JP3949219B2 - 抗原虫剤 - Google Patents
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
原虫の化学療法、とりわけキニーネに始まるマラリアの化学療法は、種々の薬剤が開発され、使用されてきているが、現在でも原虫に起因する疾病が増加する傾向にある。
特に、マラリアは、Plasmodium属の原虫の感染によっておこる伝染性疾患で、間欠的な熱発作、貧血、脾腫等を特徴とする。マラリアは、推定感染者数２億6700万人、推定発症患者数１億 700万人、年間死亡者数は、 100〜200 万人という世界的にも重要な疾患である。
ヒトに感染するマラリア原虫には、熱帯熱、三日熱、四日熱、卵形マラリアの４種類があるが、その中でも熱帯熱マラリアがもっとも重篤な症状を示し、発症後１〜２週間で脳障害、腎不全、肺水症、心臓障害、胃腸出血などを起こして死亡することが多い。
現在使用されている薬剤は、代表的なものにクロロキン、キニーネ、メフロキンなど挙げられるが、薬剤の多くのものに対して耐性原虫が出現している。このことが、化学療法の最大の問題点である。また、抗マラリア薬は毒性の強いものが多いことからも、安全かつ即効性のある新薬の開発が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような原虫の化学療法の問題点に鑑み、抗原虫剤、特に抗マラリア薬について検討したところ、シクロプロジギオシンあるいは、その薬理的に許容される塩類が低濃度で優れた抗原虫作用、特に抗マラリア作用を有することを見い出して本発明を完成するに至った。
本発明におけるシクロプロジギオシンあるいはその許容される塩類は、非常に低濃度でマラリアの感染を抑えていることからみて安全かつ即効性のある新規な抗マラリア薬となることで充分期待される。
すなわち、本発明の課題は、新規で即効性があり、安全な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を提供することを課題とする。さらに詳しくは、シクロプロジギオシンあるいはその薬理的に許容される塩を有効成分とする新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を得るべく、種々の化合物についてスクリーニングを行なったところ、シクロプロジギオシン及びその塩酸塩が低濃度で抗原虫活性を示すことを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、シクロプロジギオシン又はその薬理的に許容できる塩類を有効成分とする抗原虫剤、特に抗マラリア薬に関する。
シクロプロジギオシンは、好気性海洋細菌、アルテロモナス ルブラ(Alteromonas rubra) (Tetrahedron Letters, 24(26), 2701-2704(1983))、ベネッケアガゾゲネス(Benekea gazogenes) (同誌 24(27), 2797-2798(1983))等から単離された赤い色素化合物であって、抗菌活性や抗真菌活性があることが知られている。また、2-メチルシクロヘキサノンを出発物質として化学合成する方法も知られている (同誌 25(13), 1387-1388(1984))。
【０００５】
さらに、本発明者らは、海洋細菌の代謝産物について検討を行なっていたところ、シュードアルテロモナス デニトリフィカンス(Pseudoalteromonas denitrificans) AK-1 株(FERM P-15771)がシクロプロジギオシン塩酸塩を、他のプロジギオシン類の爽雑物を含むことなく産生することを見い出し、特許出願した (特願平8-257643) 。
【０００６】
シクロプロジギオシンあるいはその塩酸塩は、これらの方法で得ることができる。
シクロプロジギオシンの薬理的に許容できる塩類は、前記遊離のシクロプロジギオシンをリン酸、硫酸等の酸で処理することによって容易にこれらの酸塩として得ることができる。このようにして得られる塩類には、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、カルボン酸塩 (例えば、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩等) 、ヨウ素酸塩、臭素酸塩、ピクリン酸塩、スルホン酸塩、テトラフルオロボレート塩等を例示することができる。
また、前記のシクロプロジギオシン塩酸塩は、これを薬理的に許容できる塩類として用いることもできるが、あるいはカラムクロマトグラフィー処理することによって容易に塩化水素をはずし塩酸塩のない遊離シクロプロジギオシンとして用いることもできる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明における抗マラリア薬のスクリーニング方法は、次の方法によって行なった。
培養熱帯熱マラリア原虫株（FCR-3(ATCC 30932) ）を用い、in vitro薬剤感染性試験を行なった。すなわち、培地は RPMI 1640培地にヒト血清(A型) を10％となるように加えたものを用いた。
マラリア原虫の培養条件は、O2濃度 5.0％、 CO2濃度 5.0％及びN2濃度 9.0％で36.5℃で培養を行なった。前培養した熱帯熱マラリア原虫を初期感染率が 0.5％となるように非感染赤血球で希釈し、24穴培養プレートに分注した。一方、参考例１で得られたシクロプロジギオシン塩酸塩をＤＭＳＯに溶解し、サンプル溶液とした。このサンプル溶液を前記24穴培養プレートに添加し、ピペッティングを行い溶液を混和した。72時間培養した後、それぞれのウェルについて薄層塗沫標本を作製し、光学顕微鏡下で感染率を測定した。
原虫増殖阻害活性は、薬剤を添加したものの感染率及びコントロールの感染率からＥＣ50(M) を算出し、それによってサンプルの抗原虫活性を評価した。
【０００８】
その結果を表１に示した。
【０００９】
【表１】
───────────────────────
化合物 ＥＣ50(M)
───────────────────────
シクロプロジギオシン塩酸塩 1.0×10-8
───────────────────────
【００１０】
この表にみられるように、シクロプロジギオシン塩酸塩は、マラリア原虫に対して高い感染防禦活性を示すことが判明した。
本発明における有効成分化合物は、優れた抗原虫作用を有しており、かつ安全性も高く、温血動物の原虫症の治療、予防に経口的または非経口的に用いることができる。本発明における原虫症は、マラリアばかりではなく、コクシジウム症、アイメリア科の原虫、その他の原虫による原虫症の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明の製剤をヒトに投与する場合、投与量は、対象患者の疾患、投与経路、投与する患者の年齢、疾病の程度によって変動するが、一般にマラリアの成人患者には、経口投与の場合有効成分の遊離シクロプロジギオシンとして１日約５〜50mg、好ましくは10〜30mgを一日数回に分けて用いるとよい。また、注射剤として用いる場合、前記有効成分を１日約５〜30mg、好ましくは10〜20mgを静注あるいは皮下注射することが好ましい。
【００１２】
投与する剤形は、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤等種々の形態をとることができる。錠剤等の固体製剤の場合は、前記有効成分化合物に、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、矯味剤、矯臭剤、被覆剤、糖衣剤等を加え、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることができる。また注射剤の場合、有効成分化合物を注射用生理食塩水等の水性担体に溶解、分散または乳化して注射剤とするかあるいは凍結乾燥粉末として用時に溶解乃至分散させて用いてもよい。
これらの化合物の毒性については、シクロプロジギオシン塩酸塩をＩＣＲ雌性マウス（５週令、体重25〜29g)の腹腔内に投与したところ LD50 値は10mg以上であった。
【００１３】
【参考例】
本発明のシクロプロジギオシン塩酸塩の製造例を示す。
バクトペプトン(Difco)2.5g 、バクトイーストエクストラクト(Difco)0.5g 及びリン酸鉄(III)n水和物 (和光純薬) 0.1gを天然海水1L中に溶解した後、滅菌し、その 3ml中に、シュードアルテロモナス・デニトリフィカンス(Pseudoalteromonas denitrificans) AK-1 株(FERM P-15771)を、接種し、15〜20℃で１日間振盪培養を行なった。得られた培養物を上記組成の培地 600mlに移し、１日間培養を行なった。
【００１４】
このようにして培養された培地を22,000rpm で20分間遠心分離し、菌体を回収した。菌体は５〜10g が回収された。この菌体にアセトン- ジエチルエーテル(4:1) 混液を加え200 振盪/minで色素 (シクロプロジギオシン塩酸塩) を抽出した。抽出液を12,000rpm で10分間遠心分離して上清液を得た。この上清液に無水硫酸マグネシウムを加えて水分を吸着除去し、この硫酸マグネシウムを濾過して除去した。濾液を乾固するまで濃縮し、これを薄層クロマトグラフィーによって分析した(Kieselgel 60 F254 ;展開溶媒ベンゼン: エーテル＝1:1)。Rf 0.20 に単一のスポットが得られた。この濃縮物を塩化メチレン 5mlに溶解し、この溶液から温度差を利用して再結晶した。生成した結晶をペンタンで洗浄し、吸引濾過して結晶 5mgを採取した。
この結晶は、赤色の金属光沢をもった針状結晶であって、融点はなく、約 230℃で分解した。この結晶を、元素分析し、またその Mass スペクトル、UVスペクトル、IRスペクトル、H-NMR スペクトルを解析したところ、シクロプロジギオシン塩酸塩のそれと一致し (Tetrahedron Letters, 24(26), 2701-2704(1983))、同化合物であることが同定された。
【００１５】
このようにして得られたシクロプロジギオシン塩酸塩 5mgを塩化メチレン10mlに溶解し、シリカゲルカラム (口径 1.5cm，長さ12cm, 流速 1.2 ml/min)を通過させ、溶媒を留去して遊離シクロプロジギオシン 4mgを得た。この物質が遊離シクロプロジギオシンであることはH-NMR スペクトル等のデータによって確認された。
【００１６】
次に実施例として製剤例を示す。
【実施例１】
シクロプロジギオシン塩酸塩 0.5g
乳糖 400 g
ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
澱粉 50 g
上記の成分を混合し、常法により顆粒剤を製造した。
【００１７】
【実施例２】
シクロプロジギオシン塩酸塩 20 mg
Tween 80 0.4g
蒸留水 200 ml
シクロプロジギオシン塩酸塩20mgをTween 80 0.4g とともに蒸留水 200mlに溶解し、20mlのアンプルに充填し、加熱殺菌して静脈注射剤を調製した。
【００１８】
【発明の効果】
本発明は、シクロプロジギオシンあるいはその薬理的に許容される塩類を有効成分とする抗原虫剤であるので、原虫、特にマラリアの感染を抑止し、抗原虫剤、抗マラリア薬として有用である。特に本発明の有効成分化合物は、低濃度で抗マラリア活性があり即効性がある抗マラリア薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
原虫の化学療法、とりわけキニーネに始まるマラリアの化学療法は、種々の薬剤が開発され、使用されてきているが、現在でも原虫に起因する疾病が増加する傾向にある。
特に、マラリアは、Plasmodium属の原虫の感染によっておこる伝染性疾患で、間欠的な熱発作、貧血、脾腫等を特徴とする。マラリアは、推定感染者数２億6700万人、推定発症患者数１億 700万人、年間死亡者数は、 100〜200 万人という世界的にも重要な疾患である。
ヒトに感染するマラリア原虫には、熱帯熱、三日熱、四日熱、卵形マラリアの４種類があるが、その中でも熱帯熱マラリアがもっとも重篤な症状を示し、発症後１〜２週間で脳障害、腎不全、肺水症、心臓障害、胃腸出血などを起こして死亡することが多い。
現在使用されている薬剤は、代表的なものにクロロキン、キニーネ、メフロキンなど挙げられるが、薬剤の多くのものに対して耐性原虫が出現している。このことが、化学療法の最大の問題点である。また、抗マラリア薬は毒性の強いものが多いことからも、安全かつ即効性のある新薬の開発が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような原虫の化学療法の問題点に鑑み、抗原虫剤、特に抗マラリア薬について検討したところ、シクロプロジギオシンあるいは、その薬理的に許容される塩類が低濃度で優れた抗原虫作用、特に抗マラリア作用を有することを見い出して本発明を完成するに至った。
本発明におけるシクロプロジギオシンあるいはその許容される塩類は、非常に低濃度でマラリアの感染を抑えていることからみて安全かつ即効性のある新規な抗マラリア薬となることで充分期待される。
すなわち、本発明の課題は、新規で即効性があり、安全な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を提供することを課題とする。さらに詳しくは、シクロプロジギオシンあるいはその薬理的に許容される塩を有効成分とする新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規な抗原虫剤、特に抗マラリア薬を得るべく、種々の化合物についてスクリーニングを行なったところ、シクロプロジギオシン及びその塩酸塩が低濃度で抗原虫活性を示すことを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、シクロプロジギオシン又はその薬理的に許容できる塩類を有効成分とする抗原虫剤、特に抗マラリア薬に関する。
シクロプロジギオシンは、好気性海洋細菌、アルテロモナス ルブラ(Alteromonas rubra) (Tetrahedron Letters, 24(26), 2701-2704(1983))、ベネッケアガゾゲネス(Benekea gazogenes) (同誌 24(27), 2797-2798(1983))等から単離された赤い色素化合物であって、抗菌活性や抗真菌活性があることが知られている。また、2-メチルシクロヘキサノンを出発物質として化学合成する方法も知られている (同誌 25(13), 1387-1388(1984))。
【０００５】
さらに、本発明者らは、海洋細菌の代謝産物について検討を行なっていたところ、シュードアルテロモナス デニトリフィカンス(Pseudoalteromonas denitrificans) AK-1 株(FERM P-15771)がシクロプロジギオシン塩酸塩を、他のプロジギオシン類の爽雑物を含むことなく産生することを見い出し、特許出願した (特願平8-257643) 。
【０００６】
シクロプロジギオシンあるいはその塩酸塩は、これらの方法で得ることができる。
シクロプロジギオシンの薬理的に許容できる塩類は、前記遊離のシクロプロジギオシンをリン酸、硫酸等の酸で処理することによって容易にこれらの酸塩として得ることができる。このようにして得られる塩類には、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、カルボン酸塩 (例えば、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩等) 、ヨウ素酸塩、臭素酸塩、ピクリン酸塩、スルホン酸塩、テトラフルオロボレート塩等を例示することができる。
また、前記のシクロプロジギオシン塩酸塩は、これを薬理的に許容できる塩類として用いることもできるが、あるいはカラムクロマトグラフィー処理することによって容易に塩化水素をはずし塩酸塩のない遊離シクロプロジギオシンとして用いることもできる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明における抗マラリア薬のスクリーニング方法は、次の方法によって行なった。
培養熱帯熱マラリア原虫株（FCR-3(ATCC 30932) ）を用い、in vitro薬剤感染性試験を行なった。すなわち、培地は RPMI 1640培地にヒト血清(A型) を10％となるように加えたものを用いた。
マラリア原虫の培養条件は、O2濃度 5.0％、 CO2濃度 5.0％及びN2濃度 9.0％で36.5℃で培養を行なった。前培養した熱帯熱マラリア原虫を初期感染率が 0.5％となるように非感染赤血球で希釈し、24穴培養プレートに分注した。一方、参考例１で得られたシクロプロジギオシン塩酸塩をＤＭＳＯに溶解し、サンプル溶液とした。このサンプル溶液を前記24穴培養プレートに添加し、ピペッティングを行い溶液を混和した。72時間培養した後、それぞれのウェルについて薄層塗沫標本を作製し、光学顕微鏡下で感染率を測定した。
原虫増殖阻害活性は、薬剤を添加したものの感染率及びコントロールの感染率からＥＣ50(M) を算出し、それによってサンプルの抗原虫活性を評価した。
【０００８】
その結果を表１に示した。
【０００９】
【表１】
───────────────────────
化合物 ＥＣ50(M)
───────────────────────
シクロプロジギオシン塩酸塩 1.0×10-8
───────────────────────
【００１０】
この表にみられるように、シクロプロジギオシン塩酸塩は、マラリア原虫に対して高い感染防禦活性を示すことが判明した。
本発明における有効成分化合物は、優れた抗原虫作用を有しており、かつ安全性も高く、温血動物の原虫症の治療、予防に経口的または非経口的に用いることができる。本発明における原虫症は、マラリアばかりではなく、コクシジウム症、アイメリア科の原虫、その他の原虫による原虫症の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明の製剤をヒトに投与する場合、投与量は、対象患者の疾患、投与経路、投与する患者の年齢、疾病の程度によって変動するが、一般にマラリアの成人患者には、経口投与の場合有効成分の遊離シクロプロジギオシンとして１日約５〜50mg、好ましくは10〜30mgを一日数回に分けて用いるとよい。また、注射剤として用いる場合、前記有効成分を１日約５〜30mg、好ましくは10〜20mgを静注あるいは皮下注射することが好ましい。
【００１２】
投与する剤形は、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤等種々の形態をとることができる。錠剤等の固体製剤の場合は、前記有効成分化合物に、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、矯味剤、矯臭剤、被覆剤、糖衣剤等を加え、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることができる。また注射剤の場合、有効成分化合物を注射用生理食塩水等の水性担体に溶解、分散または乳化して注射剤とするかあるいは凍結乾燥粉末として用時に溶解乃至分散させて用いてもよい。
これらの化合物の毒性については、シクロプロジギオシン塩酸塩をＩＣＲ雌性マウス（５週令、体重25〜29g)の腹腔内に投与したところ LD50 値は10mg以上であった。
【００１３】
【参考例】
本発明のシクロプロジギオシン塩酸塩の製造例を示す。
バクトペプトン(Difco)2.5g 、バクトイーストエクストラクト(Difco)0.5g 及びリン酸鉄(III)n水和物 (和光純薬) 0.1gを天然海水1L中に溶解した後、滅菌し、その 3ml中に、シュードアルテロモナス・デニトリフィカンス(Pseudoalteromonas denitrificans) AK-1 株(FERM P-15771)を、接種し、15〜20℃で１日間振盪培養を行なった。得られた培養物を上記組成の培地 600mlに移し、１日間培養を行なった。
【００１４】
このようにして培養された培地を22,000rpm で20分間遠心分離し、菌体を回収した。菌体は５〜10g が回収された。この菌体にアセトン- ジエチルエーテル(4:1) 混液を加え200 振盪/minで色素 (シクロプロジギオシン塩酸塩) を抽出した。抽出液を12,000rpm で10分間遠心分離して上清液を得た。この上清液に無水硫酸マグネシウムを加えて水分を吸着除去し、この硫酸マグネシウムを濾過して除去した。濾液を乾固するまで濃縮し、これを薄層クロマトグラフィーによって分析した(Kieselgel 60 F254 ;展開溶媒ベンゼン: エーテル＝1:1)。Rf 0.20 に単一のスポットが得られた。この濃縮物を塩化メチレン 5mlに溶解し、この溶液から温度差を利用して再結晶した。生成した結晶をペンタンで洗浄し、吸引濾過して結晶 5mgを採取した。
この結晶は、赤色の金属光沢をもった針状結晶であって、融点はなく、約 230℃で分解した。この結晶を、元素分析し、またその Mass スペクトル、UVスペクトル、IRスペクトル、H-NMR スペクトルを解析したところ、シクロプロジギオシン塩酸塩のそれと一致し (Tetrahedron Letters, 24(26), 2701-2704(1983))、同化合物であることが同定された。
【００１５】
このようにして得られたシクロプロジギオシン塩酸塩 5mgを塩化メチレン10mlに溶解し、シリカゲルカラム (口径 1.5cm，長さ12cm, 流速 1.2 ml/min)を通過させ、溶媒を留去して遊離シクロプロジギオシン 4mgを得た。この物質が遊離シクロプロジギオシンであることはH-NMR スペクトル等のデータによって確認された。
【００１６】
次に実施例として製剤例を示す。
【実施例１】
シクロプロジギオシン塩酸塩 0.5g
乳糖 400 g
ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
澱粉 50 g
上記の成分を混合し、常法により顆粒剤を製造した。
【００１７】
【実施例２】
シクロプロジギオシン塩酸塩 20 mg
Tween 80 0.4g
蒸留水 200 ml
シクロプロジギオシン塩酸塩20mgをTween 80 0.4g とともに蒸留水 200mlに溶解し、20mlのアンプルに充填し、加熱殺菌して静脈注射剤を調製した。
【００１８】
【発明の効果】
本発明は、シクロプロジギオシンあるいはその薬理的に許容される塩類を有効成分とする抗原虫剤であるので、原虫、特にマラリアの感染を抑止し、抗原虫剤、抗マラリア薬として有用である。特に本発明の有効成分化合物は、低濃度で抗マラリア活性があり即効性がある抗マラリア薬として有用である。
Claims (2)
- シクロプロジギオシン又はその薬理的に許容できる塩類を有効成分とする抗原虫剤。
- 抗マラリア薬である請求項１記載の抗原虫剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08738097A JP3949219B2 (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗原虫剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08738097A JP3949219B2 (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗原虫剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265382A JPH10265382A (ja) | 1998-10-06 |
| JP3949219B2 true JP3949219B2 (ja) | 2007-07-25 |
Family
ID=13913300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08738097A Expired - Fee Related JP3949219B2 (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗原虫剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3949219B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3904364B2 (ja) | 2000-03-03 | 2007-04-11 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 抗マラリア活性を有する新規化合物 |
-
1997
- 1997-03-21 JP JP08738097A patent/JP3949219B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10265382A (ja) | 1998-10-06 |
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