JP4247388B2 - Process for producing 1,2-benzisothiazoline-3-one-1-oxide compound - Google Patents
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Description
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の新規な製造方法に関するものである。 The present invention relates to a novel process for producing 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compounds.
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物は、種々の機能を有することが報告されている。たとえば、回避条件反射を遮断する作用や5-ヒドロキシトリプタミン結合阻害といった生理活性作用が報告されている（非特許文献１）。また、酸化することにより種々の生理活性を有することが報告されている（非特許文献２、非特許文献３）。また、1,1-ジオキシド化合物（サッカリン化合物）を製造するための化合物である。このように、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物は特異な機能を有するとともに、重要な物質を製造するために有用な化合物である。 1,2-Benzisothiazoline-3-one-1-oxide compounds have been reported to have various functions. For example, physiologically active effects such as the action of blocking the avoidance condition reflex and the inhibition of 5-hydroxytryptamine binding have been reported (Non-patent Document 1). In addition, it has been reported to have various physiological activities by oxidation (Non-patent Documents 2 and 3). It is also a compound for producing a 1,1-dioxide compound (saccharin compound). As described above, the 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound has a unique function and is a useful compound for producing an important substance.
従来、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を酸化剤によって酸化することによって製造されている。この反応では、反応を完全に終了させるためには小過剰量の酸化剤を用いる。過剰量の酸化剤を用いる場合には、酸化が進みすぎる結果となり、ジオキシド化合物（スルホン化合物）が生成し、この化合物が目的生成物中の不純物となる。反応が進み過ぎないようにするために、専ら温度制御を注意深く行い、反応が進み過ぎないようにする必要があり、この点が問題点とされていた（非特許文献２）。
また、スルフィド化合物からスルホキシド化合物を選択的に得る方法として塩素ガスやＮ−クロロこはく酸イミド（ＮＣＳ）等のハロゲン化剤を用いる方法（非特許文献４、非特許文献５）も知られている。しかしながら、これらの試薬は有害であり取り扱いに細心の注意をする必要があった。このようなことから、収率よく目的生成物を得ることができる、簡便な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシドの製造方法の開発が望まれている。
このことを背景にして、本発明者らは1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を製造する際に、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物と、アミン化合物を反応させることにより、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を製造することができることを見出さした（特許文献１）。この方法では出発物質としての2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を単離して十分精製して用いなければならず、この点が問題であると考えている。
Conventionally, 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compounds are produced by oxidizing 1,2-benzisothiazolin-3-one compounds with an oxidizing agent. In this reaction, a small excess of oxidant is used to complete the reaction. When an excessive amount of an oxidizing agent is used, oxidation results excessively, a dioxide compound (sulfone compound) is generated, and this compound becomes an impurity in the target product. In order to prevent the reaction from proceeding excessively, it is necessary to carefully control the temperature exclusively so that the reaction does not proceed excessively, which has been a problem (Non-patent Document 2).
As a method for selectively obtaining a sulfoxide compound from a sulfide compound, a method using a halogenating agent such as chlorine gas or N-chlorosuccinimide (NCS) (Non-patent Documents 4 and 5) is also known. . However, these reagents are harmful and require careful handling. For this reason, development of a simple method for producing 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide that can obtain the target product in high yield is desired.
Against this background, the present inventors have prepared 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one-1 when preparing 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compounds. It has been found that a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound can be produced by reacting a -oxide compound with an amine compound (Patent Document 1). In this method, the 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound as the starting material must be isolated and sufficiently purified before use, and this is considered a problem. Yes.
本発明の課題は、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物とアミン化合物を反応させる方法において、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を単離することなく、目的生成物の収率が高い新規な製法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method of reacting a 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound with an amine compound, in which 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one is reacted. It is an object of the present invention to provide a novel process with a high yield of the target product without isolating the -1-oxide compound.
本発明者らは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の製造方法について、鋭意研究を重ねた結果、初めに、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物に１〜２当量程度の酸化剤を作用させて制御された状態で酸化反応を進行させ、アミン類またはアルコキシド類を反応させることにより、安全かつ容易に1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。 As a result of intensive research on the production method of 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound, the present inventors first introduced 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazoline-3- 1,2-Benzisothiazoline-3-one can be safely and easily reacted by reacting amines or alkoxides by allowing oxidation reaction to proceed in a controlled state by allowing an oxidant of about 1 to 2 equivalents to act on the ON compound. The inventors have found that an on-1-oxide compound can be obtained, and have completed the present invention based on this finding.
すなわち、本発明によれば下記一般式（イ）で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表される2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物に１〜２当量の酸化剤を反応させ、次にアミン類またはアルコキシド類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の製造方法が提供される。
（式中、Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
（式中、Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、及びニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ２は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜５の整数である。）
That is, according to the present invention, in the method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound represented by the following general formula (I), 2- 1,2-benzisothiazoline-3-one characterized by reacting a sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one compound with 1 to 2 equivalents of an oxidizing agent and then with an amine or alkoxide A method for producing an on-1-oxide compound is provided.
(In the formula, R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, group or atom selected from a nitro group, when R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different, n is an integer of 0 or 1 to 4. )
(In the formula, R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, represents a group or atom selected from a halogen atom and a nitro group, when R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different, n represents is 0 or an integer from 1 to 4 R 2 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, represents a group or atom selected from a nitro group, when R 2 are a plurality, each R 2 may being the same or different, m is an integer of 0 or 1 to 5.)
本発明の2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物から1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を製造する方法によれば、酸化反応が進みすぎて、目的生成物中にスルホン化合物が混在するという問題点を解決でき、また、反応原料に取り扱いが困難なハロゲン化剤の使用しない方法であるから、副反応生成物の生成が少なく、危険な反応原料を使用しない工業的な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の合成方法が得られるものである。 According to the method of producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound from the 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one compound of the present invention, the oxidation reaction proceeds too much, The problem that the sulfone compound is mixed in the target product can be solved, and since it is a method that does not use a halogenating agent that is difficult to handle in the reaction raw material, there is little generation of side reaction products and dangerous reaction raw material Thus, an industrial method for synthesizing 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compounds without using benzene can be obtained.
本発明は、下記一般式（イ）で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物を目的生成物とする製造方法である。
本発明の１，2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の置換基は、以下の通りである。
（１）Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等を挙げることができる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等を挙げることができる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる原子を挙げることができる。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｎは０または１〜４の整数である。
The present invention is a production method using a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound represented by the following general formula (I) as a target product.
The substituents of the 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound of the present invention are as follows.
(1) R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen A group or atom selected from an atom and a nitro group.
Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, and t-pentyl group. N-hexyl group, isohexyl group, 2-hexyl group, dimethylbutyl group, ethylbutyl group, heptyl group, octyl group and the like.
Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group.
Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
Examples of the halogen atom include atoms selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
When R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different. N is 0 or an integer of 1 to 4.
本発明の出発物質は、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物である。この化合物は、下記一般式（ロ）で示される公知物質である。
本発明の出発物質である、2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の置換基は、以下の通りである。
（１）Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基を示す。炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、及びニトロ基から選ばれる基又は原子を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる原子を挙げることができる。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｎは０または１〜４の整数である。
（２）Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基から選ばれる基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる原子又は基を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等を挙げることができる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる原子を挙げることができる。
Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｍは０または１〜５の整数である。
The starting material of the present invention is a 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one compound. This compound is a known substance represented by the following general formula (b).
The substituents of the 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound, which is the starting material of the present invention, are as follows.
(1) R 1 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. A group or atom selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group Indicates.
Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, and t-pentyl group. N-hexyl group, isohexyl group, 2-hexyl group, dimethylbutyl group, ethylbutyl group, heptyl group, octyl group and the like.
Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group.
Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
Examples of the halogen atom include atoms selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
When R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different. N is 0 or an integer of 1 to 4.
(2) R 2 is a group selected from an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, carbon An atom or group selected from an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group is shown.
Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, and t-pentyl group. N-hexyl group, isohexyl group, 2-hexyl group, dimethylbutyl group, ethylbutyl group, heptyl group, octyl group and the like.
Specific examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Specific examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a hexyloxy group.
Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
Examples of the halogen atom include atoms selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
When R 2 are a plurality, each R 2 may being the same or different. Moreover, m is 0 or an integer of 1-5.
前記2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、公知の方法により1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物とＮ−無置換スルフェンアミド化合物を反応させることにより得ることができる。 The 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one compound is obtained by reacting a 1,2-benzisothiazolin-3-one compound with an N-unsubstituted sulfenamide compound by a known method. Can do.
本発明で用いられる酸化剤は，過酸，過酸化物，及び環状過酸化物から選ばれる一化合物である。これらの過酸，過酸化物，環状過酸化物の具体例としては、過酢酸，過安息香酸，置換芳香族ペルカルボン酸，ｔ−ブチルヒドロペルオキシド，クミルヒドロペルオキシド，ジメチルジオキシラン，メチルトリフルオロメチルジオキシラン，ビストリフルオロメチルジオキシラン，メチルエチルジオキシラン等を挙げることができる。
酸化剤を作用させた後に得られる酸化生成物を中間物質として単離することは必要ない。
The oxidizing agent used in the present invention is one compound selected from peracids, peroxides, and cyclic peroxides. Specific examples of these peracids, peroxides, and cyclic peroxides include peracetic acid, perbenzoic acid, substituted aromatic percarboxylic acid, t-butyl hydroperoxide, cumyl hydroperoxide, dimethyldioxirane, and methyltrifluoro. Examples thereof include methyldioxirane, bistrifluoromethyldioxirane, methylethyldioxirane and the like.
It is not necessary to isolate the oxidation product obtained after the action of the oxidizing agent as an intermediate.
次に、本発明では、反応原料である2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを酸化剤により酸化して得られる生成物に対してアミン類またはアルコキシド類を作用する。その結果、目的生成物にＮＨ結合を生成することができる。 Next, in the present invention, amines or alkoxides are allowed to act on a product obtained by oxidizing 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one, which is a reaction raw material, with an oxidizing agent. As a result, NH bonds can be generated in the target product.
前記アミン類である一般式（ハ）で表されるアミン化合物は、以下の通りである。
前記、アミン化合物の置換基は、以下の通りである。
Ｒ３、Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、及び炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を示す。
具体的な脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などを挙げることができる。これらのアルキル基は、芳香族基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。これらのシクロアルキル基は、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な芳香族炭化水素基としては、フェニル基、クメニル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、メシチル基、トリル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。
また、Ｒ３、Ｒ４は連結して環を形成していてもよい。
The amine compound represented by the general formula (c), which is the amine, is as follows.
The substituents of the amine compound are as follows.
R 3 and R 4 represent a group selected from an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.
Specific aliphatic hydrocarbon groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, t -Pentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 2-hexyl group, dimethylbutyl group, ethylbutyl group, octyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like can be mentioned. These alkyl groups may be substituted with a substituent such as an aromatic group, an alkoxyl group, or a dialkylamino group.
Specific examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. These cycloalkyl groups may be substituted with a substituent such as an alkoxyl group or a dialkylamino group.
Specific examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl group, cumenyl group (including o, m, and p), mesityl group, tolyl group (including o, m, and p), xylyl group, naphthyl group, and biphenyl. Groups and the like. These aromatic groups may have a substituent such as a halogen atom, an alkoxyl group, a dialkylamino group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group.
R 3 and R 4 may be linked to form a ring.
前記アミン化合物は、対応するアルコール化合物、ハロゲン化合物、ニトリル化合物、アルデヒド化合物、ニトロ化合物から製造されるが、市販の化合物が用いられる。 The amine compound is produced from a corresponding alcohol compound, halogen compound, nitrile compound, aldehyde compound, or nitro compound, and a commercially available compound is used.
また、本発明のアルコキシド類としては、下記一般式（ニ）で表されるアルコキシド化合物を用いることができる。
前記、アルコキシド化合物の置換基は、以下の通りである。
Ｒ５は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
具体的な脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などを挙げることができる。これらのアルキル基は、芳香族基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。これらのシクロアルキル基は、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な芳香族炭化水素基としては、フェニル基、クメニル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、メシチル基、トリル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。
Ｍ＋は、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン等の金属イオンを示す。
Moreover, as the alkoxides of the present invention, alkoxide compounds represented by the following general formula (d) can be used.
The substituents of the alkoxide compound are as follows.
R 5 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms.
Specific aliphatic hydrocarbon groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, t -Pentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 2-hexyl group, dimethylbutyl group, ethylbutyl group, octyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like can be mentioned. These alkyl groups may be substituted with a substituent such as an aromatic group, an alkoxyl group, or a dialkylamino group.
Specific examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. These cycloalkyl groups may be substituted with a substituent such as an alkoxyl group or a dialkylamino group.
Specific examples of the aromatic hydrocarbon group include phenyl group, cumenyl group (including o, m, and p), mesityl group, tolyl group (including o, m, and p), xylyl group, naphthyl group, and biphenyl. Groups and the like. These aromatic groups may have a substituent such as a halogen atom, an alkoxyl group, a dialkylamino group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group.
M + represents a metal ion such as lithium ion, sodium ion or potassium ion.
前記一般式（ニ）で表されるアルコキシド化合物は、対応するアルコール化合物を金属と反応させて得ることができる。 The alkoxide compound represented by the general formula (d) can be obtained by reacting a corresponding alcohol compound with a metal.
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ホ）によって表すことができる。ここではアミン化合物を用いた場合について示してある。
The novel synthesis reaction of the present invention can be represented by the following reaction formula (e). Here, the case where an amine compound is used is shown.
本発明において、下記一般式（ロ）で表される2-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を酸化した場合、初めに1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン環上の硫黄原子が先に酸化され、次にスルフェニル基の硫黄原子が酸化されることに注目したものである。
したがって、酸化剤を２当量以内とすると、酸化反応が進みすぎることはなく、スルホン化合物の生成を防止することができる。
（式中、Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、及びニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ２は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜５の整数である。）
In the present invention, when a 2-sulfenyl-1,2-benzisothiazolin-3-one compound represented by the following general formula (b) is oxidized, first, on the 1,2-benzisothiazolin-3-one ring It is noted that the sulfur atom is oxidized first, and then the sulfur atom of the sulfenyl group is oxidized.
Therefore, when the oxidizing agent is within 2 equivalents, the oxidation reaction does not proceed excessively and the formation of the sulfone compound can be prevented.
(In the formula, R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, represents a group or atom selected from a halogen atom and a nitro group, when R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different, n represents is 0 or an integer from 1 to 4 R 2 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, represents a group or atom selected from a nitro group, when R 2 are a plurality, each R 2 may being the same or different, m is an integer of 0 or 1 to 5.)
本発明における1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下に行われる。この反応溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。 The production of the 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound in the present invention is preferably carried out in the presence of a reaction solvent. Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, and anisole. These solvents are used alone or in the form of a mixed solvent.
前記製造方法において、酸化反応における温度は−５０℃〜５０℃付近の温度で行うことができる。この範囲以下の温度では反応時間が遅くなり、この範囲を超えて高い温度で反応を行うと、分解反応や副反応が多くなる。さらに、前記反応温度の範囲は、−２０℃〜３０℃の範囲とすることが一層効果的である。
また、アミン類またはアルコキシド類を前記酸化反応生成物に作用させる温度範囲は、１０℃〜１５０℃付近の温度で行うことができる。この温度範囲に満たない温度では、温度が低すぎて反応時間が長くなりすぎる結果となる。また、この温度範囲を超えると、温度が高すて、分解反応や副反応が多くなる。さらに前記温度範囲は、３０℃〜１００℃の範囲とすることが一層効果的である。
反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は１〜２４時間で十分である。
In the said manufacturing method, the temperature in an oxidation reaction can be performed at the temperature of -50 degreeC-about 50 degreeC. At temperatures below this range, the reaction time is delayed, and when the reaction is carried out at temperatures higher than this range, decomposition reactions and side reactions increase. Furthermore, it is more effective to set the reaction temperature in the range of −20 ° C. to 30 ° C.
Moreover, the temperature range which makes amines or alkoxide act on the said oxidation reaction product can be performed at the temperature of 10 to 150 degreeC vicinity. At temperatures below this temperature range, the temperature is too low and the reaction time is too long. Moreover, when this temperature range is exceeded, temperature will rise and a decomposition reaction and a side reaction will increase. Furthermore, it is more effective that the temperature range is in the range of 30 ° C to 100 ° C.
The reaction time depends on the reaction temperature and cannot be determined in general, but usually 1 to 24 hours is sufficient.
実施例
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。
なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするためのものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。なお、下記実施例によって製造される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシド化合物は、融点および各種スペクトルデータを既知の化合物と比較することより同定した。
EXAMPLES Next, the present invention will be described in detail with reference to examples.
In addition, the Example of this invention is for making an understanding of this invention easy, and this invention is not limited only to this. The 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound produced by the following examples was identified by comparing the melting point and various spectral data with known compounds.
内容積５０ｍｌのガラス製容器中に2-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解させ、ジメチルジオキシランのアセトン溶液（０．２２７ｍｍｏｌ）を加え氷浴中で３時間撹拌を行った。過酸化物が残っていないことを確認の上、溶媒を減圧下留去させた。生成物を単離精製することなく塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させp-トルイジン（２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌を行った。塩化メチレンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシドを収量１９ｍｇ、収率７５％で得た。 2- (2-Ethoxycarbonylphenylsulfenyl) -1,2-benzisothiazolin-3-one (50 mg, 0.151 mmol) is dissolved in acetone (25 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and dimethyldioxirane is obtained. Of acetone (0.227 mmol) was added and stirred in an ice bath for 3 hours. After confirming that no peroxide remained, the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was dissolved in methylene chloride (25 ml) without isolation and purification, p-toluidine (20 mg, 0.187 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 20: 4) to give 1,2-benzisothiazoline-3-one-1- Oxide was obtained in a yield of 19 mg and a yield of 75%.
内容積５０ｍｌのガラス製容器中に2-(4-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解させ、ジメチルジオキシランのアセトン溶液（０．２２７ｍｍｏｌ）を加え氷浴中で２４時間撹拌を行った。過酸化物が残っていないことを確認の上、溶媒を減圧下留去させた。生成物を単離精製することなく塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させp-トルイジン（２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌を行った。塩化メチレンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシドを収量２０．５ｍｇ、収率８１％で得た。 2- (4-Ethoxycarbonylphenylsulfenyl) -1,2-benzisothiazolin-3-one (50 mg, 0.151 mmol) is dissolved in acetone (25 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and dimethyldioxirane is obtained. Of acetone (0.227 mmol) was added and stirred in an ice bath for 24 hours. After confirming that no peroxide remained, the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was dissolved in methylene chloride (25 ml) without isolation and purification, p-toluidine (20 mg, 0.187 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 20: 4) to give 1,2-benzisothiazoline-3-one-1- The oxide was obtained in a yield of 20.5 mg and a yield of 81%.
内容積５０ｍｌのガラス製容器中に2-(2-ニトロフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（５０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解させ、ジメチルジオキシランのアセトン溶液（０．２４６ｍｍｏｌ）を加え氷浴中で２４時間撹拌を行った。過酸化物が残っていないことを確認の上、溶媒を減圧下留去させた。生成物を単離精製することなく塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させp-トルイジン（２１ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌を行った。塩化メチレンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシドを収量２４ｍｇ、収率８９％で得た。 2- (2-Nitrophenylsulfenyl) -1,2-benzisothiazolin-3-one (50 mg, 0.164 mmol) was dissolved in acetone (25 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml. An acetone solution (0.246 mmol) was added and the mixture was stirred in an ice bath for 24 hours. After confirming that no peroxide remained, the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was dissolved in methylene chloride (25 ml) without isolation and purification, p-toluidine (21 mg, 0.196 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 20: 4) to give 1,2-benzisothiazoline-3-one-1- Oxide was obtained in a yield of 24 mg and a yield of 89%.
内容積５０ｍｌのガラス製容器中に2-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（５０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）に溶解させ、ジメチルジオキシランのアセトン溶液（０．２２７ｍｍｏｌ）を加え氷浴中で３時間撹拌を行った。過酸化物が残っていないことを確認の上、溶媒を減圧下留去させた。生成物を単離精製することなくメタノール（２５ｍｌ）に溶解させナトリウムメトキシド（０．２４６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌を行った。メタノールを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン-1-オキシドを収量２３ｍｇ、収率９１％で得た。 2- (2-Ethoxycarbonylphenylsulfenyl) -1,2-benzisothiazolin-3-one (50 mg, 0.151 mmol) is dissolved in acetone (25 ml) in a glass container having an internal volume of 50 ml, and dimethyldioxirane is obtained. Of acetone (0.227 mmol) was added and stirred in an ice bath for 3 hours. After confirming that no peroxide remained, the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was dissolved in methanol (25 ml) without isolation and purification, sodium methoxide (0.246 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography (elution solvent methylene chloride: acetone: methanol = 100: 20: 4) to give 1,2-benzisothiazoline-3-one-1-oxide. Was obtained in a yield of 23 mg and a yield of 91%.
Claims (5)
（式中、Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
（式中、Ｒ１は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ２は置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜５の整数である。） In a method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound represented by the following general formula (I), 2-sulfenyl-1,2- represented by the following general formula (B) 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound characterized by reacting a benzoisothiazolin-3-one compound with 1 to 2 equivalents of an oxidizing agent and then reacting with an amine or alkoxide Manufacturing method.
(In the formula, R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, group or atom selected from a nitro group, when R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different, n is an integer of 0 or 1 to 4. )
(In the formula, R 1 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, group or atom selected from a nitro group, when R 1 are a plurality, each R 1 may be the being the same or different, n is an integer of 0 or 1 to 4. R 2 represents a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a halogen atom, nitro It represents a group or atom selected from the group, when R 2 are a plurality, each R 2 may being the same or different, m is an integer of 0 or 1 to 5.)
（式中、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、及び炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる原子又は基を示す。） 2. The method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound according to claim 1, wherein an amine represented by the following general formula (c) is used as the amine.
(Wherein, R 3, R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an atom or group selected from the aromatic groups having 6 to 12 carbon atoms Show.)
（式中、Ｒ５は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、及び炭素数６〜１２の芳香族基から選ばれる基を示す。Ｍ＋は金属イオンを示す。）
The method for producing a 1,2-benzisothiazolin-3-one-1-oxide compound according to claim 1, wherein an alkoxide represented by the following general formula (d) is used as the alkoxide.
(In the formula, R 5 represents a group selected from an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. M + represents a metal ion. Show.)
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