JP3896457B2

JP3896457B2 - Method for producing asymmetric disulfide compound

Info

Publication number: JP3896457B2
Application number: JP2002262914A
Authority: JP
Inventors: 清水政男; 明包
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2002-09-09
Filing date: 2002-09-09
Publication date: 2007-03-22
Anticipated expiration: 2022-09-09
Also published as: JP2004099508A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非対称ジスルフィド化合物の製造方法に関するものである。
さらに詳しくは、N-アシルスルフェンアミド化合物とチオール類を反応させることにより非対称ジスルフィド化合物を効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジスルフィド化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤などに数多く見られる化合物である。また、抗ＨＩＶ活性（非特許文献１、非特許文献２)や抗肝炎作用（非特許文献３）が報告されている。これらジスルフィド化合物のうち、双方の硫黄原子上に異なる置換基を有する非対称ジスルフィド化合物においても、チアミンに示されるような生理活性を有する化合物など実用的な化合物が報告されている（非特許文献４）。また非対称ジスルフィド化合物の抗菌作用も報告されている（非特許文献５）。
【０００３】
非対称ジスルフィド化合物は、一般的には塩化スルフェニル化合物とチオール化合物との反応により製造されているほか、スルフェンアミド化合物やチオールスルホナート化合物などを出発原料としてチオール化合物との反応により製造されてきた（非特許文献６）。しかし、塩化スルフェニル化合物はチオール化合物あるいはジスルフィド化合物と塩素ガスとの反応により製造しなければならない。塩素ガスは有毒な気体であり、取り扱い上の困難さを有しているので、安全な製造方法が望まれている。スルフェンアミド化合物を出発原料とする場合も、スルフェンアミド化合物が塩化スルフェニル化合物から製造されるので、塩素ガスの問題は残されたままである。チオールスルフォナート化合物を出発原料とする反応においては、出発物質と生成物との間に平衡反応があり、対称ジスルフィド化合物が混合してしまうという問題がある。
また、チオナイトライとメルカプタンを反応させて、非対称又は対称ジスルフィドを製造する方法も知られている（非特許文献７）が、この方法では酸化窒素を用いる点で問題がある。
【０００４】
【特許文献１】
特開昭５９−１７２４５７号公報
【特許文献２】
特開昭５９−１７２４５８号公報
【特許文献３】
特開昭５３−１２１７１５号公報
【非特許文献１】
Science, 270, 1194-1197 (1995).
【非特許文献２】
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 969-973 (1996).
【非特許文献３】
Chem. Pharm. Bull., 41, 1066-1073 (1993).
【非特許文献４】
大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．８５、化学同人
【非特許文献５】
Farmaco, Ed. Sci., 40, 803-807 (1985).
【非特許文献６】
大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．１００−１０５、化学同人
【非特許文献７】
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 407-408 (1977).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、非対称ジスルフィド化合物を製造するにあたり、通常の方法である取り扱いにくい塩素ガス又は酸化窒素を用いるという欠点を克服し、非対称ジスルフィド化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、非対称ジスルフィド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、N-アシルスルフェンアミド化合物とチオール化合物を反応することにより、安全かつ容易に非対称ジスルフィド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち，本発明によれば，以下の発明が提供される。
下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-アシルスルフェンアミド化合物と下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
【化４】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。Ｒ^２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で示される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式
【化５】

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。Ｒ^３は炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル基、炭素数１〜１２のアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【化６】

（式中、Ｒ^２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一方の出発化合物である、N-アシルスルフェンアミド化合物は、以下の一般式（ロ）で示される。
【化７】

式中、Ｒ^１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ｎは、０または１〜５の整数を示す。
【０００９】
また、Ｒ^３は炭素数１〜１２のペルフルオロアルキル基、炭素数１〜１２のアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記ペルフフオロアルキル基の具体例を示すと、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロブチル基、ペルフロロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基等が挙げられる。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デカニル基、イソデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ウンデカニル基、イソウンデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ−ドデカニル基、イソドデカニル基、ｓ-ドデカニル基、ｔ-ドデカニル基を挙げることができる。
また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
【００１０】
前記原料物質である一般式（ロ）で表されるN-アシルスルフェンアミド化合物は、N-無置換スルフェンアミド化合物とペルフルオロ酸無水物あるいは酸塩化物を反応させて製造される。
【００１１】
本発明の一方の出発化合物である、チオール類は、下記一般式（ハ）で示される。
【化８】

式中、Ｒ^２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デカニル基、イソデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ウンデカニル基、イソウンデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ドデカニル基、イソドデカニル基、ｓ-ドデカニル基、ｔ-ドデカニル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
前記芳香族基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
【００１２】
前記原料物質である一般式（ハ）で表されるチオール類は、ハロゲン化物と水硫化アルカリ化合物から製造される。
【００１３】
本発明の方法では、前記原料物質（ロ）と前記原料物質（ハ）を反応させる。
この反応は、次のような反応式（ニ）よって表すことができる。
【化９】

【００１４】
この反応は、反応溶媒を用いることなく進行させることができるが、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。
この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトン等の溶媒中で行われる。
また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１５】
前記製造方法における温度は、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。この範囲未満の温度で、あまりに温度が低すぎると反応時間が遅くなり、この範囲の温度を超えて、高すぎると分解反応や副反応が多くなる。前記範囲のうち、１０℃〜１００℃の範囲で行うことが、好ましい。
反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５分〜５時間で十分である。
【００１６】
前記反応により得られる本発明の目的生成物は、下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物である。
【化１０】

式中、Ｒ^１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ^１が複数ある場合は、各Ｒ^１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。Ｒ^２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
本発明の製造目的化合物である非対称ジスルフィド化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ^２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デカニル基、イソデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ウンデカニル基、イソウンデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ドデカニル基、イソドデカニル基、ｓ-ドデカニル基、ｔ-ドデカニル基などを挙げることができる。
シクロアルキル基では、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【００１７】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は、本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の製法をあげたものである。本発明はこれだけに限定されるものではない。製造した非対称ジスルフィド化合物は、既知のものについては融点および各種スペクトルデータを比較することより、未知のものについては各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。
【００１８】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミド（８３．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とチオフェノール（４９．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、室温で５分反応を行った。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-メトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量７３．５ｍｇ、収率８９％で得た。この化合物は塩化メチレン−ヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ 3.96 (3H, s), 7.20-7.29 (4H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.3, 0.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz).
【００１９】
実施例２
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミド（８３．８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（９１．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）に溶解させ、加熱還流下で２．５時間反応を行った。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、ドデシル=2-メトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量１００．４ｍｇ、収率９１％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ0.88 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.24-1.38 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J=7.5 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.94 (3H, s), 7.23 (1H, td, J=7.5, 1.3 Hz), 7.56 (1H, ddd, J=8.0, 7.5, 1.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz).
【００２０】
実施例３
実施例２において、溶媒をメタノールの代わりにアセトンを用い、加熱還流下で１時間反応を行うことによりドデシル=2-メトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量９９．３ｍｇ、収率９０％で得た。
【００２１】
実施例４
実施例１において、2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりに2-ブロモベンゼンスルフェンアミドを用い、チオフェノールの代わりに、4-メチルチオフェノールを用いて、同様な反応を行うことにより、2-ブロモフェニル=4'-メチルフェニル=ジスルフィドを収率９１．２ｍｇ、収率９８％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ2.30 (3H, s), 7.05 (1H, ddd, J=8.0, 7.4, 1.6 Hz), 7.10 (2H, dd, J=8.6, 0.6 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=8.0, 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (2H, dt, J=8.2, 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.9, 1.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz).
【００２２】
実施例５
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりにN-トリフルオロアセチル-4-ニトロベンゼンスルフェンアミドを用い、同様な反応を行うことにより、4-ニトロフェニル=フェニル=ジスルフィドを、収量６１．８ｍｇ、収率７８％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ7.26 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.32 (2H, td, J=7.0, 1.9 Hz), 7.47 (2H, dt, J=7.4, 1.6 Hz), 7.65 (2H, dt, J=8.0, 2.5 Hz), 8.16 (2H, dt, J=8.0, 2.5 Hz).
【００２３】
実施例６
実施例５において、チオフェノールの代わりに4-メチルチオフェノールを用いて同様な反応を行うことにより、4-メチルフェニル=4'-ニトロフェニル=ジスルフィドを、収量６０．７ｍｇ、収率７３％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ2.32 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.37 (2H, dt, J=8.2, 1.8 Hz), 7.65 (2H, dt, J=8.9, 1.9 Hz), 8.16 (2H, dt, J=9.2, 2.1 Hz).
【００２４】
実施例７
実施例５において、チオフェノールの代わりにドデカンチオールを用い、溶媒としてアセトンを用いて１時間加熱還流を行うことにより、ドデシル=4-ニトロフェニル=ジスルフィドを収量９３．２ｍｇ、収率７２％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27-1.39 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J=7.7 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.66 (2H, dt, J=9.2, 2.5 Hz), 8.18 (2H, dt, J=8.9, 2.8 Hz).
【００２５】
実施例８
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりにN-トリフルオロアセチル-ベンゼンスルフェンアミドを用い、チオフェノールの代わりに4-メチルチオフェノールを用いて同様な反応を行うことにより、4-メチルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収率６５．１ｍｇ、収率９４％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ2.31 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.22 (1H, tt, J=7.3, 1.5 Hz), 7.30 (2H, tt, J=8.0, 1.6 Hz), 7.39 (2H, dt, J=8.2, 2.1 Hz), 7.50 (2H, dq, J=8.6, 1.4 Hz).
【００２６】
実施例９
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりにN-トリフルオロアセチル-ベンゼンスルフェンアミドを用い、チオフェノールの代わりにドデカンチオールを用いて同様な反応を６０分行うことによりドデシル=フェニル=ジスルフィドを収率９０．９ｍｇ、収率９８％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.36 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J=7.4 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.21 (1H, tt, J=9.6, 1.4 Hz), 7.32 (2H, tt, J=7.2, 1.9 Hz), 7.53 (2H, ddd, J=8.6, 2.2, 1.2 Hz).
【００２７】
実施例１０
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりにN-トリフルオロアセチル-4-メチルベンゼンスルフェンアミドを用い、同様な反応を行うことにより4-メチルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収率６５．３ｍｇ、収率９４％で得た。
【００２８】
実施例１１
実施例１０において、フェニルチオールの代わりに4-クロロフェニルチオールを用いることにより、4-クロロフェニル=4'-メチルフェニル=ジスルフィドを収量７２．８ｍｇ、収率９１％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ2.32 (3H, s), 7.11 (2H, dt, J=8.6, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.36 (2H, dt, J=8.6, 2.2 Hz), 7.41 (2H, dt, J=8.9, 2.2 Hz).
【００２９】
実施例１２
実施例１０において、フェニルチオールの代わりにドデカンチオールを用いて室温で１時間反応させることにより、ドデシル=4-メチルフェニル=ジスルフィドを収量１０２ｍｇ、収率８５％で得た。
^１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.24-1.35 (18H, m), 1.65 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, dt, J=10.4, 2.5 Hz).
【００３０】
実施例１３
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりにN-ベンゾイル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドを用いて同様な反応を行い、2-メトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量５１．４ｍｇ、収率６２％で得た。
【００３１】
比較例１
実施例１において、N-トリフルオロアセチル-2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドの代わりに2-メトキシカルボニルベンゼンスルフェンアミドを用いて同様な反応を行ったが、非対称ジスルフィド化合物は得られなかった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明におけるN-アシルスルフェンアミド化合物とチオール類の反応により、非対称ジスルフィド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な非対称ジスルフィド化合物の合成法として最適である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an asymmetric disulfide compound.
More specifically, the present invention relates to a method for efficiently producing an asymmetric disulfide compound by reacting an N-acylsulfenamide compound with a thiol.
[0002]
[Prior art]
Disulfide compounds are many compounds found in vulcanized rubber, sulfur dyes, antioxidants, lubricating oils, insecticides and the like. In addition, anti-HIV activity (Non-patent Documents 1 and 2) and anti-hepatitis action (Non-patent Document 3) have been reported. Among these disulfide compounds, practical compounds such as compounds having physiological activity as shown in thiamine have been reported even in asymmetric disulfide compounds having different substituents on both sulfur atoms (Non-patent Document 4). . In addition, the antibacterial action of asymmetric disulfide compounds has also been reported (Non-Patent Document 5).
[0003]
Asymmetric disulfide compounds are generally produced by the reaction of a sulfenyl chloride compound with a thiol compound, and have also been produced by a reaction with a thiol compound using a sulfenamide compound or a thiolsulfonate compound as a starting material. (Non-patent document 6). However, the sulfenyl chloride compound must be produced by reacting a thiol compound or disulfide compound with chlorine gas. Since chlorine gas is a toxic gas and has difficulty in handling, a safe manufacturing method is desired. Even when a sulfenamide compound is used as a starting material, the problem of chlorine gas remains because the sulfenamide compound is produced from a chlorinated sulfenyl compound. In the reaction using a thiol sulfonate compound as a starting material, there is an equilibrium reaction between the starting material and the product, and there is a problem that a symmetric disulfide compound is mixed.
Further, a method of producing asymmetric or symmetric disulfide by reacting thionate tris and mercaptans is also known (Non-patent Document 7), but this method has a problem in that nitric oxide is used.
[0004]
[Patent Document 1]
JP 59-172457 A [Patent Document 2]
JP 59-172458 A [Patent Document 3]
JP-A-53-121715 [Non-Patent Document 1]
Science, 270 , 1194-1197 (1995).
[Non-Patent Document 2]
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 , 969-973 (1996).
[Non-Patent Document 3]
Chem. Pharm. Bull., 41 , 1066-1073 (1993).
[Non-Patent Document 4]
Otsuki Shigeru, Organic sulfur chemistry (Synthetic chemistry), p. 85 、 Chemical coterie [Non-Patent Document 5]
Farmaco, Ed. Sci., 40 , 803-807 (1985).
[Non-Patent Document 6]
Otsuki Shigeru, Organic sulfur chemistry (Synthetic chemistry), p. 100-105, Chemical Doujin [Non-Patent Document 7]
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 407-408 (1977).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to overcome the disadvantage of using a difficult-to-handle chlorine gas or nitric oxide, which is an ordinary method, in producing an asymmetric disulfide compound, and to provide an industrially advantageous method for producing an asymmetric disulfide compound. It is to be.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on a method for producing an asymmetric disulfide compound, the present inventors have found that an asymmetric disulfide compound can be obtained safely and easily by reacting an N-acylsulfenamide compound with a thiol compound. The present invention has been completed based on this finding.
[0007]
That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
In the method for producing an asymmetric disulfide compound represented by the following general formula (I), an N-acylsulfenamide compound represented by the following general formula (B) and a thiol represented by the following general formula (C): A process for producing an asymmetric disulfide compound, characterized by reacting.
[Formula 4]

(Wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. are shown, when R ¹ are a plurality, each R ¹ may be the being the same or different, .R ² n is 0 or an integer of 1 to 5 alkyl groups of 1 to 12 carbon atoms , A cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)
In the method for producing an asymmetric disulfide compound represented by the following general formula:

(Wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. And when R ¹ is plural, each R ¹ may be the same as or different from each other, and n is 0 or an integer of 1 to 5. R ³ is a C 1-12 perfluoroalkyl. Group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)
[Chemical 6]

(Wherein, ^{R 2} represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The N-acylsulfenamide compound, which is one starting compound of the present invention, is represented by the following general formula (B).
[Chemical 7]

In the formula, R ¹ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. Indicates.
Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, and n-pentyl group. , Isopentyl group, t-pentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, s-hexyl group, t-hexyl group, n-heptyl group, isoheptyl group, s-heptyl group, t-heptyl group, n-octyl group, An isooctyl group, s-octyl group, t-octyl group and the like can be mentioned.
Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group.
Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
n represents 0 or an integer of 1 to 5.
[0009]
R ³ represents a C 1-12 perfluoroalkyl group, a C 1-12 alkyl group, or a C 6-12 aromatic group.
Specific examples of the perfluoroalkyl group include a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluorobutyl group, a perfluoropentyl group, and a perfluorohexyl group.
Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, t- Pentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, s-hexyl group, t-hexyl group, n-heptyl group, isoheptyl group, s-heptyl group, t-heptyl group, n-octyl group, isooctyl group, s-octyl group Group, t-octyl group, n-nonyl group, isononyl group, s-nonyl group, t-nonyl group, n-decanyl group, isodecanyl group, s-decanyl group, t-decanyl group, n-undecanyl group, isoundecanyl group , S-decanyl group, t-decanyl group, n-dodecanyl group, isododecanyl group, s-dodecanyl group and t-dodecanyl group.
Specific examples of the aromatic group include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, and the like. These aromatic groups include a halogen atom, a nitro group, and a cyano group on the ring. It may have a substituent.
[0010]
The N-acylsulfenamide compound represented by the general formula (b), which is the raw material, is produced by reacting an N-unsubstituted sulfenamide compound with a perfluoro acid anhydride or acid chloride.
[0011]
The thiols, which are one starting compound of the present invention, are represented by the following general formula (c).
[Chemical 8]

In the formula, R ² represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.
The alkyl group is a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, t-pentyl group, n- Hexyl group, isohexyl group, s-hexyl group, t-hexyl group, n-heptyl group, isoheptyl group, s-heptyl group, t-heptyl group, n-octyl group, isooctyl group, s-octyl group, t-octyl group Group, n-nonyl group, isononyl group, s-nonyl group, t-nonyl group, n-decanyl group, isodecanyl group, s-decanyl group, t-decanyl group, n-undecanyl group, isoundecanyl group, s-decanyl group , T-decanyl group, n-dodecanyl group, isododecanyl group, s-dodecanyl group, and t-dodecanyl group.
Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Examples of the aromatic group include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, and a benzyl group. These aromatic groups have substituents such as a halogen atom, a nitro group, and a cyano group on the ring. You may do it.
[0012]
The thiols represented by the general formula (c) as the raw material are produced from a halide and an alkali hydrosulfide compound.
[0013]
In the method of the present invention, the raw material (b) and the raw material (c) are reacted.
This reaction can be expressed by the following reaction formula (d).
[Chemical 9]

[0014]
This reaction can proceed without using a reaction solvent, but is preferably carried out in the presence of a reaction solvent.
The reaction solvent in this case is performed in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, anisole, and acetone.
These solvents are used alone or in the form of a mixed solvent.
[0015]
The temperature in the said manufacturing method can be performed at the temperature of the range of 0 degreeC-120 degreeC. If the temperature is lower than this range and the temperature is too low, the reaction time becomes slow. If the temperature is higher than this range and too high, decomposition reactions and side reactions increase. It is preferable to perform in the range of 10 to 100 ° C. among the above range.
The reaction time depends on the reaction temperature and cannot be determined in general, but usually 5 minutes to 5 hours is sufficient.
[0016]
The target product of the present invention obtained by the above reaction is an asymmetric disulfide compound represented by the following general formula (I).
[Chemical Formula 10]

In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. shown, when R ¹ are a plurality, each R ¹ may be the being the same or different, n is an integer of 0 or 1-5. R ² represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.
In the general formula (i) showing the asymmetric disulfide compound which is a production object compound of the present invention, R ² is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and an aromatic having 6 to 12 carbon atoms. Indicates a group.
Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, t-pentyl, n- Hexyl group, isohexyl group, s-hexyl group, t-hexyl group, n-heptyl group, isoheptyl group, s-heptyl group, t-heptyl group, n-octyl group, isooctyl group, s-octyl group, t-octyl group Group, n-nonyl group, isononyl group, s-nonyl group, t-nonyl group, n-decanyl group, isodecanyl group, s-decanyl group, t-decanyl group, n-undecanyl group, isoundecanyl group, s-decanyl group , T-decanyl group, n-dodecanyl group, isododecanyl group, s-dodecanyl group, t-dodecanyl group and the like.
Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group.
Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
Examples of the aromatic group include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, and a benzyl group. These aromatic groups include substituents such as a halogen atom, an alkoxyl group, and a dialkylamino group. You may have.
[0017]
【Example】
Next, the present invention will be described in detail with reference to examples. In the examples of the present invention, representative methods for producing compounds are listed in order to facilitate understanding of the present invention. The present invention is not limited to this. For the known asymmetric disulfide compounds, the melting point and various spectral data were compared for known ones, and for the unknown ones, various spectra were identified as the main criteria.
[0018]
Example 1
In a glass container having an internal volume of 30 ml, N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide (83.8 mg, 0.3 mmol) and thiophenol (49.6 mg, 0.45 mmol) were added to methylene chloride (3 ml). And reacted at room temperature for 5 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride: hexane = 2: 1) to give 2-methoxycarbonylphenyl = phenyl disulfide in a yield of 73.5 mg, a yield of 89 %. This compound could be further purified by recrystallization using methylene chloride-hexane.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 3.96 (3H, s), 7.20-7.29 (4H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 0.6 Hz), 8.04 ( (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz).
[0019]
Example 2
In a glass container having an internal volume of 30 ml, N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide (83.8 mg, 0.3 mmol) and dodecanethiol (91.0 mg, 0.45 mmol) were added to methanol (3 ml). And reacted for 2.5 hours under heating to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride: hexane = 1: 1) to yield 100.4 mg of dodecyl = 2-methoxycarbonylphenyl disulfide. Obtained at 91%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.38 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.94 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8.0, 7.5, 1.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz).
[0020]
Example 3
In Example 2, acetone was used in place of methanol, and the reaction was carried out for 1 hour under heating and refluxing to obtain 99.3 mg of dodecyl = 2-methoxycarbonylphenyl disulfide in a yield of 90%.
[0021]
Example 4
In Example 1, 2-bromobenzenesulfenamide was used in place of 2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide, and 4-methylthiophenol was used in place of thiophenol. Bromophenyl = 4′-methylphenyl disulfide was obtained in a yield of 91.2 mg and a yield of 98%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 2.30 (3H, s), 7.05 (1H, ddd, J = 8.0, 7.4, 1.6 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.28 (1H , ddd, J = 8.0, 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9 , 1.5 Hz).
[0022]
Example 5
In Example 1, N-trifluoroacetyl-4-nitrobenzenesulfenamide was used instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide, and the same reaction was carried out, whereby 4-nitrophenyl = Phenyl disulfide was obtained in a yield of 61.8 mg and a yield of 78%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 7.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.32 (2H, td, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.47 (2H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.65 (2H, dt, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.16 (2H, dt, J = 8.0, 2.5 Hz).
[0023]
Example 6
In Example 5, 4-methylphenyl = 4′-nitrophenyl = disulfide was obtained in a yield of 60.7 mg and a yield of 73% by performing the same reaction using 4-methylthiophenol instead of thiophenol. It was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 2.32 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.65 (2H, dt, J = 8.9, 1.9 Hz), 8.16 (2H, dt, J = 9.2, 2.1 Hz).
[0024]
Example 7
In Example 5, dodecanethiol was used instead of thiophenol, and acetone was used as a solvent for 1 hour under reflux to obtain dodecyl = 4-nitrophenyl disulfide in a yield of 93.2 mg and a yield of 72%. It was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27-1.39 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J = 7.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.66 (2H, dt, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.18 (2H, dt, J = 8.9, 2.8 Hz).
[0025]
Example 8
In Example 1, the same reaction was performed using N-trifluoroacetyl-benzenesulfenamide instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide and 4-methylthiophenol instead of thiophenol. To obtain 4-methylphenyl = phenyl = disulfide in a yield of 65.1 mg and a yield of 94%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 2.31 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, tt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.30 (2H, tt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.39 (2H, dt, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.50 (2H, dq, J = 8.6, 1.4 Hz).
[0026]
Example 9
In Example 1, a similar reaction was performed using N-trifluoroacetyl-benzenesulfenamide instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide and dodecanethiol instead of thiophenol. By performing the separation, dodecyl phenyl disulfide was obtained in a yield of 90.9 mg and a yield of 98%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.36 (18H, m), 1.66 (2H, quint, J = 7.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.21 (1H, tt, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.32 (2H, tt, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.53 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.2 Hz).
[0027]
Example 10
In Example 1, N-trifluoroacetyl-4-methylbenzenesulfenamide was used instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide, and the same reaction was carried out to give 4-methylphenyl = Phenyl disulfide was obtained in a yield of 65.3 mg and a yield of 94%.
[0028]
Example 11
In Example 10, by using 4-chlorophenylthiol instead of phenylthiol, 4-chlorophenyl = 4′-methylphenyl = disulfide was obtained in a yield of 72.8 mg, a yield of 91%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 2.32 (3H, s), 7.11 (2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.36 (2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.41 (2H, dt, J = 8.9, 2.2 Hz).
[0029]
Example 12
In Example 10, dodecanethiol was used in place of phenylthiol and reacted at room temperature for 1 hour to obtain 102 mg of dodecyl = 4-methylphenyl disulfide in a yield of 85%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24-1.35 (18H, m), 1.65 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 10.4, 2.5 Hz).
[0030]
Example 13
In Example 1, the same reaction was carried out using N-benzoyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide, and 2-methoxycarbonylphenyl = phenyl = Disulfide was obtained in a yield of 51.4 mg and a yield of 62%.
[0031]
Comparative Example 1
In Example 1, the same reaction was performed using 2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide instead of N-trifluoroacetyl-2-methoxycarbonylbenzenesulfenamide, but no asymmetric disulfide compound was obtained.
[0032]
【The invention's effect】
By the reaction of the N-acylsulfenamide compound and thiols in the present invention, an asymmetric disulfide compound can be produced with high yield. Moreover, since it can be produced safely without using toxic chlorine gas, it is optimal as an industrial method for synthesizing asymmetric disulfide compounds.

Claims

In the method for producing an asymmetric disulfide compound represented by the following general formula (I), an N-acylsulfenamide compound represented by the following general formula (B) and a thiol represented by the following general formula (C): A process for producing an asymmetric disulfide compound, characterized by reacting.

(Wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. are shown, when R ¹ are a plurality, each R ¹ may be the being the same or different, .R ² n is 0 or an integer of 1 to 5 alkyl groups of 1 to 12 carbon atoms , A cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)

(Wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a nitro group. And when R ¹ is plural, each R ¹ may be the same as or different from each other, and n is 0 or an integer of 1 to 5. R ³ is a C 1-12 perfluoroalkyl. Group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)

(In the formula, R ² represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.)