JP3786874B2 - 低刺激性高分子抗菌剤 - Google Patents
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Description
［技術分野］
本発明は、抗菌性重合体、その製造方法、及び該抗菌性重合体を含有する抗菌剤、皮膚外用剤もしくは洗浄剤組成物に関する。
［背景技術］
近年、医薬品、化粧料等の外用剤の皮膚刺激に対する消費者の関心の高まりとともに、より刺激の低い原料の開発が望まれている。皮膚刺激の多くは原料が皮膚表面の角層を透過し、内部に浸透することによって生ずる。抗菌剤は外用剤、洗浄組成物を保存するために必要であるが、抗菌剤が皮膚の内部に浸透する必要はなく、さらに刺激性の観点からも皮膚の内部に浸透しないことが望ましい。その解決法の一つが抗菌剤等の分子サイズを増大させ、皮膚透過性を低減することである。
例えば、紫外線吸収剤に関しては、紫外線吸収基を有するモノマーを重合して高分子化したものが提案されている（特開平３−２２０２１３号公報、特開平６−７３３６９号公報、特開平１０−２３１４６７号公報、特開平１０−２３１４６８号公報）。
抗菌剤に関しても、低毒性、低刺激性を目指す抗菌活性高分子あるいは高分子抗菌剤と呼ばれるものがあり、従来からポリカチオン型抗菌剤が検討されている（防菌防黴Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，ｐ８７，１９９５）。しかし、カチオン型抗菌剤は、塩の存在によってその効果が消滅してしまうことから使用できる製剤が限られてしまう問題があった。
また、非イオン性の抗菌性重合体としてポリｐ−ビニルフェノールが報告されているが（防菌防黴ｖｏｌ．８，Ｎｏ．９，ｐ１，１９８０）、この研究で用いられている重合方法（熱重合、ラジカル重合）ではモノマーが大量に残り、皮膚刺激の低減は達成できない。
［発明の開示］
本発明は、抗菌剤、皮膚外用剤、あるいは洗浄組成物に好適に配合される、皮膚浸透性が低く、低刺激性の抗菌性重合体、及びその製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、抗菌性モノマーを重合成分とする重合体を、分子量分布を制御して合成し、残存モノマー、及びダイマー、トライマーなどのオリゴマーを実質的に含まれない程度に排除することで、皮膚透過性が低く、かつ低刺激である原料が得られることを明らかにし、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、抗菌性モノマーを重合成分とする、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しない重合体からなる抗菌剤である。
本発明において、抗菌性モノマーは、一般式（Ｉ）
で表されるヒドロキシスチレンまたはヒドロキシアルキルスチレン類、あるいは、一般式（ＩＩ）
で表される（メタ）アクリロイルアミン類であることが好ましい。なお、本発明において（メタ）アクリロイルアミン類とは、アクリロイルアミン類及び／またはメタアクリロイルアミン類のことをいう。
また、本発明の上記重合体は、抗菌性モノマー以外の共重合成分を含む重合体であってもよく、共重合成分としてはビニルモノマーが好ましい。
本発明の上記重合体は、アニオン重合法によって製造されることが好ましい。
さらに、本発明は、上記重合体を含有する皮膚外用剤および洗浄剤組成物にも関する。
本発明では、抗菌性ポリマーが、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しないことにより、低分子抗菌剤の皮膚透過による皮膚刺激を低減することができた。
本発明で実質的にモノマーあるいはオリゴマーを含有しないとは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析結果から、モノマー及びオリゴマーの含有量が５重量％以下のことをいうが、モノマー及びオリゴマーは、ＧＰＣにより検出されないことがより望ましい。
本発明の重合体を構成するモノマーは、抗菌活性を有する分子構造と、重合可能な分子構造を併せ持つ化合物である。抗菌活性を有する分子構造には、例えば、第４アンモニウム塩、ビグアニド、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩、フェノール、安息香酸、２−ヒドロキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエノン、スチピタト酸、多価アルコールなどからなる官能基が挙げられる。重合可能な分子構造にはエチレン、プロペン、アミノ基およびカルボキシル基などからなる官能基を挙げることができる。
前記モノマーの代表例としては、例えば一般式（Ｉ）
（ここでｎは０〜２の整数であり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す）で表わされるヒドロキシスチレンまたはヒドロキシアルキルスチレン類があげられる。この場合、エチレン基に対するヒドロキシアルキル基の結合位置は限定されないが、パラ位に結合しているのが好ましい。一般式（Ｉ）で表されるモノマーの中で特に好ましいモノマーは、ｐ−ヒドロキシスチレンである。
さらにまた、前記モノマーの例としては、例えば一般式（ＩＩ）
（ここでＹはアルキル鎖と水酸基で構成される多価アルコール構造であり、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）で表される（メタ）アクリロイルアミン類も挙げることができる。一般式（ＩＩ）で表されるモノマーとしては、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシブチル）アクリルアミド（Ｙ＝−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ）、Ｎ−（１，２−ジヒドロキシペンチル）アクリルアミド（Ｙ＝−（ＣＨ２）３ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）などがあるが、特に、Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｙ＝Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３）が好ましい。
実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しない重合体は、例えば次の方法により製造することができる。
製法１：アニオン重合法
アニオン重合開始剤には、例えば、アルキルリチウム、金属ナフタレン、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、ジアルキルマグネシウム、金属アルコキシド、ピリジン等が挙げられ、モノマーの共鳴安定化エネルギーなどの物性との関連で適切な開始剤を選ぶことができる。
開始剤の反応系への添加は、一度に全量を加えて行われる。反応温度は−１５０〜０℃、特に−１００〜−４０℃の範囲が望ましい。アニオン重合は、一般的にブレイクシール法と呼ばれる高真空下で行なうが、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気下で行なうこともできる。
得られる高分子の平均分子量は、開始剤の使用量と反応時間によって制御することができる。
反応停止は、活性水素を持つ化合物、例えば、水、メタノールなどを添加することで行なう。
反応終了後、反応混合物から溶剤沈殿法、溶剤抽出法等によって、不純物、副反応物、溶媒などを分離し、目的とする重合体を得ることができる。
製法２：分画法
熱重合、ラジカル重合など任意の重合法で合成した重合体から、分子量によって分別できる装置、例えばＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィ）等を用いて、特定の分子量の重合体のみを分離する。
製法３：ペプチド合成装置を用いる方法
目的とする高分子原料が、ペプチドの場合は、近年発達の目覚しいペプチド合成装置を用い、たとえば以下のように製造することができる。
９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）アミノ酸のカルボキシル基末端が結合した樹脂をカラムに充填し、Ｆｍｏｃ保護基を取り除きアミノ基を遊離させ、これにＦｍｏｃアミノ酸の活性エステルを反応させてペプチド結合を形成させる（カップリング）。
以上の脱保護とカップリングを繰り返すことで目的とするアミノ酸配列を持ったペプチドをカルボキシル基末端からアミノ基末端に向けて合成を行なう。
ペプチド鎖の延長が終了した後に、樹脂から切り出し、ついでＦｍｏｃならびにアミノ酸側鎖の保護基を取り除くことで目的のペプチドが得られる。
ペプチド結合を形成するステップは９９％以上の反応収率で進行するが、最終産物は不純物が混合した混合物となるので高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製する。
本発明の重合体の分子量は特に限定されないが、皮膚刺激の低減効果が現れるためには数平均分子量１，０００以上が好ましく、特に好ましくは２，５００以上である。皮膚刺激性低減の観点から、分子量は高いほうが好ましいが、抗菌活性は分子量の増大とともに低下するので、１００，０００以下、特に５０，０００以下が好ましい。例えば、本発明の重合体の分子量は好ましくは１，０００〜１００，０００、特に好ましくは２，５００〜５０，０００を選択することができる。
また、本発明の重合体の分子量分布は狭いほうが好ましい。分子量分布を重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比Ｍｗ／Ｍｎで表したとき、Ｍｗ／Ｍｎは１．４以下、特に１．２以下、さらに特に１．１５以下が好ましい。
また、本発明の重合体は、抗菌性モノマーに、必要に応じて１種またはそれ以上のモノマーを、共重合体成分として、本発明の効果を阻害しない範囲で含むことができる。共重合可能なモノマーは、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−イソプロピルアミド、２−メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどがある。抗菌性モノマー以外の共重合成分は全体の９０重量％以下、好ましくは７０重量％以下である。
本発明の重合体は、皮膚刺激の低い成分として、外皮に適用される化粧料、洗浄剤、医薬品、医薬部外品等に広く適用可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油剤系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を取りうる。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク、ひげそり用化粧料などの形態に、上記のような剤型において広く適用可能である。さらに医薬品又は医薬部外品であれば、各種の軟膏剤などの形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明の重合体が取りうる剤型および形態が限定されるものではない。
本発明においては、上記の所望する剤型及び形態に応じて通常公知の基剤成分を、その配合により本発明の所期の効果が損なわれない範囲で広く用いて配合することができる。
すなわち、オリーブ油、アボカド油、コメヌカ油、ブドウ種子油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、スクワレン、牛脂、馬油、卵黄油等の天然動植物油脂類；ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、ラノリン等のロウ類；ポリブテン、スクワラン、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸等の脂肪酸類；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、コレステロール、フィトステロール等の高級アルコール類；イソノナン酸イソノニル、オクタン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソセチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル等のエステル類；メチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油；エチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール等の多価アルコール；ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、マルチトール等の糖類；アラビアガム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子；エタノール等の有機溶剤；二酸化チタン、マイカ、タルク、カオリン、二酸化チタン被覆雲母等の粉体；ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、モノステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン系界面活性剤；パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、アシルメチルタウリン酸等のアニオン系界面活性剤；トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸等の酸化防止剤又は酸化防止助剤；メントール、ハッカ油、サリチル酸メチル等の清涼剤；色素；香料；又は精製水等を所望する剤型に応じた処方に従い、適宜組み合わせて使用することができる。本発明の具体的な処方例については、後述する実施例において記載する。
［発明を実施するための最良の形態］
＜実施例＞
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。
合成例１
ｐ−ヒドロキシスチレンの合成
ｐ−アセトキシスチレン０．１ｍｏｌに１．５ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液２００ｍｌを加え、３時間加水分解を行った。反応後の溶液に二酸化炭素をバブリングし、白色沈殿物を得た。白色沈殿物をｎ−ヘキサンによる再結晶法で精製して、ｐ−ヒドロキシスチレン０．０６７ｍｏｌを得た（収率６７％）。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレンの合成
上記で得たｐ−ヒドロキシスチレン０．０３７ｍｏｌをトリエチルアミン０．０８ｍｏｌへ溶解させ、これにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．０４ｍｏｌのテトラヒドロフラン溶液を、−４５℃で加え、２４時間反応させた。反応終了後、蒸留水を加えて激しく振盪した後、静置して水相を捨て、その後、減圧蒸留によってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレンを得た。
ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）の合成
上記で得たｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、１５分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。反応混合物からポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）を回収した。
ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）の合成
上記で得たポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）０．５ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、臭化水素１ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物を蒸留水中に滴下して沈殿物としてポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）を得た。
合成例２
ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン−トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーの合成
合成例１で得たｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１３ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、１５分間反応させた。次いでジフェニルエチレン１３ｍｍｏｌをシリンジで加えさらに１０分間反応させた後、トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート５ｍｍｏｌをシリンジで加え１０分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。
ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーの合成
上記で得たポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン−トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート）ブロックポリマー０．５ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、臭化水素１ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物を蒸留水中に滴下して沈殿物としてポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーを得た。
合成例３
Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタンの合成
Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン０．０５ｍｏｌをトリエチルアミン０．１ｍｏｌへ溶解させ、これにトリメチルクロロシラン０．０５５ｍｏｌのテトラヒドロフラン溶液を、−４５℃で加え、１２時間反応させた。反応終了後、蒸留水を加えて激しく振盪した後、静置して水相を捨て、その後、減圧蒸留によってＮ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタンを得た。
ポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）の合成
上記で得たＮ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、２０分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。反応混合物からポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）を回収した。
ポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の合成
上記で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）を０．４ｇアセトン１０ｍｌに溶解し、塩酸２ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物をジエチルエーテル中に滴下して沈殿物としてポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）を得た。
物性測定
上記合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）は淡黄色の粉末で、４００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＪＸＭ−ＥＸ４００ 日本電子（株）製）によって構造確認を行なった（図１．０ｐｐｍ＝標準物質、０．８〜２．４ｐｐｍ＝ＣＨ２−ＣＨ、３．３および４．９ｐｐｍ＝溶媒、６．３〜６．８ｐｐｍ＝芳香環）。分子量および分子量分布の測定はＧＰＣ（カラムＧＰＣ８０６，８０４，８０２直列（株）島津製作所製）によって行なった（図２）。測定の結果から、数平均分子量２９４５、重量平均分子量３３７７、分子量分布１．１５であり、分子量分布が狭く、残存モノマー及びダイマー、トライマーなどが存在しない重合体が合成できたことが確認された。分子量分布を市販のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）と対比して図３に示した。図３のＣが本合成例によるポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）で、Ａが市販品Ａ（丸善石油化学（株）製 マルカリンカーＭ Ｓ−１）、Ｂが市販品Ｂ（丸善石油化学（株）製 マルカリンカーＭ Ｓ−２）である。本発明品ではモノマー、ダイマー、あるいはトライマーに同定されるピークは検出されないのに対して、市販品では、モノマー、ダイマー、トライマーに同定されるピークが出現している。面積比からモノマー及びオリゴマーの含有量を算出すると、Ａでは２３．４％、Ｂでは６．０％であることがわかった。
合成例２で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーおよび合成例３で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）に関しても、合成例１と同様に、４００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲによって構造確認を、ＧＰＣによって分子量および分子量分布の測定を行ない、分子量分布が狭く、残存モノマーおよびダイマー、トライマーなどが存在しない重合体が合成できたことが確認された。
抗菌力測定
前記合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）、合成例２で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマー（以下、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ｂｌｏｃｋ−ヒドロキシエチルメタクリレート）ということがある。）および合成例３で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、カンジダ、カビに対する抗菌活性をＵＳＰ ＸＸＩＩに基づくチャレンジテスト法により評価した。また、比較例として抗菌剤を含まない溶液、抗菌剤として知られているメチルパラベン、モノマーであるｐ−ヒドロキシスチレン、Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびポリ（ｐ−ビニルフェノール）の市販品ＡおよびＢの抗菌活性も測定した（表１）。判定はＵＳＰ ＸＸＩＩに基づき、細菌は１４日以内に接種菌数の０．１％以下に減少し、以後２８日まで０．１％以下、真菌は１４日以内に接種菌数と同じまたはそれ以下、以後２８日まで同じだった場合に合格（○）とした。
結果から、本発明の化合物が、従来の抗菌剤と同様に、細菌類、カンジダ、カビと広い菌種に対して十分な抗菌力を示していることが分かった。
皮膚透過性の測定
三次元培養皮膚モデル（ＬＳＥ−Ｈｉｇｈ、東洋紡（株）製）を横型２チャンバー拡散セルで挟み、ドナー側に抗菌剤のリン酸緩衝塩溶液、レシーバー側にリン酸緩衝塩溶液を入れた。系を３７℃に保ち、所定時間後にドナー側、レシーバー側をサンプリングし、ＨＰＬＣによりドナー側とレシーバー側の薬物量比を測定し、透過率を算出した（表２）。
結果から、本発明の化合物は、高分子化によって皮膚透過率が大きく低下したことが確認された。
刺激の測定
三次元培養皮膚モデル（ＬＳＥ−ｈｉｇｈ、東洋紡（株）製）を用いて、ヒト線維芽細胞に対する毒性試験を行なった。試験は無刺激が確認されている適切な溶媒へ溶解させた被験物質をＬＳＥ−ｈｉｇｈに所定時間適用した。その後、生細胞がＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）を吸収分解した際の生成物が発する青紫色の強度から細胞生存率を求めるＭＴＴアッセイ法を用いて、細胞の５０％生存率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出した（表３）。
結果から、本発明の化合物はメチルパラベンやモノマーであるｐ−ヒドロキシスチレン、Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、そしてモノマー、ダイマーあるいはトライマーが残存している市販品に比べ、皮膚内部への刺激が顕著に低減していることが確認された。
次に本発明の低刺激高分子抗菌剤を配合した皮膚外用剤、洗浄組成物の配合例を示す。いずれの皮膚外用剤、洗浄組成物も常温３ヶ月放置後においても低刺激高分子抗菌剤の析出は認められず、安定した皮膚外用剤、洗浄組成物が製造できた。
配合例１「Ｏ／Ｗ型乳液」
（配合成分） （重量％）
マイクロクリスタリンワックス １．０
ミツロウ ２．０
吸着精製ラノリン ２．０
流動イソパラフィン ３０．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル（２０Ｅ．Ｏ．）１．０
ステアリン酸アルミニウム ０．２
合成例１で得た低刺激高分子抗菌剤 ０．４
グリセリン ８．０
精製水 残部
（製法）精製水にグリセリンを加え、混合加熱して７０℃とする。他の成分を加熱溶解して７０℃とする。この油相成分に、前述した水相成分を徐々にかき混ぜながら加えた後ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化後、熱交換器により３０℃まで冷却する。
配合例２「洗顔クリーム」
（配合成分） （重量％）
Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２５．０
パルミチン酸 ３．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５．０
グリセリン ２０．０
マルチトール １５．０
合成例１で得た低刺激高分子抗菌剤 ０．４
精製水 残部
（製法）精製水にグリセリン、マルチトールを加え７０℃に加熱する。これにＮ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを添加し溶解する（水相）。一方、あらかじめ加熱溶解したパルミチン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを前述の水相に加え混合攪拌し、脱気後熱交換器により３０℃まで攪拌冷却する。
パッチテスト
上記配合例１及び配合例２の組成物に関して、５０名の被験者に対して２４時間ヒトパッチテストを実施し、本邦基準により＋以上の反応を一次刺激による陽性と判定する安全性の評価を行なった（表４）。
結果から、本発明の化合物を用いた皮膚外用剤および洗浄組成物には皮膚刺激がないことが確認された。
［産業上の利用の可能性］
本発明の重合体は、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しないことにより、各種菌種に対する抗菌活性を抗菌性低分子化合物あるいは抗菌性モノマーと同様に保ちながら、且つ、抗菌性低分子化合物あるいは抗菌性モノマーに比べて格段に皮膚透過が低く、皮膚に対する安全性に優れるという顕著な効果を奏することができるものである。したがって、本発明の重合体は、抗菌剤、とくに皮膚外用剤及び洗浄組成物の抗菌剤、防腐剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）のＮＭＲスペクトルを示す。
図２は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）のゲル浸透クロマトグラフィーを示す。
図３は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）と市販のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）との分子量・分子量分布の比較を示す。
本発明は、抗菌性重合体、その製造方法、及び該抗菌性重合体を含有する抗菌剤、皮膚外用剤もしくは洗浄剤組成物に関する。
［背景技術］
近年、医薬品、化粧料等の外用剤の皮膚刺激に対する消費者の関心の高まりとともに、より刺激の低い原料の開発が望まれている。皮膚刺激の多くは原料が皮膚表面の角層を透過し、内部に浸透することによって生ずる。抗菌剤は外用剤、洗浄組成物を保存するために必要であるが、抗菌剤が皮膚の内部に浸透する必要はなく、さらに刺激性の観点からも皮膚の内部に浸透しないことが望ましい。その解決法の一つが抗菌剤等の分子サイズを増大させ、皮膚透過性を低減することである。
例えば、紫外線吸収剤に関しては、紫外線吸収基を有するモノマーを重合して高分子化したものが提案されている（特開平３−２２０２１３号公報、特開平６−７３３６９号公報、特開平１０−２３１４６７号公報、特開平１０−２３１４６８号公報）。
抗菌剤に関しても、低毒性、低刺激性を目指す抗菌活性高分子あるいは高分子抗菌剤と呼ばれるものがあり、従来からポリカチオン型抗菌剤が検討されている（防菌防黴Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，ｐ８７，１９９５）。しかし、カチオン型抗菌剤は、塩の存在によってその効果が消滅してしまうことから使用できる製剤が限られてしまう問題があった。
また、非イオン性の抗菌性重合体としてポリｐ−ビニルフェノールが報告されているが（防菌防黴ｖｏｌ．８，Ｎｏ．９，ｐ１，１９８０）、この研究で用いられている重合方法（熱重合、ラジカル重合）ではモノマーが大量に残り、皮膚刺激の低減は達成できない。
［発明の開示］
本発明は、抗菌剤、皮膚外用剤、あるいは洗浄組成物に好適に配合される、皮膚浸透性が低く、低刺激性の抗菌性重合体、及びその製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意研究を行った結果、抗菌性モノマーを重合成分とする重合体を、分子量分布を制御して合成し、残存モノマー、及びダイマー、トライマーなどのオリゴマーを実質的に含まれない程度に排除することで、皮膚透過性が低く、かつ低刺激である原料が得られることを明らかにし、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、抗菌性モノマーを重合成分とする、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しない重合体からなる抗菌剤である。
本発明において、抗菌性モノマーは、一般式（Ｉ）
また、本発明の上記重合体は、抗菌性モノマー以外の共重合成分を含む重合体であってもよく、共重合成分としてはビニルモノマーが好ましい。
本発明の上記重合体は、アニオン重合法によって製造されることが好ましい。
さらに、本発明は、上記重合体を含有する皮膚外用剤および洗浄剤組成物にも関する。
本発明では、抗菌性ポリマーが、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しないことにより、低分子抗菌剤の皮膚透過による皮膚刺激を低減することができた。
本発明で実質的にモノマーあるいはオリゴマーを含有しないとは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析結果から、モノマー及びオリゴマーの含有量が５重量％以下のことをいうが、モノマー及びオリゴマーは、ＧＰＣにより検出されないことがより望ましい。
本発明の重合体を構成するモノマーは、抗菌活性を有する分子構造と、重合可能な分子構造を併せ持つ化合物である。抗菌活性を有する分子構造には、例えば、第４アンモニウム塩、ビグアニド、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩、フェノール、安息香酸、２−ヒドロキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエノン、スチピタト酸、多価アルコールなどからなる官能基が挙げられる。重合可能な分子構造にはエチレン、プロペン、アミノ基およびカルボキシル基などからなる官能基を挙げることができる。
前記モノマーの代表例としては、例えば一般式（Ｉ）
さらにまた、前記モノマーの例としては、例えば一般式（ＩＩ）
実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しない重合体は、例えば次の方法により製造することができる。
製法１：アニオン重合法
アニオン重合開始剤には、例えば、アルキルリチウム、金属ナフタレン、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、ジアルキルマグネシウム、金属アルコキシド、ピリジン等が挙げられ、モノマーの共鳴安定化エネルギーなどの物性との関連で適切な開始剤を選ぶことができる。
開始剤の反応系への添加は、一度に全量を加えて行われる。反応温度は−１５０〜０℃、特に−１００〜−４０℃の範囲が望ましい。アニオン重合は、一般的にブレイクシール法と呼ばれる高真空下で行なうが、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気下で行なうこともできる。
得られる高分子の平均分子量は、開始剤の使用量と反応時間によって制御することができる。
反応停止は、活性水素を持つ化合物、例えば、水、メタノールなどを添加することで行なう。
反応終了後、反応混合物から溶剤沈殿法、溶剤抽出法等によって、不純物、副反応物、溶媒などを分離し、目的とする重合体を得ることができる。
製法２：分画法
熱重合、ラジカル重合など任意の重合法で合成した重合体から、分子量によって分別できる装置、例えばＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィ）等を用いて、特定の分子量の重合体のみを分離する。
製法３：ペプチド合成装置を用いる方法
目的とする高分子原料が、ペプチドの場合は、近年発達の目覚しいペプチド合成装置を用い、たとえば以下のように製造することができる。
９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）アミノ酸のカルボキシル基末端が結合した樹脂をカラムに充填し、Ｆｍｏｃ保護基を取り除きアミノ基を遊離させ、これにＦｍｏｃアミノ酸の活性エステルを反応させてペプチド結合を形成させる（カップリング）。
以上の脱保護とカップリングを繰り返すことで目的とするアミノ酸配列を持ったペプチドをカルボキシル基末端からアミノ基末端に向けて合成を行なう。
ペプチド鎖の延長が終了した後に、樹脂から切り出し、ついでＦｍｏｃならびにアミノ酸側鎖の保護基を取り除くことで目的のペプチドが得られる。
ペプチド結合を形成するステップは９９％以上の反応収率で進行するが、最終産物は不純物が混合した混合物となるので高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製する。
本発明の重合体の分子量は特に限定されないが、皮膚刺激の低減効果が現れるためには数平均分子量１，０００以上が好ましく、特に好ましくは２，５００以上である。皮膚刺激性低減の観点から、分子量は高いほうが好ましいが、抗菌活性は分子量の増大とともに低下するので、１００，０００以下、特に５０，０００以下が好ましい。例えば、本発明の重合体の分子量は好ましくは１，０００〜１００，０００、特に好ましくは２，５００〜５０，０００を選択することができる。
また、本発明の重合体の分子量分布は狭いほうが好ましい。分子量分布を重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比Ｍｗ／Ｍｎで表したとき、Ｍｗ／Ｍｎは１．４以下、特に１．２以下、さらに特に１．１５以下が好ましい。
また、本発明の重合体は、抗菌性モノマーに、必要に応じて１種またはそれ以上のモノマーを、共重合体成分として、本発明の効果を阻害しない範囲で含むことができる。共重合可能なモノマーは、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−イソプロピルアミド、２−メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどがある。抗菌性モノマー以外の共重合成分は全体の９０重量％以下、好ましくは７０重量％以下である。
本発明の重合体は、皮膚刺激の低い成分として、外皮に適用される化粧料、洗浄剤、医薬品、医薬部外品等に広く適用可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油剤系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を取りうる。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク、ひげそり用化粧料などの形態に、上記のような剤型において広く適用可能である。さらに医薬品又は医薬部外品であれば、各種の軟膏剤などの形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明の重合体が取りうる剤型および形態が限定されるものではない。
本発明においては、上記の所望する剤型及び形態に応じて通常公知の基剤成分を、その配合により本発明の所期の効果が損なわれない範囲で広く用いて配合することができる。
すなわち、オリーブ油、アボカド油、コメヌカ油、ブドウ種子油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、スクワレン、牛脂、馬油、卵黄油等の天然動植物油脂類；ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、ラノリン等のロウ類；ポリブテン、スクワラン、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン等の炭化水素類；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸等の脂肪酸類；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、コレステロール、フィトステロール等の高級アルコール類；イソノナン酸イソノニル、オクタン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソセチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル等のエステル類；メチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等のシリコーン油；エチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール等の多価アルコール；ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、マルチトール等の糖類；アラビアガム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子；エタノール等の有機溶剤；二酸化チタン、マイカ、タルク、カオリン、二酸化チタン被覆雲母等の粉体；ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、モノステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン系界面活性剤；パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、アシルメチルタウリン酸等のアニオン系界面活性剤；トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、クエン酸等の酸化防止剤又は酸化防止助剤；メントール、ハッカ油、サリチル酸メチル等の清涼剤；色素；香料；又は精製水等を所望する剤型に応じた処方に従い、適宜組み合わせて使用することができる。本発明の具体的な処方例については、後述する実施例において記載する。
［発明を実施するための最良の形態］
＜実施例＞
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。
合成例１
ｐ−ヒドロキシスチレンの合成
ｐ−アセトキシスチレン０．１ｍｏｌに１．５ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液２００ｍｌを加え、３時間加水分解を行った。反応後の溶液に二酸化炭素をバブリングし、白色沈殿物を得た。白色沈殿物をｎ−ヘキサンによる再結晶法で精製して、ｐ−ヒドロキシスチレン０．０６７ｍｏｌを得た（収率６７％）。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレンの合成
上記で得たｐ−ヒドロキシスチレン０．０３７ｍｏｌをトリエチルアミン０．０８ｍｏｌへ溶解させ、これにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．０４ｍｏｌのテトラヒドロフラン溶液を、−４５℃で加え、２４時間反応させた。反応終了後、蒸留水を加えて激しく振盪した後、静置して水相を捨て、その後、減圧蒸留によってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレンを得た。
ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）の合成
上記で得たｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、１５分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。反応混合物からポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）を回収した。
ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）の合成
上記で得たポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン）０．５ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、臭化水素１ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物を蒸留水中に滴下して沈殿物としてポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）を得た。
合成例２
ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン−トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーの合成
合成例１で得たｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１３ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、１５分間反応させた。次いでジフェニルエチレン１３ｍｍｏｌをシリンジで加えさらに１０分間反応させた後、トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート５ｍｍｏｌをシリンジで加え１０分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。
ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーの合成
上記で得たポリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシスチレン−トリメチルシリルオキシエチルメタクリレート）ブロックポリマー０．５ｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、臭化水素１ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物を蒸留水中に滴下して沈殿物としてポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーを得た。
合成例３
Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタンの合成
Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン０．０５ｍｏｌをトリエチルアミン０．１ｍｏｌへ溶解させ、これにトリメチルクロロシラン０．０５５ｍｏｌのテトラヒドロフラン溶液を、−４５℃で加え、１２時間反応させた。反応終了後、蒸留水を加えて激しく振盪した後、静置して水相を捨て、その後、減圧蒸留によってＮ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタンを得た。
ポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）の合成
上記で得たＮ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン５ｍｍｏｌをアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０ｍｍｏｌを加え、重合開始剤ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌを添加して、−７４℃、２０分間反応させ、メタノールを加えて反応を停止させた。反応混合物からポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）を回収した。
ポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の合成
上記で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（トリメチルシリルオキシメチル）アミノメタン）を０．４ｇアセトン１０ｍｌに溶解し、塩酸２ｍｌを加え、５０℃下３時間還流し、得られた反応混合物をジエチルエーテル中に滴下して沈殿物としてポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）を得た。
物性測定
上記合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）は淡黄色の粉末で、４００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲ（ＪＸＭ−ＥＸ４００ 日本電子（株）製）によって構造確認を行なった（図１．０ｐｐｍ＝標準物質、０．８〜２．４ｐｐｍ＝ＣＨ２−ＣＨ、３．３および４．９ｐｐｍ＝溶媒、６．３〜６．８ｐｐｍ＝芳香環）。分子量および分子量分布の測定はＧＰＣ（カラムＧＰＣ８０６，８０４，８０２直列（株）島津製作所製）によって行なった（図２）。測定の結果から、数平均分子量２９４５、重量平均分子量３３７７、分子量分布１．１５であり、分子量分布が狭く、残存モノマー及びダイマー、トライマーなどが存在しない重合体が合成できたことが確認された。分子量分布を市販のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）と対比して図３に示した。図３のＣが本合成例によるポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）で、Ａが市販品Ａ（丸善石油化学（株）製 マルカリンカーＭ Ｓ−１）、Ｂが市販品Ｂ（丸善石油化学（株）製 マルカリンカーＭ Ｓ−２）である。本発明品ではモノマー、ダイマー、あるいはトライマーに同定されるピークは検出されないのに対して、市販品では、モノマー、ダイマー、トライマーに同定されるピークが出現している。面積比からモノマー及びオリゴマーの含有量を算出すると、Ａでは２３．４％、Ｂでは６．０％であることがわかった。
合成例２で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマーおよび合成例３で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）に関しても、合成例１と同様に、４００ＭＨｚ １Ｈ−ＮＭＲによって構造確認を、ＧＰＣによって分子量および分子量分布の測定を行ない、分子量分布が狭く、残存モノマーおよびダイマー、トライマーなどが存在しない重合体が合成できたことが確認された。
抗菌力測定
前記合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）、合成例２で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ヒドロキシエチルメタクリレート）ブロックポリマー（以下、ポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン−ｂｌｏｃｋ−ヒドロキシエチルメタクリレート）ということがある。）および合成例３で得たポリ（Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）の黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、カンジダ、カビに対する抗菌活性をＵＳＰ ＸＸＩＩに基づくチャレンジテスト法により評価した。また、比較例として抗菌剤を含まない溶液、抗菌剤として知られているメチルパラベン、モノマーであるｐ−ヒドロキシスチレン、Ｎ−アクリロイルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびポリ（ｐ−ビニルフェノール）の市販品ＡおよびＢの抗菌活性も測定した（表１）。判定はＵＳＰ ＸＸＩＩに基づき、細菌は１４日以内に接種菌数の０．１％以下に減少し、以後２８日まで０．１％以下、真菌は１４日以内に接種菌数と同じまたはそれ以下、以後２８日まで同じだった場合に合格（○）とした。
皮膚透過性の測定
三次元培養皮膚モデル（ＬＳＥ−Ｈｉｇｈ、東洋紡（株）製）を横型２チャンバー拡散セルで挟み、ドナー側に抗菌剤のリン酸緩衝塩溶液、レシーバー側にリン酸緩衝塩溶液を入れた。系を３７℃に保ち、所定時間後にドナー側、レシーバー側をサンプリングし、ＨＰＬＣによりドナー側とレシーバー側の薬物量比を測定し、透過率を算出した（表２）。
刺激の測定
三次元培養皮膚モデル（ＬＳＥ−ｈｉｇｈ、東洋紡（株）製）を用いて、ヒト線維芽細胞に対する毒性試験を行なった。試験は無刺激が確認されている適切な溶媒へ溶解させた被験物質をＬＳＥ−ｈｉｇｈに所定時間適用した。その後、生細胞がＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）を吸収分解した際の生成物が発する青紫色の強度から細胞生存率を求めるＭＴＴアッセイ法を用いて、細胞の５０％生存率を示す濃度（ＥＣ５０値）を算出した（表３）。
次に本発明の低刺激高分子抗菌剤を配合した皮膚外用剤、洗浄組成物の配合例を示す。いずれの皮膚外用剤、洗浄組成物も常温３ヶ月放置後においても低刺激高分子抗菌剤の析出は認められず、安定した皮膚外用剤、洗浄組成物が製造できた。
配合例１「Ｏ／Ｗ型乳液」
（配合成分） （重量％）
マイクロクリスタリンワックス １．０
ミツロウ ２．０
吸着精製ラノリン ２．０
流動イソパラフィン ３０．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル（２０Ｅ．Ｏ．）１．０
ステアリン酸アルミニウム ０．２
合成例１で得た低刺激高分子抗菌剤 ０．４
グリセリン ８．０
精製水 残部
（製法）精製水にグリセリンを加え、混合加熱して７０℃とする。他の成分を加熱溶解して７０℃とする。この油相成分に、前述した水相成分を徐々にかき混ぜながら加えた後ホモジナイザーにより均一に乳化する。乳化後、熱交換器により３０℃まで冷却する。
配合例２「洗顔クリーム」
（配合成分） （重量％）
Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２５．０
パルミチン酸 ３．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５．０
グリセリン ２０．０
マルチトール １５．０
合成例１で得た低刺激高分子抗菌剤 ０．４
精製水 残部
（製法）精製水にグリセリン、マルチトールを加え７０℃に加熱する。これにＮ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを添加し溶解する（水相）。一方、あらかじめ加熱溶解したパルミチン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを前述の水相に加え混合攪拌し、脱気後熱交換器により３０℃まで攪拌冷却する。
パッチテスト
上記配合例１及び配合例２の組成物に関して、５０名の被験者に対して２４時間ヒトパッチテストを実施し、本邦基準により＋以上の反応を一次刺激による陽性と判定する安全性の評価を行なった（表４）。
［産業上の利用の可能性］
本発明の重合体は、実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しないことにより、各種菌種に対する抗菌活性を抗菌性低分子化合物あるいは抗菌性モノマーと同様に保ちながら、且つ、抗菌性低分子化合物あるいは抗菌性モノマーに比べて格段に皮膚透過が低く、皮膚に対する安全性に優れるという顕著な効果を奏することができるものである。したがって、本発明の重合体は、抗菌剤、とくに皮膚外用剤及び洗浄組成物の抗菌剤、防腐剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）のＮＭＲスペクトルを示す。
図２は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）のゲル浸透クロマトグラフィーを示す。
図３は、合成例１で得たポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）と市販のポリ（ｐ−ヒドロキシスチレン）との分子量・分子量分布の比較を示す。
Claims (6)
- 次の一般式（Ｉ）
（ここでｎは０〜２の整数であり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す）で表わされるヒドロキシスチレンまたはヒドロキシアルキルスチレン類からなる抗菌性モノマーを重合成分とする、ゲル透過クロマトグラフィー分析によるモノマー及びオリゴマーの含有量が５重量％以下である実質的にモノマー及びオリゴマーを含有しない重合体からなる抗菌剤。 - 抗菌性モノマー以外の共重合成分を重合成分として含む請求項１に記載の抗菌剤。
- 共重合成分としてビニルモノマーを含む請求項２に記載の抗菌剤。
- アニオン重合法によって製造されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌剤の製造方法。
- 請求項１〜３のいずれかに記載された抗菌剤を含有する皮膚外用剤。
- 請求項１〜３のいずれかに記載された抗菌剤を含有する洗浄剤組成物。
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