JP4407062B2 - Method for producing diphenyl disulfide derivative - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬、医薬、電子材料等の合成中間体や原体として有用なジフェニルジスルフィド誘導体を、高収率・高選択的に提供できる工業的な直接製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、芳香族チオール類からジフェニルジスルフィド誘導体を合成する方法は、過酸化水素を用いた酸化反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＩＩＩ，８６）を行う手法が一般的に知られており、例えば４−メトキシベンゼンチオールにも適用できることが容易に類推できるが、原料である４−メトキシベンゼンチオールは一般的に入手が困難であり、しかも高価であり、ジフェニルジスルフィド誘導体を工業的に製造する方法としては適していない。
【０００３】
そこで、ベンゼンチオール誘導体の製造法としては、特開昭５７−６２２５２号公報の方法が提案されているが、当モル量のトリフェニルホスフィンを用いることや、そのリンを含有する廃液処理の問題があり、必ずしも工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００４】
また、ジフェニルジスルフィド誘導体を合成する方法としては、例えば４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料とする方法が知られており、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３７２８では、高価なタングステンを原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと当量モル使用することにより、６１％の収率でビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが得られることが記述されている。
また、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８７，３５，１７７０では、例えば原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに対して６倍モルという過剰の水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより、３４．６％の収率でビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが得られることが知られている。しかしながら、いずれの文献も工業的に製造する方法としては適していない。
【０００５】
また、ベンゼンスルホニルクロリド誘導体と金属亜鉛および鉱酸（硫酸）を水中で反応させて、ベンゼンチオール誘導体を合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，４７７５）が知られている。しかしながら、この方法は、反応時に急激な水素の発生を伴うため、反応温度の制御が難しく、必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。加えて、反応が不均一に進行したり、ジフェニルジスルフィド誘導体を直接合成することができない問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記のようなベンゼンスルホニルクロリド誘導体からジフェニルジスルフィド誘導体の製造法に関する課題を解決し、高収率・高選択的、さらには工業的に優れたジフェニルジスルフィド誘導体の直接製造法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（Ｉ）、
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）で表されるベンゼンスルホニルクロリド誘導体から、下記一般式（ＩＩ）、
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）で示されるジフェニルジスルフィド誘導体を製造する方法において、鉱酸存在下、前記ベンゼンスルホニルクロリド誘導体に対して２〜４倍モルの金属亜鉛を使用し、水と有機溶媒の２相液中で還元することを特徴とするジフェニルジスルフィド誘導体の直接製造法に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）および一般式（ＩＩ）における置換基Ｒとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの炭素数１〜６の直鎖のアルキル基や分枝したアルキル基が挙げられる。また、置換基Ｒとして、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などの炭素数１〜６の直鎖のアルコキシル基や分枝したアルコキシル基が挙げられる。さらに、置換基Ｒとして、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や水素原子が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用される金属亜鉛はベンゼンスルホニルクロリド誘導体に対して２〜４倍モルとするのがよい。２〜４倍モルの場合、ジフェニルジスルフィド誘導体が直接、高選択的に合成される。２倍モルより過度に少ないと、原料のベンゼンスルホニルクロリド誘導体や反応中間体であるＳ−フェニル ベンゼンチオスルホネート誘導体が残ってしまい、目的とするジフェニルジスルフィド誘導体を高収率・高選択的に合成することができない。４倍モルより過度に多いと、ジフェニルジスルフィド誘導体の副生成物であるベンゼンチオール誘導体のみが高選択的に合成され、直接、ジフェニルジスルフィド誘導体が合成できない。
【００１４】
本発明で使用される鉱酸の具体例として、リン酸、硝酸、硫酸、塩酸などが挙げられるが、中でも硫酸が好ましい。鉱酸の量は、前記金属亜鉛に対して、通常１〜３倍モルが好ましい。この範囲より過度に少ないと、原料のベンゼンスルホニルクロリド誘導体や反応中間体であるＳ−フェニル ベンゼンチオスルホネート誘導体が残ってしまい、目的とするジフェニルジスルフィド誘導体を高収率・高選択的に合成することができない。一方、過度に多いと、目的とするジフェニルジスルフィド誘導体は合成できるものの、廃液処理のことを考えると多くする意味が無い。
【００１５】
本発明で使用される具体的な有機溶媒としては、前記反応に不活性な有機溶媒であれば、特に限定されるものではなく、ベンゼンスルホニルクロリド誘導体が溶解される有機溶媒であれば適宜使用することができる。その一例として、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、（ｏ，ｍ，ｐ−）キシレンが挙げられる。これら有機溶媒は単独で用いても良いし、混合して用いても差し支えない。
【００１６】
本発明で使用される溶媒は水と有機溶媒の混合溶媒であり、水と有機溶媒の容積比率（水／有機溶媒）は、１／５〜５／１が好ましく、水と有機溶媒との総重量は、原料のベンゼンスルホニルクロリド誘導体に対して、０．０５〜２０重量倍、好ましくは０．２〜１５重量倍が使用される。この範囲より過度に含有する有機溶媒の絶対量が少ないと、副生成物である有機物の析出が顕著になり、還元反応が途中で停止し、未反応の金属亜鉛が多量に残る状態になる。反応を完結させるために反応液を昇温することができるが、この際に未反応亜鉛が３０℃付近で激しく鉱酸（硫酸）と反応し、水素の発生を伴った発熱反応が急激になる。このために反応の制御が不可能になる問題があり、目的とするジフェニルジスルフィド誘導体を選択的に合成することができない。一方、過度に水の絶対量が少ないと、目的とするジフェニルジスルフィド誘導体は生成するものの、反応中に発生した塩が析出してしまうので、攪拌効率や廃液処理が悪くなる。よって、水の絶対量は、反応中に発生する塩を全て溶解させる量より多いことが好ましい。
【００１７】
本発明の温度範囲は、金属亜鉛の添加開始から添加後１〜２時間までは−１０〜２０℃の間が好ましく、さらに、好ましくは−５〜１２℃である。また、金属亜鉛を添加後１〜２時間から反応終了までは３０〜１１０℃が好ましく、さらに好ましくは７０〜９０℃である。
【００１８】
反応混合物から目的のジフェニルジスルフィド誘導体を取り出す方法としては、反応混合物を冷却後、有機層を分取し、水酸化アルカリ水溶液で塩基性とした後、有機層側にジフェニルジスルフィド誘導体、水層側に微量のベンゼンチオール誘導体をそれぞれ分離できる。有機層側は有機溶媒を留去することで、簡単にジフェニルジスルフィド誘導体を取り出すことができる。また水層側は再度酸性にしてトルエン等の有機溶媒で抽出した後、有機溶媒を留去することで微量のベンゼンチオール誘導体を取り出すことができる。さらにこれらの操作に蒸留あるいは再結晶などの手段を組み合せて、より高純度のジフェニルジスルフィド誘導体を得ることができる。
【００１９】
また、ジフェニルジスルフィド誘導体を選択的に得る場合に、上記還元反応後、精製操作することなくそのまま酸化反応することもできる。すなわち、上記還元反応の終了後、反応混合液から有機層を分取したのち、微量の副生成物であるベンゼンチオール誘導体を単離・分離することなく混合物の状態のままで、水酸化アルカリ水溶液と過酸化水素による酸化反応を行ない、選択的にジフェニルジスルフィド誘導体のみを得ることができる。この場合、過酸化水素は１０〜３５％の水溶液を用いることができ、副生成物のベンゼンチオール誘導体に対して、２．０倍モル以下とするのがよい。
【００２０】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、その趣旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
氷（１００ｇ）に濃硫酸（９５％，２８．１ｇ，２７２ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１５．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（１１．８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１．５時間攪拌した。徐々に加温し、１時間かけて加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から３時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却後、有機層を分取し、２規定苛性ソーダ水溶液と振とうし、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドを有機層に、４−メトキシベンゼンチオールを水相に抽出した。水相を２規定塩酸で酸性とした後、４−メトキシベンゼンチオールをトルエンで有機層に抽出した。先のビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドの溶液と４−メトキシベンゼンチオールの溶液をそれぞれ硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド８．５３ｇ、収率８５．２％と４−メトキシベンゼンチオール０．６８ｇ、収率６．７％を得た。
【００２２】
比較例１
氷（２５０ｇ）に濃硫酸（９５％，７７．３ｇ，７５０ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２０．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（３２．５ｇ，５００ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１時間攪拌した。徐々に加温すると約２５℃付近で激しく反応し発熱を伴いながら水素を発生した。加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から６時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却後、トルエンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去後、液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド２．０％、４−メトキシベンゼンチオールが８０．３％であった。
【００２３】
比較例２
氷（１００ｇ）に濃硫酸（９５％，２８．１ｇ，２７２ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１５．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（１１．８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１．５時間攪拌した。徐々に加温すると約２５℃付近で激しく反応し発熱を伴いながら水素を発生した。加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から５時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却後、トルエンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、油状混合物１５ｇを得た。液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド９．９％、４−メトキシベンゼンチオールが１８．４％とＳ−（４−メトキシフェニル） ４−メトキシベンゼンチオスルホネートが６３．０％であった。
【００２４】
比較例３
氷（２５０ｇ）に濃硫酸（９５％，７７．４ｇ，７５０ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２０．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（３２．５ｇ，５００ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１時間攪拌した。徐々に加温し、１時間かけて加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から３時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去後、液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが０．７％、４−メトキシベンゼンチオールが９１．４％であった。
【００２５】
比較例４
氷（８５ｇ）に濃硫酸（９５％，２３．２ｇ，２２５ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２０．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（９．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１．５時間攪拌した。徐々に加温すると約２５℃付近で激しく反応し発熱を伴いながら水素を発生した。加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から５時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却後、トルエンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、油状混合物１５ｇを得た。液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが４７．０％、４−メトキシベンゼンチオールが２．２％とＳ−（４−メトキシフェニル） ４−メトキシベンゼンチオスルホネートが３２．０％であった。
【００２６】
実施例２
氷（１５０ｇ）に濃塩酸（３６％，７６ｇ，７６０ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２０．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（２２．８ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１．５時間攪拌した。徐々に加温し、１時間かけて加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から３時間攪拌した。４０℃まで冷却後、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドと４−メトキシベンゼンチオールの混合物として１５ｇを得た。液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが８２．３％、４−メトキシベンゼンチオールが８．３％であった。
【００２７】
実施例３
氷（１００ｇ）に濃硫酸（９５％，４３．０ｇ，４１７ｍｍｏｌ）を４度に分けて加え、氷浴中（内温１０℃以下）で攪拌しながら、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２５．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌下に亜鉛粉末（２２．６ｇ，３４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加え、さらに内温１０℃以下のまま、１．５時間攪拌した。徐々に加温し、１時間かけて加熱還流させ、さらに攪拌を続けると反応液は透明になり、還流開始から３時間攪拌した。４０℃まで冷却後、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドと４−メトキシベンゼンチオールの混合物として１８ｇを得た。液体クロマトグラフィー分析により、収率はビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィドが８５．６％、４−メトキシベンゼンチオールが３．７％であった。
実施例１〜３および比較例１〜４の製造条件および収率を以下の表１に示す。
【００２８】
【表１】
実施例４
実施例１の反応の後、２規定苛性ソーダ水溶液（７ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で攪拌し、３０％過酸化水素水（０．３０ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を内温が６５〜７０℃を保つように滴下した。反応混合液を室温まで冷却後、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド９．１８ｇ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから収率９１．７％を得た。
【００３０】
実施例５
実施例１の反応の後、２規定苛性ソーダ水溶液（７ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で攪拌し、３０％過酸化水素水（０．２２ｍｌ，１．９４ｍｍｏｌ）を内温が６５〜７０℃を保つように滴下した。反応混合液を室温まで冷却後、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド８．９２ｇ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから収率８９．１％を得た。
【００３１】
比較例５
実施例１の反応の後、２規定苛性ソーダ水溶液（７ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で攪拌し、３０％過酸化水素水（５．５０ｍｌ，４８．６ｍｍｏｌ）を内温が６５〜７０℃を保つように滴下した。反応混合液を室温まで冷却後、有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ビス（４−メトキシフェニル）ジスルフィド６．３３ｇ、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから収率６３．２％を得た。
実施例４〜５および比較例５の製造条件と収率を以下の表２に示す。
【００３２】
【表２】
実施例６
原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、ベンゼンスルホニルクロリド（１２．７ｇ，７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な方法により反応を行った。液体クロマトグラフィー分析により収率は、ジフェニルジスルフィド７３．４％、チオフェノール１０．１％であった。
【００３４】
実施例７
原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（１７．０ｇ，７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な方法により反応を行った。液体クロマトグラフィー分析により収率は、ビス（４−イソプロポキシフェニル）ジスルフィド８８．４％、４−イソプロポキシベンゼンチオール３．６％であった。
【００３５】
実施例８
原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、４−トルエンスルホニルクロリド（１３．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な方法により反応を行った。液体クロマトグラフィー分析により収率は、ジ（４−トリル）ジスルフィド７４．３％、４−メチルチオフェノール１１．５％であった。
【００３６】
実施例９
原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１６．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な方法により反応を行った。液体クロマトグラフィー分析により収率は、ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ジスルフィド８６．０％、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール６．８％であった。
【００３７】
実施例１０
原料の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに代えて、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１５．２ｇ，７２ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様な方法により反応を行った。液体クロマトグラフィー分析により収率は、ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド８２．９％、４−クロロチオフェノール８．８％であった。
【００３８】
【発明の効果】
本発明による、水と有機溶媒の２相液中で反応させることにより、従来法に比べて急激な水素の発生、反応熱暴走がなく、段階的に反応を進行させて、高収率・高選択的および高安全性を確立することができた。また、金属亜鉛の使用量を減らすことにより、ジフェニルジスルフィド誘導体を選択的に製造できる上に、廃液処理の負荷軽減ができた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an industrial direct production method capable of providing diphenyl disulfide derivatives useful as synthetic intermediates and raw materials for agricultural chemicals, medicines, electronic materials and the like with high yield and high selectivity.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for synthesizing a diphenyl disulfide derivative from aromatic thiols, a method of performing an oxidation reaction using hydrogen peroxide (Organic Synthesis III, 86) is generally known. However, 4-methoxybenzenethiol, which is a raw material, is generally difficult to obtain and expensive, and is not suitable for industrial production of diphenyl disulfide derivatives.
[0003]
Thus, as a method for producing a benzenethiol derivative, the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-62252 has been proposed. However, there is a problem of using an equimolar amount of triphenylphosphine or treating a waste liquid containing phosphorus. It is not necessarily an industrially advantageous method.
[0004]
As a method for synthesizing a diphenyl disulfide derivative, for example, a method using 4-methoxybenzenesulfonyl chloride as a raw material is known. Org. Chem. , 1990, 55, 3728 describe that bis (4-methoxyphenyl) disulfide can be obtained in a yield of 61% by using an equivalent mole of expensive tungsten with 4-methoxybenzenesulfonyl chloride as a raw material. Yes.
In addition, Chem. Pharm. Bull. , 1987, 35, 1770, for example, by using a 6-fold molar excess of sodium borohydride with respect to the starting 4-methoxybenzenesulfonyl chloride, the yield of bis (4-methoxyphenyl) is 34.6%. ) It is known that disulfides are obtained. However, none of these documents is suitable as an industrial production method.
[0005]
Also known is a method (Tetrahedron, 1994, 50, 4775) in which a benzenesulfonyl chloride derivative is reacted with metallic zinc and mineral acid (sulfuric acid) in water to synthesize a benzenethiol derivative. However, since this method involves rapid hydrogen generation during the reaction, it is difficult to control the reaction temperature, and it is not necessarily an industrially advantageous method. In addition, there is a problem that the reaction proceeds non-uniformly or the diphenyl disulfide derivative cannot be directly synthesized.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the problems related to the production method of diphenyl disulfide derivatives from benzenesulfonyl chloride derivatives as described above, and provides a direct production method of diphenyl disulfide derivatives with high yield, high selectivity, and industrial superiority. For the purpose.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general formula (I),
[0008]
[Chemical 3]
(Wherein, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, or a hydrogen atom), from the benzenesulfonyl chloride derivative represented by the following general formula (II) ,
[0010]
[Formula 4]
(In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a hydrogen atom.) In the method for producing the diphenyl disulfide derivative represented by Further, the present invention relates to a method for directly producing a diphenyl disulfide derivative, characterized in that metal zinc is used in an amount of 2 to 4 times that of the benzenesulfonyl chloride derivative and reduced in a two-phase solution of water and an organic solvent.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the substituent R in the general formula (1) and the general formula (II) of the present invention include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, and tert-butyl. A linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, n-pentyl group, iso-pentyl group, tert-pentyl group and n-hexyl group, and a branched alkyl group. Further, as the substituent R, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, iso-pentyloxy group, Examples thereof include straight-chain alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a tert-pentyloxy group and an n-hexyloxy group, and branched alkoxyl groups. Furthermore, examples of the substituent R include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, and hydrogen atom.
[0013]
The metal zinc used in the present invention is preferably 2 to 4 moles relative to the benzenesulfonyl chloride derivative. In the case of 2 to 4 moles, the diphenyl disulfide derivative is directly and highly selectively synthesized. If it is less than 2 moles, the raw material benzenesulfonyl chloride derivative and the reaction intermediate S-phenyl benzenethiosulfonate derivative remain, and the desired diphenyl disulfide derivative is synthesized with high yield and high selectivity. I can't. When the amount is more than 4 times the mole, only the benzenethiol derivative, which is a byproduct of the diphenyl disulfide derivative, is synthesized with high selectivity, and the diphenyl disulfide derivative cannot be directly synthesized.
[0014]
Specific examples of the mineral acid used in the present invention include phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, and the like. Among them, sulfuric acid is preferable. The amount of the mineral acid is usually preferably 1 to 3 times the molar amount of the metallic zinc. If the amount is excessively less than this range, the raw material benzenesulfonyl chloride derivative and the reaction intermediate S-phenyl benzenethiosulfonate derivative remain, and the target diphenyl disulfide derivative is synthesized with high yield and high selectivity. I can't. On the other hand, if the amount is excessively large, the target diphenyl disulfide derivative can be synthesized, but there is no point in increasing the amount of waste liquid treatment.
[0015]
The specific organic solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it is an organic solvent inert to the reaction, and is appropriately used as long as it is an organic solvent in which the benzenesulfonyl chloride derivative is dissolved. be able to. Examples thereof include diethyl ether, dimethoxyethane, diethoxyethane, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene, and (o, m, p-) xylene. These organic solvents may be used alone or in combination.
[0016]
The solvent used in the present invention is a mixed solvent of water and organic solvent, and the volume ratio of water to organic solvent (water / organic solvent) is preferably 1/5 to 5/1, and the total of water and organic solvent is The weight is 0.05 to 20 times by weight, preferably 0.2 to 15 times by weight with respect to the raw material benzenesulfonyl chloride derivative. If the absolute amount of the organic solvent contained excessively is less than this range, precipitation of the organic substance as a by-product becomes remarkable, the reduction reaction stops in the middle, and a large amount of unreacted metallic zinc remains. In order to complete the reaction, the temperature of the reaction solution can be raised. At this time, unreacted zinc reacts violently with mineral acid (sulfuric acid) at around 30 ° C., and the exothermic reaction accompanied by the generation of hydrogen becomes abrupt. . For this reason, there is a problem that the reaction cannot be controlled, and the target diphenyl disulfide derivative cannot be selectively synthesized. On the other hand, if the absolute amount of water is excessively small, the target diphenyl disulfide derivative is produced, but the salt generated during the reaction is precipitated, resulting in poor stirring efficiency and waste liquid treatment. Therefore, the absolute amount of water is preferably larger than the amount that dissolves all salts generated during the reaction.
[0017]
The temperature range of the present invention is preferably between −10 to 20 ° C., more preferably −5 to 12 ° C. from the start of addition of metal zinc to 1 to 2 hours after the addition. Moreover, 30 to 110 degreeC is preferable from 1 to 2 hours after addition of metal zinc to the completion | finish of reaction, More preferably, it is 70 to 90 degreeC.
[0018]
As a method for taking out the target diphenyl disulfide derivative from the reaction mixture, the reaction mixture is cooled, the organic layer is separated, made basic with an aqueous alkali hydroxide solution, then diphenyl disulfide derivative on the organic layer side, and on the aqueous layer side. A small amount of benzenethiol derivative can be separated. On the organic layer side, the diphenyl disulfide derivative can be easily taken out by distilling off the organic solvent. Moreover, after making the water layer side acidic again and extracting with organic solvents, such as toluene, a trace amount benzenethiol derivative can be taken out by distilling off an organic solvent. Furthermore, a higher-purity diphenyl disulfide derivative can be obtained by combining these operations with means such as distillation or recrystallization.
[0019]
Further, when the diphenyl disulfide derivative is selectively obtained, the oxidation reaction can be carried out as it is without performing a purification operation after the above reduction reaction. That is, after completion of the above reduction reaction, after separating the organic layer from the reaction mixture, an aqueous alkali hydroxide solution remains in a mixture state without isolating and separating the benzenethiol derivative, which is a small amount of by-product. It is possible to selectively obtain only a diphenyl disulfide derivative by performing an oxidation reaction with hydrogen peroxide. In this case, a 10 to 35% aqueous solution of hydrogen peroxide can be used, and the amount of hydrogen peroxide is preferably 2.0 times or less with respect to the by-product benzenethiol derivative.
[0020]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to a following example, unless the meaning is exceeded.
[0021]
Example 1
Concentrated sulfuric acid (95%, 28.1 g, 272 mmol) was added to ice (100 g) in four portions, and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (15.0 g) was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower). , 72 mmol) in toluene (70 ml) was added. Under vigorous stirring, zinc powder (11.8 g, 181 mmol) was added in small portions over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. The mixture was gradually warmed, heated to reflux for 1 hour, and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 3 hours from the start of reflux. After cooling the reaction mixture to 40 ° C., the organic layer was separated, shaken with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with bis (4-methoxyphenyl) disulfide into the organic layer and 4-methoxybenzenethiol into the aqueous phase. . After acidifying the aqueous phase with 2N hydrochloric acid, 4-methoxybenzenethiol was extracted into the organic layer with toluene. The above bis (4-methoxyphenyl) disulfide solution and 4-methoxybenzenethiol solution were each dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 8.53 g of bis (4-methoxyphenyl) disulfide, yield 85. 0.2% and 4-methoxybenzenethiol 0.68 g, yield 6.7%.
[0022]
Comparative Example 1
Concentrated sulfuric acid (95%, 77.3 g, 750 mmol) was added to ice (250 g) in 4 portions, and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (20.7 g) was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower). , 100 mmol). Zinc powder (32.5 g, 500 mmol) was added in small portions over 30 minutes with vigorous stirring, and the mixture was further stirred for 1 hour while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. When it was gradually heated, it reacted vigorously in the vicinity of about 25 ° C. to generate hydrogen with an exotherm. When the mixture was heated to reflux and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 6 hours from the start of reflux. The reaction mixture was cooled to 40 ° C., extracted with toluene, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the yield was 2.0% by bis (4-methoxyphenyl) disulfide by liquid chromatography analysis. 4-methoxybenzenethiol was 80.3%.
[0023]
Comparative Example 2
Concentrated sulfuric acid (95%, 28.1 g, 272 mmol) was added to ice (100 g) in four portions, and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (15.0 g) was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower). 72 mmol). Under vigorous stirring, zinc powder (11.8 g, 181 mmol) was added in small portions over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. When it was gradually heated, it reacted vigorously in the vicinity of about 25 ° C. to generate hydrogen with an exotherm. When the mixture was heated to reflux and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 5 hours from the start of reflux. The reaction mixture was cooled to 40 ° C., extracted with toluene, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15 g of an oily mixture. According to liquid chromatography analysis, the yield was 9.9% for bis (4-methoxyphenyl) disulfide, 18.4% for 4-methoxybenzenethiol, and 63.3% for S- (4-methoxyphenyl) 4-methoxybenzenethiosulfonate. 0%.
[0024]
Comparative Example 3
Concentrated sulfuric acid (95%, 77.4 g, 750 mmol) was added to ice (250 g) in four portions, and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (20.7 g) was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower). , 100 mmol) in toluene (100 ml) was added. Zinc powder (32.5 g, 500 mmol) was added in small portions over 30 minutes with vigorous stirring, and the mixture was further stirred for 1 hour while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. The mixture was gradually warmed, heated to reflux for 1 hour, and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 3 hours from the start of reflux. After cooling the reaction mixture to 40 ° C., the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the yield was 0.7% for bis (4-methoxyphenyl) disulfide by liquid chromatography analysis. %, 4-methoxybenzenethiol was 91.4%.
[0025]
Comparative Example 4
Concentrated sulfuric acid (95%, 23.2 g, 225 mmol) was added in 4 portions to ice (85 g), and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (20.7 g) was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower). , 100 mmol) in toluene (100 ml) was added. Zinc powder (9.8 g, 150 mmol) was added in small portions over 30 minutes with vigorous stirring, and the mixture was further stirred for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. When it was gradually heated, it reacted vigorously in the vicinity of about 25 ° C. to generate hydrogen with an exotherm. When the mixture was heated to reflux and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 5 hours from the start of reflux. The reaction mixture was cooled to 40 ° C., extracted with toluene, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15 g of an oily mixture. According to liquid chromatography analysis, the yield was 47.0% for bis (4-methoxyphenyl) disulfide, 2.2% for 4-methoxybenzenethiol and 32% for S- (4-methoxyphenyl) 4-methoxybenzenethiosulfonate. 0.0%.
[0026]
Example 2
Concentrated hydrochloric acid (36%, 76 g, 760 mmol) was added to ice (150 g) in four portions, and the mixture was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower) while 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (20.7 g, 100 mmol) was added. ) In toluene (100 ml) was added. Zinc powder (22.8 g, 350 mmol) was added in small portions over 30 minutes with vigorous stirring, and the mixture was further stirred for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. The mixture was gradually warmed, heated to reflux for 1 hour, and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 3 hours from the start of reflux. After cooling to 40 ° C., the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15 g as a mixture of bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 4-methoxybenzenethiol. According to liquid chromatography analysis, the yield was 82.3% for bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 8.3% for 4-methoxybenzenethiol.
[0027]
Example 3
Concentrated sulfuric acid (95%, 43.0 g, 417 mmol) was added to ice (100 g) in four portions, and the mixture was stirred in an ice bath (internal temperature of 10 ° C. or lower) while 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (25.0 g) was added. , 121 mmol) in dimethoxyethane (100 ml) was added. Zinc powder (22.6 g, 348 mmol) was added in small portions over 30 minutes with vigorous stirring, and the mixture was further stirred for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. The mixture was gradually warmed, heated to reflux for 1 hour, and further stirred, the reaction solution became transparent and stirred for 3 hours from the start of reflux. After cooling to 40 ° C., the organic layer was separated and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 18 g as a mixture of bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 4-methoxybenzenethiol. According to liquid chromatography analysis, the yield was 85.6% for bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 3.7% for 4-methoxybenzenethiol.
The production conditions and yields of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 are shown in Table 1 below.
[0028]
[Table 1]
Example 4
After the reaction of Example 1, 2N sodium hydroxide aqueous solution (7 ml, 14 mmol) was added and stirred at 65 ° C., and 30% hydrogen peroxide (0.30 ml, 2.7 mmol) was added at an internal temperature of 65 to 70 ° C. Dropped to keep. The reaction mixture is cooled to room temperature, the organic layer is separated, dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and yield is obtained from 9.18 g of bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. 91.7% was obtained.
[0030]
Example 5
After the reaction of Example 1, 2N sodium hydroxide aqueous solution (7 ml, 14 mmol) was added and stirred at 65 ° C., and 30% hydrogen peroxide water (0.22 ml, 1.94 mmol) was added at an internal temperature of 65 to 70 ° C. Dropped to keep. The reaction mixture is cooled to room temperature, the organic layer is separated, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The yield is 8.92 g of bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. 89.1% was obtained.
[0031]
Comparative Example 5
After the reaction of Example 1, 2N sodium hydroxide aqueous solution (7 ml, 14 mmol) was added and stirred at 65 ° C., and 30% hydrogen peroxide (5.50 ml, 48.6 mmol) was added at an internal temperature of 65 to 70 ° C. Dropped to keep. After cooling the reaction mixture to room temperature, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and yielded from 6.33 g of bis (4-methoxyphenyl) disulfide and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. 63.2% was obtained.
The production conditions and yields of Examples 4 to 5 and Comparative Example 5 are shown in Table 2 below.
[0032]
[Table 2]
Example 6
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that benzenesulfonyl chloride (12.7 g, 72 mmol) was used instead of the raw material 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. According to liquid chromatography analysis, the yield was 73.4% diphenyl disulfide and 10.1% thiophenol.
[0034]
Example 7
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 4-isopropoxybenzenesulfonyl chloride (17.0 g, 72 mmol) was used instead of the raw material 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The yield was 88.4% bis (4-isopropoxyphenyl) disulfide and 3.6% 4-isopropoxybenzenethiol by liquid chromatography analysis.
[0035]
Example 8
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 4-toluenesulfonyl chloride (13.8 g, 72 mmol) was used instead of the raw material 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The yield was 74.3% di (4-tolyl) disulfide and 11.5% 4-methylthiophenol by liquid chromatography analysis.
[0036]
Example 9
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 4-tert-butylbenzenesulfonyl chloride (16.8 g, 72 mmol) was used instead of the raw material 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The yield was 86.0% bis (4-tert-butylphenyl) disulfide and 6.8% 4-tert-butylbenzenethiol by liquid chromatography analysis.
[0037]
Example 10
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (15.2 g, 72 mmol) was used instead of the raw material 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The yield was 82.9% bis (4-chlorophenyl) disulfide and 8.8% 4-chlorothiophenol by liquid chromatography analysis.
[0038]
【The invention's effect】
By reacting in a two-phase solution of water and an organic solvent according to the present invention, there is no rapid hydrogen generation and reaction heat runaway compared to the conventional method, and the reaction proceeds in stages, resulting in high yield and high yield. Selective and high safety could be established. In addition, by reducing the amount of metal zinc used, diphenyl disulfide derivatives can be selectively produced and the load of waste liquid treatment can be reduced.
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