JP3856342B2 - ストレプトグラミンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般式、

式中、
-基Ｒ₁はメチルまたはエチル基を表し、基Ｒ₂は水素原子を表し、そしてＸ及びＹは共にオキソ基を形成する、
-あるいは、Ｒ₁はエチル基を表し、Ｒ₂及びＸは水素原子を表し、そしてＹは水素原子またはヒドロキシル基を表す、
-あるいは、Ｒ₁はエチル基を表し、Ｒ₂はヒドロキシル基を表し、そしてＸ及びＹは共にオキソ基を形成する、
のストレプトグラミンの、一般式、

式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりである、のシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体からの新規な製造方法に関する。
ストレプトグラミンは、群Ａの成分と組み合わせた場合、殺菌作用の相乗効果をもたらす［一般式（Ｉ）の生成物が属する］群Ｂの成分を含んでなる既知の種類の化合物である。
Ｒ₁がエチルであり、Ｒ₂が水素であり、そしてＸ及びＹが共にオキソ基を形成する一般式（Ｉ）で表される生成物は、プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）ＩＢという名で知られている。Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂が水素であり、そしてＸ及びＹが共にオキソ基を形成する一般式（Ｉ）で表される生成物は、ベルナマイシンＢδという名で知られている。Ｒ₁がエチルであり、そしてＲ₂が水素である一般式（II）の生成物は、プリスチナマイシンＩＡという名で知られている。Ｒ₁がメチルであり、そしてＲ₂が水素である一般式（II）の生成物は、プリスチナマイシンＩＣまたはベルナマイシンＢγという名で知られている。Ｒ₁がエチルであり、そしてＲ₂がヒドロキシルである一般式（II）の生成物は、プリスチナマイシンＩＤという名で知られている。
例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１８、１５６７（１９７７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４９、２７９５（１９８４）；Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、９０５（１９８９）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３３、６９９１（１９９２）において記述された方法のような脱メチル化の一般的な方法はすでに知られているが、しかしながら、これらの方法は、反応が起こらないか、またはこれらの生成物に対して操作条件が分解するかのいずれかの理由で、ストレプトグラミンのような壊れやすい生成物に対して適応することができなかった。また、他の方法は、最終生成物から完全には除去できない有毒な反応物を伴い、このことは、製薬学的な観点から受容できない。
今回、酢酸媒質中での過ヨウ素酸塩との処理、及びそれに続く水性の酸性媒質中での処理またはインサイチューにおけるホルムアルデヒドを消費することのできる試薬での処理で、対応する一般式（II）の誘導体を脱メチル化することにより、一般式（Ｉ）のストレプトグラミンが得られることができることが見出され、そしてこのことが本発明の主題を形成する。
用いる過ヨウ素酸塩は、都合よくは、過ヨウ素酸テトラーｎ−ブチルアンモニウムまたは過ヨウ素酸アルカリ（過ヨウ素酸ナトリウム）である。この反応は、エチレングリコールの存在下または非存在下で、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、またはトリクロロエタン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）のような溶媒中で、あるいはテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、または場合によってはこれらの溶媒の混合物中で行われる。この反応は、２０及び４０℃の間の温度で行われる。
次の処理は、ホルムアルデヒドを遊離する、水性媒質中での加水分解である。強酸が添加される均質な水性媒質中で、または直接に酸性もしくは非酸性の二相の媒質中で得られた生成物を処理することにより、この工程を行うことが可能であり、特に、この工程は、ジクロロメタン／水の混合物中で行われることができる。この場合、好ましくは、水性媒質のｐＨは弱酸性であり、媒質の酸性度は、強酸または弱酸の添加により等しく提供されると理解される。
用いる酸は、特に、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはギ酸から選択されることができる。酸性媒質中での処理は、０及び４０℃の間の温度で行われる。
次の処理が行われる場合、さらにインサイチューにおいてホルムアルデヒドを消費することのできる試薬を加えることも可能であり、この試薬は、水性媒質中、ヒドロキシルアミン、亜硫酸水素塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）、または過酸化水素から都合よく選択される。この工程は、好ましくは、１及び７の間のｐＨで、０及び４０℃の間の温度で二相の媒質中で行われる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の生成物は、必要な場合、結晶化、沈殿、フラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣのような常法により精製されることができる。
Ｒ₁がエチル基を表し、Ｒ₂及びＸが水素原子を表し、そしてＹが水素原子またはヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、ストレプトグラミン族の新規な生成物である。
含まれるいかなる制限もなしに示された以下の実施例は、本発明による方法を例示する。
実施例１
５４０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩ［プリスチナマイシンＩ_A７２．２％（４３３ｇ）、プリスチナマイシンＩ_B４．２％（２５ｇ）、プリスチナマイシンＩ_c２．６７％（１６ｇ）、プリスチナマイシンＩ_D３．１７％（１９ｇ）］を、１４６０ｃｍ³のジクロロメタン、５００ｃｍ³の酢酸、及び４０ｃｍ³のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を３０℃に保ちながら、９７．５ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３０℃で３時間撹拌後、撹拌しながら、２０００ｃｍ³の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を２０００ｃｍ³の脱塩水で再び洗浄する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を８００ｃｍ³の容量に濃縮する。濃縮物に１０００ｃｍ³のメチルエチルケトンを加え、そしてこの混合物を減圧下（１．５ｋＰａ）で１３００ｃｍ³の容量に濃縮する。２４００ｃｍ³の総容量までメチルエチルケトンを加え、そしてこの混合物を０℃に冷却する。沈殿した固形物を濾過して取り除き、２５０ｃｍ³のメチルエチルケトンで３回洗浄し、そして次に減圧下（１．５ｋＰａ）４０℃で乾燥させる。このようにして４４１ｇの白色の固形物を得、この生成物を８８００ｃｍ³の０．２５Ｎ塩酸中に溶解し、そして１時間撹拌し、次に、３５００ｃｍ³のジクロロメタンで抽出し、水相のｐＨを３０％水酸化ナトリウムで４に調整する。有機相を沈降により分離して取り出し、３５００ｃｍ³の水で洗浄し、そして次に、約１１００ｃｍ³の容量まで減圧下（３０℃で５０ｋＰａ）で乾燥状態まで濃縮する。この溶液に２２００ｃｍ³のエタノールを加え、そして減圧下での蒸留を１８００ｃｍ³に濃縮するまで続ける。次に、３５００ｃｍ³のエタノールを加える。得られた結晶を１０℃で濾過して取り除き、そして次に、３３０ｃｍ³の冷エタノールで３回すすぎ、次に、減圧下（１．５ｋＰａ）４０℃で乾燥させる。このようにして、白色の８０．７％純粋な結晶、すなわち、２９０．４ｇのプリスチナマイシンＩ_Bを含んでいる形態において、３６０ｇのプリスチナマイシンＩ_Bを得る。
さらに、４１．２％の転化収率に相当する、１．１％のベルナマイシンＢδを得、そして６３％の転化収率に相当する、Ｒ₁がエチルであり、そしてＲ₂がヒドロキシルである一般式（Ｉ）のプリスチナマイシン２％を得た（ＨＰＬＣアッセイ）。
実施例２
２０ｇのプリスチナマイシンＩ［プリスチナマイシンＩ_A７６．５％（１５．３ｇ）、プリスチナマイシンＩ_B７％（１．４ｇ）］を、２８ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン、７０ｃｍ³の酢酸、及び２ｃｍ³のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を２５℃に保ちながら、４．９ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加える。６時間撹拌後、撹拌しながら、１００ｃｍ³の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を５０ｃｍ³の脱塩水で再び洗浄する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。この固形物を４００ｃｍ³のメチルイソブチルケトンに溶解し、そして生成物を３２０ｃｍ³次いで８０ｃｍ³の０．２Ｎ硫酸で２回抽出する。これらの水相を合わせ、そして次に、４００ｃｍ³のジクロロメタンで抽出する。有機相を沈降により分離して除き、３０℃で減圧下（３０ｋＰａ）で乾燥状態まで濃縮し、そして次に、４０℃で減圧下（１５０Ｐａ）で乾燥させると、７２％（９ｇ）のプリスチナマイシンＩ_B及び５．６％（０．７ｇ）のプリスチナマイシンＩ_Aを含んでいる１２．５ｇの白色の固形物を得る。転化収率：８４．９％。
実施例３
５４０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩ（プリスチナマイシンＩ_A４３３ｇ、プリスチナマイシンＩ_B２５ｇ、プリスチナマイシンＩ_C１６ｇ、プリスチナマイシンＩ_D１９ｇ）を、１４６０ｃｍ³のジクロロメタン、５００ｃｍ³の酢酸、及び４０ｃｍ³のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を３０℃に保ちながら、９７．５ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３０℃で３時間撹拌後、撹拌しながら、３４．７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を含んでいる２０００ｃｍ³の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降させ、次に分離して除く。有機相を２０００ｃｍ³の水で洗浄する。沈降及び分離後、有機相をシロップに濃縮する。この濃縮物に２５００ｃｍ³の酢酸エチルを注ぎ、そして次に、この溶液を１３００ｃｍ³の最終容量に濃縮する。この懸濁液を５℃で濾過する。結晶を４００ｃｍ³の新しい酢酸エチルで３回洗浄し、そして１５００Ｐａの残留圧（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で４０℃で乾燥させる。このようにして、９１％のプリスチナマイシンＩＢアッセイを与える３３１ｇの白色の生成物を得る。
実施例４
（１１１．１ｇのプリスチナマイシンＩＡ及び３５．６ｇのプリスチナマイシンＩＢを含んでいる）１８０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩを、４４４ｃｍ³のジクロロメタン、１２８ｃｍ³の酢酸、及び１０ｃｍ³のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。２５．９ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３２℃で４時間撹拌後、撹拌しながら、１１００ｃｍ³の生水を添加することにより反応を停止する。二相を沈降させ、そして分離する。有機相を、各場合において、１４００ｃｍ³の生水で連続して４回再び洗浄する。これらの４回の洗浄物のｐＨを、沈降を促進するために５ｍｌの標準塩酸で低い方へ再調整する。これらの４回の洗浄、沈降、及び分離を３５℃で行う。有機相を約２倍に濃縮する。この濃縮物に６００ｃｍ³の酢酸エチルを徐々に注ぎ、約１／３を加えた後、結晶化が開始される。添加後、フラスコ中の一定容量、すなわち、約６００ｃｍ³を保つために、酢酸エチルの供給を付随する蒸留と共に続ける。約８００ｃｍ³の一定容量までの蒸留後、懸濁液を０℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケークを０℃で１２５ｃｍ³の酢酸エチルで２回洗浄し、そして恒量まで４０℃で減圧下（１．５ｋＰａ）で乾燥させる。１１０ｇのプリスチナマイシンＩＢを含んでいる１２０ｇの淡いベージュ色の生成物を得る。

Claims (5)

1. 一般式、
   

   

   式中、
   Ｒ₁はメチルまたはエチル基を表し、基Ｒ₂は水素原子を表し、そしてＸ及びＹは共にオキソ基を形成するか、あるいは、
   Ｒ₁はエチル基を表し、Ｒ₂及びＸは水素原子を表し、そしてＹは水素原子またはヒドロキシル基を表すか、あるいは、
   Ｒ₁はエチル基を表し、Ｒ₂はヒドロキシル基を表し、そしてＸ及びＹは共にオキソ基を形成する、
   のストレプトグラミンを、酢酸媒質中の過ヨウ素酸塩での処理及びそれに続く水性媒質中での処理で、一般式、
   

   

   式中、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりである、のシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体を脱メチル化することにより製造する方法。
2. 過ヨウ素酸塩が、過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは過ヨウ素酸アルカリから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 過ヨウ素酸アルカリが過ヨウ素酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. それに続く水性媒質中での処理が、強酸が添加される均質な媒質中、または酸性もしくは非酸性の二相の媒質中のいずれかでの、水性媒質中での加水分解であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
5. それに続く水性媒質中での処理中に、インサイチューでホルムアルデヒドを消費することのできる試薬が加えられ、この試薬が、ヒドロキシルアミン、亜硫酸塩、または過酸化水素から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。