CN103656763B - 一种纳米多涂层药物支架及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种纳米多涂层药物支架及制备方法，不锈钢金属支架由纳米陶瓷涂层覆盖，所述纳米陶瓷涂层外覆盖精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，所述精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层外覆盖PLGA－雷帕霉素涂层。制备方法包括以下步骤：1)制作不锈钢金属支架；2)制备TiO2涂层；3)在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜；4)在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层；5)制备PLGA-RAPA溶液；6)形成药物涂层。本发明的优点是：进一步降低支架植入术后支架内再狭窄的发生率，抑制平滑肌细胞增殖，促进血管内皮化过程，减少长期抗栓治疗导致的出血风险，降低患者的医疗成本，本发明具有重大的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体说是一种药物支架及制备方法。
背景技术
目前常用的药物洗脱支架主要由三个部分构成：(1)金属裸支架平台：常用的金属裸支架材料包括316L不锈钢、钴铬合金等，因不锈钢材料良好的支撑性、X线可视性及价格低廉等因素成为支架平台的主要材料。但是不锈钢材料中包含有多种金属元素，如镍、铬和钼等金属离子，特别是镍离子释放引起的接触过敏加重了炎症反应，刺激支架周围血管组织纤维细胞过度增生、从而增加支架内再狭窄。(2)药物载体：目前使用的药物洗脱支架药物载体主要为高分子材料，高分子材料主要有不可降解、可降解二大类材料。不可降解材料可以较好地实现体外与体内释放动力学的同步测试，具有良好的力学性能，适应支架的收缩膨胀并保持涂层的完整性。然而，这类高分子材料在体内作为外源性物质长期与血液接触会引起机体自身的炎症反应，引起血管平滑肌细胞过度增殖，最终导致术后支架内再狭窄。可降解材料作为支架的涂层，可以通过自身的降解来释放包裹的药物，随着药物释放完毕涂层也降解消失，避免涂层作为外源性物质引起血管再狭窄。但是可降解涂层多存在降解速度过快不能有效抑制平滑肌细胞增生的问题。(3)负载的药物制剂：制作药物涂层支架必须选择那些能抑制细胞增殖的药物。
发明内容
为了进一步降低支架植入术后支架内再狭窄的发生率，促进血管内皮化过程，减少长期抗栓治疗导致的出血风险，本发明的目的是提供一种纳米陶瓷涂层及聚乳酸羟基乙酸-雷帕霉素(PLGA-RAPA)药物涂层载体的多涂层药物支架，并应用多巴胺聚合技术在纳米陶瓷涂层表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(REDV)自组装单分子层革新药物洗脱支架制作方法。具体技术方案如下：
一种纳米多涂层药物支架，包括不锈钢金属支架，所述不锈钢金属支架由纳米陶瓷涂层覆盖，所述纳米陶瓷涂层外覆盖精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，所述精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层外覆盖PLGA－雷帕霉素涂层。
所述纳米陶瓷涂层包括TiO2涂层和在TiO2涂层上形成的聚多巴胺膜。
本发明还公开了一种纳米多涂层药物支架的制备方法，包括以下步骤：
1)制作不锈钢金属支架：采用医用316L超低碳不锈钢管为原料，利用激光技术刻蚀及电解抛光制作不锈钢金属支架；
2)制备TiO2涂层：利用射频反应磁控溅射法在316L支架上，制备TiO2涂层；
3)在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜：将具有TiO2涂层的支架浸入多巴胺溶液中，在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜，超纯水清洗氮气吹干；
4)在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层：将步骤3)制备的支架浸入精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸溶液中，在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，超纯水清洗，除去物理吸附的多肽分子，氮气吹干；
5)制备PLGA-RAPA溶液：将雷帕霉素加入PLGA(聚乳酸羟基乙酸共聚物)的二氯甲烷溶液，制备PLGA-RAPA溶液；
6)形成药物涂层：将步骤4)制备的支架在REDV涂层基础之上应用静电喷涂沉积技术，在高压下使PLGA-RAPA溶液裂化成细小雾滴,并在强电场作用下吸附在基体表面,得到均匀光滑涂层，形成药物涂层。
聚合PLGA的单体比为50：50，以保证药物具备最初几天爆破释放后缓慢释放至2个月的特征。
步骤2)中TiO2涂层厚度为190-210nm；
步骤3)中聚多巴胺膜厚度为8-12nm；
步骤4)中精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层厚度10-14nm；
步骤5)制备PLGA-RAPA溶液的具体方法是：将一定剂量的雷帕霉素加入5％(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液，最终雷帕霉素的工作浓度为1％(w/v)，冰浴下探头式超声仪超声乳化制成悬液，加聚乙烯醇超声乳化法制成复乳溶液，通风、常压下用磁力搅拌器搅拌以挥发有机溶剂，23000r/min离心20分钟，弃上清，收集沉淀，后经超纯水冲洗以除掉游离的雷帕霉素及聚乙烯醇，冷冻干燥保存。
步骤6)中的药物涂层载药密度为140±10μg/cm2,厚度4-6μm。
本发明的优点是：进一步降低支架植入术后支架内再狭窄的发生率，抑制平滑肌细胞增殖，促进血管内皮化过程，减少长期抗栓治疗导致的出血风险，同时降低患者的医疗负担。本发明具有重大的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明的支架结构示意图；
图2为PLGA(单体比例50：:50)的体外药物释放动力学
药物释放曲线；
图3为二氧化钛涂层支架扩张后照片；
图4为二氧化钛-REDV-PLGA-雷帕霉素支架扩张后照片；
图5为裸金属支架表面内皮化程度照片；
图6为本发明药物涂层支架内皮化程度照片。
具体实施方式
下面结合附图具体说明本发明，图1为本发明的支架结构示意图；一种纳米多涂层药物支架，包括不锈钢金属支架1，所述不锈钢金属支架1由纳米陶瓷涂层2覆盖，所述纳米陶瓷涂层2外覆盖精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层3，所述精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层3外覆盖PLGA－雷帕霉素涂层4。
所述纳米涂层2包括TiO2涂层和在TiO2涂层上形成的聚多巴胺膜；制备方法包括以下步骤：
1)制作不锈钢金属支架：采用医用316L超低碳不锈钢管为原料，利用激光技术刻蚀及电解抛光制作不锈钢金属支架；
2)制备TiO2涂层：利用射频反应磁控溅射法在316L支架上，制备TiO2涂层；
3)在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜：将具有TiO2涂层的支架浸入50mL2mg/mL多巴胺溶液中，黑暗中多巴胺(Dopamine)聚合，在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜，超纯水清洗氮气吹干。
4)在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层：将步骤3)制备的支架浸入2mM(毫摩尔每升)的精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸溶液中，控制浸涂时间，在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，超纯水清洗，除去物理吸附的多肽分子，氮气吹干。
5)制备PLGA-RAPA溶液：将雷帕霉素加入PLGA(聚乳酸羟基乙酸共聚物)的二氯甲烷溶液，制备PLGA-RAPA溶液。
6)形成药物涂层：将步骤4)制备的支架在精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸涂层基础之上应用静电喷涂沉积技术(ElectrosprayDeposition,ESD)，在高压下使PLGA-RAPA溶液裂化成细小雾滴,并在强电场作用下吸附在基体表面,得到均匀光滑涂层，形成药物涂层。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由乳酸单体和羟基乙酸单体聚合而成的共聚物，是一种可降解的功能性高分子材料，降解产物是乳酸和羟基乙酸，也是人代谢途径的副产物，所以它应用于药物负载中无毒副作用，调整合适的乳酸及羟基乙酸单体比例可以调整涂层降解的时间。
聚合PLGA的单体比为25：75-75：25，本实施例为50:50，以保证药物具备最初几天爆破释放后缓慢释放至2个月的特征。
步骤2)中TiO2涂层厚度为190-210nm；本实施例为200nm；
步骤3)中聚多巴胺膜厚度为8-12nm；本实施例为10nm；
步骤4)中精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层厚度10-14nm；本实施例为12nm；
步骤5)制备PLGA-RAPA溶液的具体方法是：将一定剂量的雷帕霉素加入5％(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液，最终雷帕霉素的工作浓度为1％(w/v)，冰浴下探头式超声仪超声乳化制成悬液，加聚乙烯醇超声乳化法制成复乳溶液，通风、常压下用磁力搅拌器搅拌以挥发有机溶剂，23000r/min离心20分钟，弃上清，收集沉淀，后经超纯水冲洗以除掉游离的雷帕霉素及聚乙烯醇，冷冻干燥保存。
步骤6)中的药物涂层载药密度为140±10μg/cm2,厚度约4-6μm，本实施例为5μm
本实施例的PLGA(单体比例50：:50)的体外药物释放动力学药物释放曲线如图2所示。
如图3所示，二氧化钛涂层支架扩张后无皲裂。
如图4所示，二氧化钛-REDV-PLGA-雷帕霉素支架扩张后无皲裂。
如图5和图6所示，本发明药物涂层支架内皮化程度，明显优于金属裸支架。
在动物实验中我们进一步验证了该支架的安全性及有效性，在10只新西兰大白兔(平均体重3Kg，雄性)的一侧髂动脉植入本发明所述支架，在对侧髂动脉植入金属裸支架作为对照，观察期28天，实验证明本发明的支架植入术后支架内再狭窄的发生率降低7.3(p<0.05)，无急性支架内血栓等不良事件发生，说明本发明所述支架存在良好的安全性及有效性。
Claims (8)
1.一种纳米多涂层药物支架，包括不锈钢金属支架，其特征在于：所述不锈钢金属支架由纳米陶瓷涂层覆盖，所述纳米陶瓷涂层外覆盖精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，所述精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层外覆盖PLGA－雷帕霉素涂层；所述纳米陶瓷涂层包括TiO2涂层和在TiO2涂层上形成的聚多巴胺膜。
2.一种纳米多涂层药物支架的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)制作不锈钢金属支架：采用医用316L超低碳不锈钢管为原料，利用激光技术刻蚀及电解抛光制作不锈钢金属支架；
2)制备TiO2涂层：利用射频反应磁控溅射法在316L支架上，制备TiO2涂层；
3)在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜：将具有TiO2涂层的支架浸入多巴胺溶液中，在TiO2涂层上形成聚多巴胺膜，超纯水清洗氮气吹干；
4)在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层：将步骤3)制备的支架浸入精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸溶液中，在聚多巴胺膜的表面构建精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层，超纯水清洗，除去物理吸附的多肽分子，氮气吹干；
5)制备PLGA-RAPA溶液：将雷帕霉素加入PLGA的二氯甲烷溶液，制备PLGA-RAPA溶液；
6)形成药物涂层：将步骤4)制备的支架在精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸涂层基础之上应用静电喷涂沉积技术，在高压下使PLGA-RAPA溶液裂化成细小雾滴,并在强电场作用下吸附在基体表面,得到均匀光滑涂层，形成药物涂层。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：聚合PLGA的单体比为50：50(w/w)，以保证药物具备最初几天爆破释放后缓慢释放至2个月的特征。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2)中TiO2涂层厚度为190-210nm；
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤3)中聚多巴胺膜厚度为8-12nm；
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤4)中精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸单分子层厚度10-14nm；
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤5)制备PLGA-RAPA溶液的具体方法是：将一定剂量的雷帕霉素加入5％(w/v)的PLGA的二氯甲烷溶液，最终雷帕霉素的工作浓度为1％(w/v)，冰浴下探头式超声仪超声乳化制成悬液，加聚乙烯醇超声乳化法制成复乳溶液，通风、常压下用磁力搅拌器搅拌以挥发有机溶剂，23000r/min离心20分钟，弃上清，收集沉淀，后经超纯水冲洗以除掉游离的雷帕霉素及聚乙烯醇，冷冻干燥保存。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤6)中的药物涂层载药密度为140±10μg/cm2,厚度4-6μm。
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