天然有機材料、金属、セラミック、ガラス、シリカおよびサファイアからなる群から選択された生体適合材料を含む、請求項１１または２４に記載の方法。
40. 該アクリルが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、およびアクリルアミドから選択され、該ビニルが、エチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、および二フッ化ビニリデンから選択され、該ナイロンが、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミド、およびポリヘキサメチレンドデカンジアミドから選択され、該有機材料が、ヒトの組織、木材、圧縮カーボン、およびゴムから選択され、該金属が、チタン、ステンレス鋼、コバルト・クロム、金、銀、銅、および白金およびこれらの合金から選択され、そして該セラミックが、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニアおよびアルミナから選択され、上記生体適合材料の組み合わせを含む、請求項３９に記載の方法。
41. 該デバイスが、血管用デバイス、整形外科用デバイス、歯科用デバイス、薬物送達用デバイス、眼科用デバイス、緑内障ドレンシャント、泌尿器科用デバイス、合成器官、透析用管および膜、血液酸素付加装置管および膜、血液バッグ、縫合糸、膜、細胞培養デバイス、クロマトグラフィ支持材料、およびバイオセンサーからなる群から選択される、請求項１１または２４に記載の方法。
42. 該血管用デバイスが、グラフト、ステント、カテーテル、弁、人工心臓、および心臓補助デバイスから選択され、該整形外科用デバイスが、関節インプラント、破損修復デバイス、および人工腱から選択され、該歯科用デバイスが、歯科用インプラントおよび破損修復デバイスから選択され、そして該泌尿器科用デバイスが、陰茎用、括約筋用、尿道用、膀胱用および腎臓用デバイスから選択される、請求項４１に記載の方法。
43. 該生物活性物質が抗増殖性物質である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物。
44. 該生物活性物質がエストラジオールである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物。
45. 該生物活性物質が抗増殖性物質である、請求項１１から２４、２６、２８、および３８から４２までのいずれか１項に記載の方法。
46. 該生物活性物質がエストラジオールである、請求項１１から２４、２６、２８、および３８から４２までのいずれか１項に記載の方法。
47. 該生物活性物質が抗増殖性物質である、請求項３０から３７までのいずれか１項に記載の組合せ。
48. 該生物活性物質がエストラジオールである、請求項３０から３７までのいずれか１項に記載の組合せ。
49. 該デバイスに該組成物をコーティングする際の湿度を制御することにより、湿度が制御される条件下で、埋込式医学デバイスの表面上に該コーティングが提供される、請求項１２に記載の方法。
50. 該コーティング用組成物の含水率を制御することにより湿度が制御される条件下で、埋込式医学デバイスの表面上に該コーティングが提供される、請求項１２に記載の方法。

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