JP3632979B2 - ２―アミノマロン酸誘導体及び２―アミノ―１，３―プロパンジオール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、優れた薬理効果、特に免疫抑制効果、拒絶反応抑制効果及び自己免疫疾患の予防・治療効果等に優れた２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造に当たって、２−アミノマロン酸誘導体、及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法及び該誘導体を製造するための中間体に関する。
発明の背景
特許第2579602号公報（米国特許第5604229号公報）には、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体が開示されており、同公報には、該化合物の薬理活性等の周辺技術も開示されている。なお、同公報の開示内容は、本明細書において記載されているものとする。
また、上記公報には、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法も開示されており、該方法によれば２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造することができる。しかし、該方法は合成プロセスが煩雑、多岐にわたる上、合成中間体が油状で得られたり、種々の異性体の混合物として得られるため、合成中間体を分取及び精製するに際し、煩雑な作業と多量の有機溶剤の使用を伴うシリカゲルクロマトグラフィー等の方法を実施する必要がある。そのため、異性体、類縁物その他不純物の排除が困難であり、目的とする化合物の高純度化、高収率化、作業性改善及び大型生産等への対応等幾多の不都合な点が存在していた。
そこで、２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる方法が望まれている。
発明の開示
従って、本発明の目的は、２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
また、本発明は、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の合成経路により２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体、又は２−アミノマロン酸誘導体を合成することにより上記目的を達成し得るという知見を得た。
本発明は上記知見に基づいてなされたもので、上記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす）
下記一般式（６）で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提供するものである。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす）
また、本発明は、上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、下記一般式（７）で示される化合物と、下記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法を提供するものである。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、Ｚは脱離基を表わす）
（式中、R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす）
また、本発明は、上記一般式（17）で示される２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法であって、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R4、R6及びR7は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素又は保護基を表わす）
下記一般式（19）で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提供するものである。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R4は水素又は保護基を表わし、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素又は保護基を表わす）
また、本発明は、上記２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法の合成経路を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下、先ず本発明の下記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法について図１を用いながら詳述する。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす）
本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法は、図１から明らかなように、以下の合成経路からなる。
上記工程Ａについて説明する。
上記工程Ａは、下記一般式（10）で示される化合物と、下記一般式（11）で示される化合物とを反応させて下記一般式（９）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（10）において、Ａは炭素数が１〜10個、好ましくは１〜３個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレンを表わし、例えば、メチレン、エチレン及びプロピレン等が挙げられる。上記の中でもエチレンが好ましい。また、R5はアシル型保護基を表わし、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、トリクロロアセチル基及びピバロイル基が挙げられる。上記の中でもアセチル基が好ましい。
上記一般式（11）において、R1は炭素数が２〜20個、好ましくは６〜８個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、例えば、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基及びｎ−オクチル基が挙げられる。上記の中でもｎ−ヘプチル基が好ましい。また、Ｘはハロゲンを表わし、ハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素等が挙げられ、その中でも塩素が好ましい。
上記一般式（９）において、Ａ及びR5は上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じである。
上記一般式（10）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させる方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（10）で示される化合物及び上記一般式（11）で示される化合物を無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三ふっ化ホウ素、無水塩化スズ等のルイス酸の存在下、フリーデルクラフツ反応させる方法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどのようなものも用いられるが、中でも、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン及び二硫化炭素等が好ましい。該反応の反応
温度は−78℃〜90℃の範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常は30分〜２日間である。
上記方法において、一般式（10）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、触媒は上記一般式（10）で示される化合物１モルに対し１〜５モルになるように用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（９）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｂについて説明する。上記工程Ｂは、上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化して下記一般式（５）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（５）において、Ａは上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じである。
上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化する方法としては、特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（９）で示される化合物をナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウム等の塩基、又は塩酸及び硫酸等の酸によるエステル交換法及び加水分解法等が挙げられる。該反応に用いられる溶液は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常、30分〜２日間である。
上記方法において、上記一般式（９）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、上記塩基又は酸は上記一般式（９）で示される化合物１モルに対し、0.01〜２モルになるように用いるのが好ましい。上記方法により得られた、上記一般式（５）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｄについて説明する。上記工程Ｄは、上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換して、下記一般式（７）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（７）において、Ａは上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じであり、Ｚは脱離基を表わす。Ｚとしては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン、及びｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換する方法としては特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（５）で示される化合物を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化水素、臭化水素、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩素、臭素、ヨウ素、四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムを用いてハロゲン化する方法、及び塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いてスルホン酸エステルとする方法とが挙げられる。上記工程Ｄにおいては、上記一般式（５）で示される化合物をスルホン酸エステルにした後、次いで、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムを用いてハロゲン化する二段階の反応を行ってもよい。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリル、２−ブタノン、アセトン及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応においては、反応助剤としてピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、トリフェニルホスフィン、ホスホン酸トリフェニル、硫酸又はこれらの混合物を用いることが好ましい。上記反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記方法においては、上記一般式（５）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、またハロゲン化剤又はスルホニル化剤は、上記一般式（５）で示される化合物１モルに対し、１〜50モルになるように用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（７）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｊについて説明する。上記工程Ｊは、上記一般式（７）で示される化合物と、下記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させて、下記一般式（６）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（３）において、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表す。上記低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基及び第３級ブチル基等が、上記アラルキル基としては、例えばベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシベンジル基及びメチルベンジル基等が挙げられる。上記の中でもエチル基が好ましい。R4は有機合成化学の分野で広く用いられるアミノ基の保護基を表し、例えばアセチル基、ベンゾイル基、第３級ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。上記の中でもアセチル基が好ましい。
上記一般式（６）において、Ａは上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じであり、R2、R3及びR4は上記一般式（３）における定義と同じである。
上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させて、上記一般式（６）で示される化合物を得る方法には特に制限はなく、従来公知の方法により実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（７）で示される化合物と上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート及びナトリウム等の塩基の存在下で縮合させる方法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は、−20℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記方法においては、上記一般式（７）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステル及び塩基は、上記一般式（７）で示される化合物１モルに対し、１〜10モルの量を用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（６）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
なお、上記工程Ｊにおいては、下記一般式（21）で示される化合物が副生するが、この一般式（21）で示される化合物と上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを上記方法と同条件で反応させて上記一般式（６）で示される化合物を得ることもできる。
上記一般式（21）において、R1は上記一般式（11）における定義と同じである。
次に、工程Ｋについて説明する。上記工程Ｋは、上記一般式（６）で示される化合物のケトン基をメチレン基に還元して上記一般式（１）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（６）で示される化合物のケトン基をメチレン基に還元する方法に特に制限はないが、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（６）で示される化合物をパラジウム系触媒（パラジウム炭素、パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、塩化パラジウム等）又はニッケル触媒（ラネーニッケル、酢酸ニッケル等）の存在下に、水素又は水素化ホウ素ナトリウムによる水素化分解法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でもエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、水又はこれらの混合溶媒が好ましい、また、塩酸及び酢酸等の酸を添加したり、加圧することにより反応を加速することもできる。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜20日間である。
上記方法においては、上記一般式（６）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また触媒は上記一般式（６）で示される化合物1gに対し0.01g〜20g用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（１）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
次に工程Ｎについて説明する。上記工程Ｎは、下記一般式（15）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させて、上記一般式（７）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（15）において、Ａは上記一般式（10）における定義と同じであり、Ｚは上記一般式（７）における定義と同じである。
上記一般式（15）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させて、上記一般式（７）で示される化合物を得る方法としては特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、上記工程Ａと同様の方法が挙げられる。
次に、本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法について詳述すると、本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法は、図１から明らかなように、上記一般式（６）で示される化合物を出発原料として以下の合成経路が考えられる。
先ず、工程Ｑについて説明する。上記工程Ｑは、上記一般式（６）で示される化合物のエステル部分及びケトン基をヒドロキシメチル基及びヒドロキシメチレン基に還元し、更に必要に応じてこれらの水酸基を有機化学の分野における公知の水酸基の保護基により保護し、更に必要に応じて保護基を除去することにより、下記一般式（19）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（19）におけるＡは上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じであり、R4は水素、又は有機合成化学の分野で広く用いられるアミノ基の保護基を表わし、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、第３級ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。上記の中でも水素又はアセチル基が好ましい。また、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素、又は有機合成化学の分野で広く用いられる水酸基の保護基、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、第３級ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。その中でもアセチル基又は水素が好ましい。
上記一般式（６）で示される化合物のエステル部分及びケトン基をヒドロキシメチル基及びヒドロキシメチレン基に還元する方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（６）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属還元試薬、ジボランによる還元方法が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどのようなものを用いてもよいが、中でも、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記還元反応においては、上記一般式（６）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、還元剤は上記一般式（６）で示される化合物１モルに対し、１〜20モルになるように用いるのが好ましい。上記反応条件により還元反応を行った後、又は必要に応じて保護基を導入した後、又は必要に応じて保護基を除去した後、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
次に、工程Ｓについて説明する。上記工程Ｓは、上記一般式（19）で示される化合物のヒドロキシメチレン基又は置換オキシメチレン基をメチレン基に還元して下記一般式（17）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（17）において、Ａは上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じであり、R4、R6及びR7は上記一般式（19）における定義と同じである。
上記一般式（19）で示される化合物のヒドロキシメチレン基又は置換オキシメチレン基をメチレン基に還元する方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、上記工程Ｋと同様の方法が挙げられる。
次に、本発明の一般式（５）で示される化合物、一般式（７）で示される化合物、及び一般式（６）で示される化合物について説明する。
本発明の一般式（５）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
（式中、Ａ及びR1は上記一般式（１）における定義と同じである）
本発明の一般式（５）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化することにより得ることができる。上記一般式（５）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
次に、本発明の一般式（７）で示される化合物について説明する。本発明の一般式（７）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
（式中、Ａ及びR1は上記一般式（１）における定義と同じであり、Ｚは脱離基を表わす）
本発明の一般式（７）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換することにより得ることができる。上記一般式（７）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
次に、本発明の一般式（６）で示される化合物について説明する。
本発明の一般式（６）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
（式中、Ａ、R1、R2、R3及びR4は上記一般式（１）における定義と同じである）
本発明の一般式（６）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）−アミノマロン酸ジエステルとを反応させることにより得ることができる。上記一般式（６）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
実施例
本発明を、以下の製造例を用いて更に具体的に説明するが、本発明は以下の製造例に限定されるものではない。
製造例１
工程A:2−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテート（９）の製造
塩化オクタノイル（216g）及びフェネチルアセテート（285g）を1,2−ジクロロエタン（900ml）に溶解して溶液とした。次いで、該溶液に塩化アルミニウム（372g）を氷冷下に少量ずつ加えた。添加が終了した後約２時間室温で攪拌した。更に30℃の温度で30分間攪拌し、溶液を氷水中に注いだ。ジクロロエタン層を分取し、さらに水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。その残渣を真空蒸留し、２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテートを主成分として含む画分（280g）を得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1,シリカゲル60F254プレート）
EIMS m/z:230（Ｍ−CH3COOH）+,191,159,146,131
工程B:4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（５）の製造
上記工程Ａで得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテートを主成分として含む原料（280g）のメタノール（200ml）溶液に28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（18.8ml）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液にアンバーライトIR−120Bのメタノール懸濁液（98ml）を加え、ろ過した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（10:1）から再結晶して4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェン（138g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:47.4℃
IR（KBr）3260,2910,2850,1680cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:216.4（3047）,261.2（4421）
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.91（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.32（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,3.90（2H,t,J＝6.6Hz,CH2OH）,2.94（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.93（2H,t,J＝6.6Hz,Ph−CH2）,1.72（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.59（1H,br s,OH）,1.40〜1.26（8H,m,CH2×４）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）．
EIMS m/z:248（Ｍ）+,230,203,177,164,149
工程Ｄ−1:2−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（７）の製造
上記工程Ｂで得られた4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（1.0g）をジクロロメタン（10ml）に溶解して溶液とし、該溶液に、氷冷下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（923mg）及びピリジン（383mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後に氷水を加え、室温で20分間攪拌し、ジクロロメタン層を、２％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で順次洗浄した。得られたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（10:1）から再結晶して２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（950mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:59〜60℃
IR（KBr）2960,2850,1680,1360,1170,960,920,810,660,550cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.83（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.67（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.26（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,7.19（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,4.24（2H,t,J＝6.8Hz,TsOCH2）,3.00（2H,t,J＝6.8Hz,Ph−CH2）,2.92（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.42（3H,s,Ph−CH3）,1.72（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.40〜1.26（8H,m,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
EIMS m/z:303（Ｍ−（CH2）6CH3）+,230,146,131,91
工程Ｄ−2:4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（７）の製造
上記方法で得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（1.23g）を２−ブタノン（18ml）に溶解して溶液とし、該溶液にヨウ化ナトリウム（550mg）を加え、40分間加熱還流した。反応液を濃縮した後、水−ジクロロメタンで分配した。ジクロロメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェン（1.09g）を白色固体として得た。
TLC Rf:0.3（Hexane/EtOAc＝20/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:36.5℃
IR（KBr）2950,2920,2850,1680,1600,1230cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:215.8（4371）,256.2（6356）．
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.90（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.26（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,3.35（2H,t,J＝7.3Hz,CH2）,3.22（2H,t,J＝7.6Hz,CH2）,2.92（2H,t,J＝7.6Hz,COCH2）,1.71（2H,qui,J＝7.1Hz,CH2）,1.36〜1.25（8H,m,CH2×４）,0.86（3H,t,J＝6.8Hz,CH3）
EIMS m/z:274（Ｍ−CH＝CH（CH2）3CH3）+,259,203,147.
工程Ｄ−3:4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェン（７）の製造
上記工程Ｂで得られた4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（137g）、イミダゾール（53g）及びトリフェニルホスフィン（174g）を酢酸エチル（550ml）に溶解して溶液とした。該溶液に、氷冷下でヨウ素（197g）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。その濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（20:1）で抽出してその抽出液をシリカゲルの層に通液した。そのろ液を濃縮し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）を白色固体として得た。
工程Ｊ−1:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−３で得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）を無水テトラヒドロフラン（700ml）に溶解し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を得た。アセトアミドマロン酸ジエチル（320g）及びナトリウムエチラート（100g）を無水エタノール（1050ml）に溶解し、該溶液に4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）溶液を加え、７時間加熱還流した。テトラヒドロフランを留去した後、氷水に注ぎ、生じた沈殿をろ取した。その沈殿をヘキサン−酢酸エチル（40:1）から再結晶してアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（110g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.5（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:79.0℃
IR（KBr）3250,2930,2850,1750,1680,1650,1520,1260,1220,1200cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:216.7（5487）,256.7（7810）
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.84（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.21（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,6.75（1H,br s,NH）,4.20（2H,q,J＝6.8Hz,OCH 2 CH3）,4.19（2H,q,J＝7.1Hz,OCH 2 CH3）,2.90（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.69（2H,m,Ph−CH2）,2.51（2H,m,CH2）,1.96（3H,s,Ac）,1.69（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.32（2H,m,CH2）,1.27（6H,m,CH2×３）,1.23（6H,t,J＝7.1Hz,OCH2CH3×２）,0.86（3H,J＝6.8Hz,CH3）
EIMS m/z:402（Ｍ−OCH2CH3）+,332,231,217,171,131
工程Ｊ−2:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−３で得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（5g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を得た。アセトアミドマロン酸ジエチル（9.09g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）溶液に溶解し、該溶液に60％水素化ナトリウム オイルディスパージョン（1.23g）を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。該溶液に4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を加え、窒素雰囲気下、60℃で２時間攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（3.2g）及び4'−ビニルオクタノフェノン（1.5g）をそれぞれ無色結晶として得た。更に、アセトアミドマロン酸ジエチル（4.25g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）に溶解し、該溶液に60％水素化ナトリウム オイルディスパージョン（574mg）を氷冷下に加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。該溶液に上記反応で得られた4'−ビニルオクタノフェノン（1.5g）及び無水メタノール（7.5ml）を加え、窒素雰囲気下、60℃で６時間、次いで室温で２日間攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→4:1）を展開液としたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（2.29g）を無色の結晶として得た。
4'−ビニルオクタフェノン」 TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝20/1,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）2920,2850,1670,1470,1410,1320,1280,990,910,860cm-1
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.92（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.47（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,6.75（1H,dd,J＝17.6及び10.9Hz,CH＝）,5.86（1H,d,J＝17.7Hz,CHa＝）,5.38（1H,d,J＝10.9Hz,CHb＝）,2.94（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,1.73（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.35〜1.29（8H,m,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝6.8Hz,CH3）
13C−NMR（400MHz,CDCl3）δ:200.1,141.9,136.3,136.0,128.7,128.5 126.3,116.5,38.7,31.7,29.4,29.2,24.5 22.6,14.1
EIMS m/z:230（Ｍ）+,159,146,131,103,77
工程Ｊ−3:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−１で得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（500mg）、アセトアミドマロン酸ジエチル（810mg）及びナトリウムエチラート（313mg）を無水エタノール（1.5ml）−無水N,N−ジメチルホルムアミド（6ml）に溶解して溶液とし、該溶液を窒素雰囲気下、60℃で一夜攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（417mg）を無色の結晶として得た。
工程K:アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（１）の製造
上記工程Ｊで得られたアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（923g）を５％パラジウム炭素（138g）存在下、エタノール（10L）中、水素雰囲気下で一晩、撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。その濃縮残渣をヘキサンから再結晶してアセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロン酸（670g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.6（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:61.0℃
IR（KBr）3300,2920,2850,1750,1650,1520,1220,1200cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:219.1（5017）,259.2（303.5）,264.5（392.4）,272.7（357.7），
1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）δ:8.32（1H,brs,NH）,7.08（2H,d,J＝7.9Hz,C6−H2）,7.02（2H,d,J＝7.9Hz,C6−H2）,4.13（4H,q,J＝7.3Hz,OCH 2 CH3X2）,2.52（4H,m,Ph−CH2X2）,2.37（2H,m,CH2）,1.94（3H,s,Ac）,1.52（2H,m,CH2）,1.24（10H,m,CH2X5）,1.15（6H,t,J＝7.3Hz,OCH2 CH 3 X2）,0.85（3H,t,J＝6.6Hz,CH3）
EIMS m/z:388（Ｍ−OCH2CH3）+,318,301,244,217,171,143
工程Ｑ−1:1−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（19）の製造
上記工程Ｊで得られたアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（5.0g）をメタノール（20ml）に溶解し溶液とし、該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（2.7g）を加え、室温で3.5時間放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。その残渣にピリジン（10ml）及び無色酢酸（20ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。その反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿をろ取した。その沈殿をヘキサン−酢酸エチル（4:1）から再結晶して１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（4.09g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝1/2,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）3310,2930,2860,1740,1650,1560,1470,1380,1230,1060cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.23（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,7.15（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,5.67（1H,t,J＝7.0Hz,CH）,5.66（1H,brs,NH）,4.34（4H,s,OCH2X2）,2.59（2H,m,Ph−CH2）,2.20（2H,m,Ph−CH2）,2.08（6H,s,OAcX2）,2.04（3H,s,OAc）1.94（3H,s,NAc）,1.80〜1.84（1H,m,CHCHa）,1.76〜1.68（1H,m,CHCHb）,1.29〜1.21（10H,m,CH2X5）,0.86（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
FAB−MS m/z:492（Ｍ＋Ｈ）+,432,372
工程Ｓ−1:2−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（17）の製造
上記工程Ｑ−１で得られた１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（100mg）を５％パラジウム炭素存在下、酢酸エチル（2ml）中、水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（92mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:111.8℃
IR（KBr）3320,2910,2850,1740,1650,1550,1470,1390,1260,1240,1050cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:217.6（4772）,259.0（305.7）,264.5（394.6）,272,8（368.6）
1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）δ:7.63（1H,brs,NH）,7.07（4H,s,C6−H4）,4.28（2H,d,J＝10.6Hz,CHaOX2）,4.18（2H,d,J＝10.6Hz,CHbOX2）,2.5（4H,m,Ph−CH2X2）,2.02（6H,s,OAcX2）,1.94（2H,m,CH2）,1.85（3H,s,NAc）,1.52（2H,m,CH2）,1.24（10H,m,CH2X5）,0.85（3H,t,J＝7.2Hz,CH3）
EIMS m/z:433（Ｍ）+,373,260,216,157,117,105,97
工程Ｑ−2:2−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（19）の製造
上記工程Ｑ−１で得られた１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテートをメタノール（7ml）−1N水酸化ナトリウム（10.2ml）中で、４時間加熱還流した。反応液を水で希釈後、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を合わせて濃縮して２−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（690mg）をロウ状固体として得た。
TLC Rf:0.5（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）3340,2930,2860,1460,1430,1240,1060,1010,950,857cm-1
1H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ:7.18（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,7.10（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,5.00（1H,s,OH）,4.47及び4.43（それぞれ1H,brs,OH）,4.45（1H,m,CH）,3.25（2H,d,J＝10.5Hz,OCHaX2）,3.21（2H,d,J＝10.3Hz,OCHbX2）,2.55（2H,m,Ph−CH2）,1.60〜1.53（1H,m,CHCHa）,1.53〜1.49（1H,m,CHCHb）,1.47（2H,m,CH2）,1.30（2H,brs,NH2）,1.27（10H,m,CH2X5）,.084（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
FAB−MS m/z:324（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｓ−2:2−アミノ−２−（４−オクチルフェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール塩酸塩（17）の製造
上記工程Ｑ−２で得られた２−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（100mg）を５％パラジウム炭素（10mg）存在下、エタノール（1.7ml）−1N塩酸エタノール（0.32ml）中、水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して２−アミノ−２−（４−オクチルフェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール塩酸塩（106mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.55（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート）
分解点:260℃
IR（KBr）3400（sh）,3250,3050（sh）,2910,2850,1580,1520,1470,1060cm-1
UVλmax（H2O）nm（ε）:210.7（4709）,264（392.4）,272（341.1）
1H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ:7.91（3H,brs,NH3 +）,7.09（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,7.07（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,5.38（2H,brs,OHX2）,3.51（4H,s,CH2OX2）,2.56（2H,m,Ph−CH2）,2.49（2H,m,Ph−CH2）,1.77（2H,m,CH2）,1.51（2H,m,CH2）,1.25（10H,m,CH2X5）,0.83（3H,t,J＝7.5Hz,CH3）
EIMS m/z:276（Ｍ−CH2OH）+,117,105
工程N:4'−（２−ブロモエチル）オクタノフェノン（７）の製造
（２−ブロモエチル）ベンゼン（5.0g）及び塩化オクタノイル（4.83g）をジクロロメタン（40ml）に溶解し溶液とし、該溶液に−20℃で塩化アルミニウム（3.67g）を加え、−20℃で１時間、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水中に加え、エーテルで抽出し、その抽出液を1N塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（80:1→20:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4'−（２−ブロモエチル）オクタノフェノンを主成分として含む画分（6.96g）を淡黄色油状物として得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝20:1,シリカゲル60F254プレート）
IR（CCl4）2960,2930,2860,1690,1610,1410,1260,1220,1180cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.92（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.30（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,3.59（2H,t,J＝7.4Hz,BrCH2）,3.22（2H,t,J＝7.4Hz,Ph−CH2）,2.94（2H,t,J＝7.4Hz,Ph−CH2）,1.73（2H,qui,J＝7.4Hz,CH2）,1.38〜1.27（8H,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
EIMS m/z:312and310（Ｍ）+,228 and 226,213 and 211,203,133,104
工程Ｊ−4:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｎで得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノンを主成分として含む画分（500mg）を無水エタノール（2ml）に溶解し溶液とし、該溶液にナトリウムエチラート（164mg）を加え、窒素雰囲気下、60℃で１時間攪拌した。この反応懸濁液をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し溶液とし、該溶液にアセトアミドマロン酸ジエチル（1050mg）及びナトリウムエチラート（245mg）を加え、窒素雰囲気下、60℃で一夜攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（477mg）を無色の結晶として得た。
産業上の利用の可能性
本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法によれば、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる。また、本発明の２−マロン酸誘導体の製造方法によれば、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の合成中間体として有用な化合物を容易に得ることができる。
本発明は、優れた薬理効果、特に免疫抑制効果、拒絶反応抑制効果及び自己免疫疾患の予防・治療効果等に優れた２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造に当たって、２−アミノマロン酸誘導体、及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法及び該誘導体を製造するための中間体に関する。
発明の背景
特許第2579602号公報（米国特許第5604229号公報）には、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体が開示されており、同公報には、該化合物の薬理活性等の周辺技術も開示されている。なお、同公報の開示内容は、本明細書において記載されているものとする。
また、上記公報には、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法も開示されており、該方法によれば２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造することができる。しかし、該方法は合成プロセスが煩雑、多岐にわたる上、合成中間体が油状で得られたり、種々の異性体の混合物として得られるため、合成中間体を分取及び精製するに際し、煩雑な作業と多量の有機溶剤の使用を伴うシリカゲルクロマトグラフィー等の方法を実施する必要がある。そのため、異性体、類縁物その他不純物の排除が困難であり、目的とする化合物の高純度化、高収率化、作業性改善及び大型生産等への対応等幾多の不都合な点が存在していた。
そこで、２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる方法が望まれている。
発明の開示
従って、本発明の目的は、２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる製造方法を提供することにある。
また、本発明は、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の合成経路により２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体、又は２−アミノマロン酸誘導体を合成することにより上記目的を達成し得るという知見を得た。
本発明は上記知見に基づいてなされたもので、上記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
下記一般式（６）で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、下記一般式（７）で示される化合物と、下記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（17）で示される２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法であって、
下記一般式（19）で示される化合物を還元することを特徴とする方法を提供するものである。
また、本発明は、上記２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体及び２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法の合成経路を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下、先ず本発明の下記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法について図１を用いながら詳述する。
本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法は、図１から明らかなように、以下の合成経路からなる。
上記工程Ａは、下記一般式（10）で示される化合物と、下記一般式（11）で示される化合物とを反応させて下記一般式（９）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（11）において、R1は炭素数が２〜20個、好ましくは６〜８個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、例えば、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基及びｎ−オクチル基が挙げられる。上記の中でもｎ−ヘプチル基が好ましい。また、Ｘはハロゲンを表わし、ハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素等が挙げられ、その中でも塩素が好ましい。
上記一般式（９）において、Ａ及びR5は上記一般式（10）における定義と同じであり、R1は上記一般式（11）における定義と同じである。
上記一般式（10）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させる方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（10）で示される化合物及び上記一般式（11）で示される化合物を無水三塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三ふっ化ホウ素、無水塩化スズ等のルイス酸の存在下、フリーデルクラフツ反応させる方法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどのようなものも用いられるが、中でも、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベンゼン及び二硫化炭素等が好ましい。該反応の反応
温度は−78℃〜90℃の範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常は30分〜２日間である。
上記方法において、一般式（10）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、触媒は上記一般式（10）で示される化合物１モルに対し１〜５モルになるように用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（９）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｂについて説明する。上記工程Ｂは、上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化して下記一般式（５）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化する方法としては、特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（９）で示される化合物をナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウム等の塩基、又は塩酸及び硫酸等の酸によるエステル交換法及び加水分解法等が挙げられる。該反応に用いられる溶液は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常、30分〜２日間である。
上記方法において、上記一般式（９）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、上記塩基又は酸は上記一般式（９）で示される化合物１モルに対し、0.01〜２モルになるように用いるのが好ましい。上記方法により得られた、上記一般式（５）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｄについて説明する。上記工程Ｄは、上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換して、下記一般式（７）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換する方法としては特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（５）で示される化合物を塩化チオニル、臭化チオニル、塩化水素、臭化水素、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩素、臭素、ヨウ素、四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムを用いてハロゲン化する方法、及び塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いてスルホン酸エステルとする方法とが挙げられる。上記工程Ｄにおいては、上記一般式（５）で示される化合物をスルホン酸エステルにした後、次いで、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムを用いてハロゲン化する二段階の反応を行ってもよい。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、アセトニトリル、２−ブタノン、アセトン及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応においては、反応助剤としてピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、トリフェニルホスフィン、ホスホン酸トリフェニル、硫酸又はこれらの混合物を用いることが好ましい。上記反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記方法においては、上記一般式（５）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、またハロゲン化剤又はスルホニル化剤は、上記一般式（５）で示される化合物１モルに対し、１〜50モルになるように用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（７）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いることにより精製することができる。
次に、工程Ｊについて説明する。上記工程Ｊは、上記一般式（７）で示される化合物と、下記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させて、下記一般式（６）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させて、上記一般式（６）で示される化合物を得る方法には特に制限はなく、従来公知の方法により実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（７）で示される化合物と上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート及びナトリウム等の塩基の存在下で縮合させる方法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でも、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は、−20℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記方法においては、上記一般式（７）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステル及び塩基は、上記一般式（７）で示される化合物１モルに対し、１〜10モルの量を用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（６）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
なお、上記工程Ｊにおいては、下記一般式（21）で示される化合物が副生するが、この一般式（21）で示される化合物と上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを上記方法と同条件で反応させて上記一般式（６）で示される化合物を得ることもできる。
次に、工程Ｋについて説明する。上記工程Ｋは、上記一般式（６）で示される化合物のケトン基をメチレン基に還元して上記一般式（１）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（６）で示される化合物のケトン基をメチレン基に還元する方法に特に制限はないが、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（６）で示される化合物をパラジウム系触媒（パラジウム炭素、パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、塩化パラジウム等）又はニッケル触媒（ラネーニッケル、酢酸ニッケル等）の存在下に、水素又は水素化ホウ素ナトリウムによる水素化分解法等が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどんなものを用いてもよいが、中でもエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、水又はこれらの混合溶媒が好ましい、また、塩酸及び酢酸等の酸を添加したり、加圧することにより反応を加速することもできる。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜20日間である。
上記方法においては、上記一般式（６）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また触媒は上記一般式（６）で示される化合物1gに対し0.01g〜20g用いるのが好ましい。上記方法によって得られた、上記一般式（１）で示される化合物は、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
次に工程Ｎについて説明する。上記工程Ｎは、下記一般式（15）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させて、上記一般式（７）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（15）で示される化合物と上記一般式（11）で示される化合物とを反応させて、上記一般式（７）で示される化合物を得る方法としては特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、上記工程Ａと同様の方法が挙げられる。
次に、本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法について詳述すると、本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法は、図１から明らかなように、上記一般式（６）で示される化合物を出発原料として以下の合成経路が考えられる。
上記一般式（６）で示される化合物のエステル部分及びケトン基をヒドロキシメチル基及びヒドロキシメチレン基に還元する方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、例えば、上記一般式（６）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属還元試薬、ジボランによる還元方法が挙げられる。該反応に用いられる溶媒は、反応において不活性な溶媒であればどのようなものを用いてもよいが、中でも、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル又はこれらの混合溶媒が好ましい。該反応の反応温度は−25℃〜溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応条件により異なるが、通常30分〜２日間である。
上記還元反応においては、上記一般式（６）で示される化合物を上記溶媒に１〜70重量％の濃度に溶解することが好ましく、また、還元剤は上記一般式（６）で示される化合物１モルに対し、１〜20モルになるように用いるのが好ましい。上記反応条件により還元反応を行った後、又は必要に応じて保護基を導入した後、又は必要に応じて保護基を除去した後、有機化学の分野における公知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留、溶媒抽出及びイオン交換等を用いて精製することができる。
次に、工程Ｓについて説明する。上記工程Ｓは、上記一般式（19）で示される化合物のヒドロキシメチレン基又は置換オキシメチレン基をメチレン基に還元して下記一般式（17）で示される化合物を得る工程である。
上記一般式（19）で示される化合物のヒドロキシメチレン基又は置換オキシメチレン基をメチレン基に還元する方法に特に制限はなく、従来公知の方法で実施することができる。該方法としては、上記工程Ｋと同様の方法が挙げられる。
次に、本発明の一般式（５）で示される化合物、一般式（７）で示される化合物、及び一般式（６）で示される化合物について説明する。
本発明の一般式（５）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
本発明の一般式（５）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化することにより得ることができる。上記一般式（５）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
次に、本発明の一般式（７）で示される化合物について説明する。本発明の一般式（７）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
本発明の一般式（７）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換することにより得ることができる。上記一般式（７）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
次に、本発明の一般式（６）で示される化合物について説明する。
本発明の一般式（６）で示される化合物は、本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造に用いられる合成中間体であり、下記一般式で表わされる。
本発明の一般式（６）で示される化合物を製造するための方法に特に制限はないが、例えば、上述した本発明の２−アミノマロン酸誘導体の製造方法において説明したように、上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）−アミノマロン酸ジエステルとを反応させることにより得ることができる。上記一般式（６）で示される化合物は、結晶状態で得ることができるため、その精製が容易であり、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を製造するための合成中間体である、２−アミノマロン酸誘導体を製造するための合成中間体として有用である。
実施例
本発明を、以下の製造例を用いて更に具体的に説明するが、本発明は以下の製造例に限定されるものではない。
製造例１
工程A:2−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテート（９）の製造
塩化オクタノイル（216g）及びフェネチルアセテート（285g）を1,2−ジクロロエタン（900ml）に溶解して溶液とした。次いで、該溶液に塩化アルミニウム（372g）を氷冷下に少量ずつ加えた。添加が終了した後約２時間室温で攪拌した。更に30℃の温度で30分間攪拌し、溶液を氷水中に注いだ。ジクロロエタン層を分取し、さらに水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。その残渣を真空蒸留し、２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテートを主成分として含む画分（280g）を得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1,シリカゲル60F254プレート）
EIMS m/z:230（Ｍ−CH3COOH）+,191,159,146,131
工程B:4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（５）の製造
上記工程Ａで得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルアセテートを主成分として含む原料（280g）のメタノール（200ml）溶液に28％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（18.8ml）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液にアンバーライトIR−120Bのメタノール懸濁液（98ml）を加え、ろ過した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（10:1）から再結晶して4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェン（138g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:47.4℃
IR（KBr）3260,2910,2850,1680cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:216.4（3047）,261.2（4421）
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.91（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.32（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,3.90（2H,t,J＝6.6Hz,CH2OH）,2.94（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.93（2H,t,J＝6.6Hz,Ph−CH2）,1.72（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.59（1H,br s,OH）,1.40〜1.26（8H,m,CH2×４）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）．
EIMS m/z:248（Ｍ）+,230,203,177,164,149
工程Ｄ−1:2−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（７）の製造
上記工程Ｂで得られた4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（1.0g）をジクロロメタン（10ml）に溶解して溶液とし、該溶液に、氷冷下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（923mg）及びピリジン（383mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後に氷水を加え、室温で20分間攪拌し、ジクロロメタン層を、２％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で順次洗浄した。得られたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（10:1）から再結晶して２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（950mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:59〜60℃
IR（KBr）2960,2850,1680,1360,1170,960,920,810,660,550cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.83（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.67（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.26（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,7.19（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,4.24（2H,t,J＝6.8Hz,TsOCH2）,3.00（2H,t,J＝6.8Hz,Ph−CH2）,2.92（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.42（3H,s,Ph−CH3）,1.72（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.40〜1.26（8H,m,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
EIMS m/z:303（Ｍ−（CH2）6CH3）+,230,146,131,91
工程Ｄ−2:4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（７）の製造
上記方法で得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（1.23g）を２−ブタノン（18ml）に溶解して溶液とし、該溶液にヨウ化ナトリウム（550mg）を加え、40分間加熱還流した。反応液を濃縮した後、水−ジクロロメタンで分配した。ジクロロメタン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェン（1.09g）を白色固体として得た。
TLC Rf:0.3（Hexane/EtOAc＝20/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:36.5℃
IR（KBr）2950,2920,2850,1680,1600,1230cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:215.8（4371）,256.2（6356）．
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.90（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.26（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,3.35（2H,t,J＝7.3Hz,CH2）,3.22（2H,t,J＝7.6Hz,CH2）,2.92（2H,t,J＝7.6Hz,COCH2）,1.71（2H,qui,J＝7.1Hz,CH2）,1.36〜1.25（8H,m,CH2×４）,0.86（3H,t,J＝6.8Hz,CH3）
EIMS m/z:274（Ｍ−CH＝CH（CH2）3CH3）+,259,203,147.
工程Ｄ−3:4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェン（７）の製造
上記工程Ｂで得られた4'−（２−ヒドロキシエチル）オクタノフェノン（137g）、イミダゾール（53g）及びトリフェニルホスフィン（174g）を酢酸エチル（550ml）に溶解して溶液とした。該溶液に、氷冷下でヨウ素（197g）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。その濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（20:1）で抽出してその抽出液をシリカゲルの層に通液した。そのろ液を濃縮し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）を白色固体として得た。
工程Ｊ−1:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−３で得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）を無水テトラヒドロフラン（700ml）に溶解し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を得た。アセトアミドマロン酸ジエチル（320g）及びナトリウムエチラート（100g）を無水エタノール（1050ml）に溶解し、該溶液に4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（175g）溶液を加え、７時間加熱還流した。テトラヒドロフランを留去した後、氷水に注ぎ、生じた沈殿をろ取した。その沈殿をヘキサン−酢酸エチル（40:1）から再結晶してアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（110g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.5（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:79.0℃
IR（KBr）3250,2930,2850,1750,1680,1650,1520,1260,1220,1200cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:216.7（5487）,256.7（7810）
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.84（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.21（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,6.75（1H,br s,NH）,4.20（2H,q,J＝6.8Hz,OCH 2 CH3）,4.19（2H,q,J＝7.1Hz,OCH 2 CH3）,2.90（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,2.69（2H,m,Ph−CH2）,2.51（2H,m,CH2）,1.96（3H,s,Ac）,1.69（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.32（2H,m,CH2）,1.27（6H,m,CH2×３）,1.23（6H,t,J＝7.1Hz,OCH2CH3×２）,0.86（3H,J＝6.8Hz,CH3）
EIMS m/z:402（Ｍ−OCH2CH3）+,332,231,217,171,131
工程Ｊ−2:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−３で得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（5g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解し、4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を得た。アセトアミドマロン酸ジエチル（9.09g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）溶液に溶解し、該溶液に60％水素化ナトリウム オイルディスパージョン（1.23g）を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。該溶液に4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン溶液を加え、窒素雰囲気下、60℃で２時間攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（3.2g）及び4'−ビニルオクタノフェノン（1.5g）をそれぞれ無色結晶として得た。更に、アセトアミドマロン酸ジエチル（4.25g）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）に溶解し、該溶液に60％水素化ナトリウム オイルディスパージョン（574mg）を氷冷下に加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。該溶液に上記反応で得られた4'−ビニルオクタノフェノン（1.5g）及び無水メタノール（7.5ml）を加え、窒素雰囲気下、60℃で６時間、次いで室温で２日間攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→4:1）を展開液としたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（2.29g）を無色の結晶として得た。
4'−ビニルオクタフェノン」 TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝20/1,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）2920,2850,1670,1470,1410,1320,1280,990,910,860cm-1
1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.92（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.47（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,6.75（1H,dd,J＝17.6及び10.9Hz,CH＝）,5.86（1H,d,J＝17.7Hz,CHa＝）,5.38（1H,d,J＝10.9Hz,CHb＝）,2.94（2H,t,J＝7.3Hz,COCH2）,1.73（2H,qui,J＝7.3Hz,CH2）,1.35〜1.29（8H,m,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝6.8Hz,CH3）
13C−NMR（400MHz,CDCl3）δ:200.1,141.9,136.3,136.0,128.7,128.5 126.3,116.5,38.7,31.7,29.4,29.2,24.5 22.6,14.1
EIMS m/z:230（Ｍ）+,159,146,131,103,77
工程Ｊ−3:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｄ−１で得られた２−（４−オクタノイルフェニル）エチルｐ−トルエンスルホナート（500mg）、アセトアミドマロン酸ジエチル（810mg）及びナトリウムエチラート（313mg）を無水エタノール（1.5ml）−無水N,N−ジメチルホルムアミド（6ml）に溶解して溶液とし、該溶液を窒素雰囲気下、60℃で一夜攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（417mg）を無色の結晶として得た。
工程K:アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（１）の製造
上記工程Ｊで得られたアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（923g）を５％パラジウム炭素（138g）存在下、エタノール（10L）中、水素雰囲気下で一晩、撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。その濃縮残渣をヘキサンから再結晶してアセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロン酸（670g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.6（ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:61.0℃
IR（KBr）3300,2920,2850,1750,1650,1520,1220,1200cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:219.1（5017）,259.2（303.5）,264.5（392.4）,272.7（357.7），
1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）δ:8.32（1H,brs,NH）,7.08（2H,d,J＝7.9Hz,C6−H2）,7.02（2H,d,J＝7.9Hz,C6−H2）,4.13（4H,q,J＝7.3Hz,OCH 2 CH3X2）,2.52（4H,m,Ph−CH2X2）,2.37（2H,m,CH2）,1.94（3H,s,Ac）,1.52（2H,m,CH2）,1.24（10H,m,CH2X5）,1.15（6H,t,J＝7.3Hz,OCH2 CH 3 X2）,0.85（3H,t,J＝6.6Hz,CH3）
EIMS m/z:388（Ｍ−OCH2CH3）+,318,301,244,217,171,143
工程Ｑ−1:1−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（19）の製造
上記工程Ｊで得られたアセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（5.0g）をメタノール（20ml）に溶解し溶液とし、該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（2.7g）を加え、室温で3.5時間放置した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。その残渣にピリジン（10ml）及び無色酢酸（20ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。その反応液を氷水に注ぎ、生じた沈殿をろ取した。その沈殿をヘキサン−酢酸エチル（4:1）から再結晶して１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（4.09g）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝1/2,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）3310,2930,2860,1740,1650,1560,1470,1380,1230,1060cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.23（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,7.15（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,5.67（1H,t,J＝7.0Hz,CH）,5.66（1H,brs,NH）,4.34（4H,s,OCH2X2）,2.59（2H,m,Ph−CH2）,2.20（2H,m,Ph−CH2）,2.08（6H,s,OAcX2）,2.04（3H,s,OAc）1.94（3H,s,NAc）,1.80〜1.84（1H,m,CHCHa）,1.76〜1.68（1H,m,CHCHb）,1.29〜1.21（10H,m,CH2X5）,0.86（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
FAB−MS m/z:492（Ｍ＋Ｈ）+,432,372
工程Ｓ−1:2−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（17）の製造
上記工程Ｑ−１で得られた１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテート（100mg）を５％パラジウム炭素存在下、酢酸エチル（2ml）中、水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチルアセテート（92mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.4（ヘキサン／酢酸エチル＝2/1,シリカゲル60F254プレート）
融点:111.8℃
IR（KBr）3320,2910,2850,1740,1650,1550,1470,1390,1260,1240,1050cm-1
UVλmax（MeOH）nm（ε）:217.6（4772）,259.0（305.7）,264.5（394.6）,272,8（368.6）
1H−NMR（270MHz,DMSO−d6）δ:7.63（1H,brs,NH）,7.07（4H,s,C6−H4）,4.28（2H,d,J＝10.6Hz,CHaOX2）,4.18（2H,d,J＝10.6Hz,CHbOX2）,2.5（4H,m,Ph−CH2X2）,2.02（6H,s,OAcX2）,1.94（2H,m,CH2）,1.85（3H,s,NAc）,1.52（2H,m,CH2）,1.24（10H,m,CH2X5）,0.85（3H,t,J＝7.2Hz,CH3）
EIMS m/z:433（Ｍ）+,373,260,216,157,117,105,97
工程Ｑ−2:2−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（19）の製造
上記工程Ｑ−１で得られた１−（４−（３−アセトアミド−４−アセトキシ−３−アセトキシメチル）ブチルフェニル）オクチルアセテートをメタノール（7ml）−1N水酸化ナトリウム（10.2ml）中で、４時間加熱還流した。反応液を水で希釈後、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を合わせて濃縮して２−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（690mg）をロウ状固体として得た。
TLC Rf:0.5（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート）
IR（KBr）3340,2930,2860,1460,1430,1240,1060,1010,950,857cm-1
1H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ:7.18（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,7.10（2H,d,J＝8.1Hz,C6−H2）,5.00（1H,s,OH）,4.47及び4.43（それぞれ1H,brs,OH）,4.45（1H,m,CH）,3.25（2H,d,J＝10.5Hz,OCHaX2）,3.21（2H,d,J＝10.3Hz,OCHbX2）,2.55（2H,m,Ph−CH2）,1.60〜1.53（1H,m,CHCHa）,1.53〜1.49（1H,m,CHCHb）,1.47（2H,m,CH2）,1.30（2H,brs,NH2）,1.27（10H,m,CH2X5）,.084（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
FAB−MS m/z:324（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｓ−2:2−アミノ−２−（４−オクチルフェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール塩酸塩（17）の製造
上記工程Ｑ−２で得られた２−アミノ−２−（４−（１−ヒドロキシオクチル）フェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール（100mg）を５％パラジウム炭素（10mg）存在下、エタノール（1.7ml）−1N塩酸エタノール（0.32ml）中、水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して２−アミノ−２−（４−オクチルフェニル）エチルプロパン−1,3−ジオール塩酸塩（106mg）を無色結晶として得た。
TLC Rf:0.55（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート）
分解点:260℃
IR（KBr）3400（sh）,3250,3050（sh）,2910,2850,1580,1520,1470,1060cm-1
UVλmax（H2O）nm（ε）:210.7（4709）,264（392.4）,272（341.1）
1H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ:7.91（3H,brs,NH3 +）,7.09（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,7.07（2H,d,J＝8.5Hz,C6−H2）,5.38（2H,brs,OHX2）,3.51（4H,s,CH2OX2）,2.56（2H,m,Ph−CH2）,2.49（2H,m,Ph−CH2）,1.77（2H,m,CH2）,1.51（2H,m,CH2）,1.25（10H,m,CH2X5）,0.83（3H,t,J＝7.5Hz,CH3）
EIMS m/z:276（Ｍ−CH2OH）+,117,105
工程N:4'−（２−ブロモエチル）オクタノフェノン（７）の製造
（２−ブロモエチル）ベンゼン（5.0g）及び塩化オクタノイル（4.83g）をジクロロメタン（40ml）に溶解し溶液とし、該溶液に−20℃で塩化アルミニウム（3.67g）を加え、−20℃で１時間、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水中に加え、エーテルで抽出し、その抽出液を1N塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（80:1→20:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4'−（２−ブロモエチル）オクタノフェノンを主成分として含む画分（6.96g）を淡黄色油状物として得た。
TLC Rf:0.3（ヘキサン／酢酸エチル＝20:1,シリカゲル60F254プレート）
IR（CCl4）2960,2930,2860,1690,1610,1410,1260,1220,1180cm-1
1H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:7.92（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,7.30（2H,d,J＝8.3Hz,C6−H2）,3.59（2H,t,J＝7.4Hz,BrCH2）,3.22（2H,t,J＝7.4Hz,Ph−CH2）,2.94（2H,t,J＝7.4Hz,Ph−CH2）,1.73（2H,qui,J＝7.4Hz,CH2）,1.38〜1.27（8H,CH2X4）,0.88（3H,t,J＝7.1Hz,CH3）
EIMS m/z:312and310（Ｍ）+,228 and 226,213 and 211,203,133,104
工程Ｊ−4:アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（６）の製造
上記工程Ｎで得られた4'−（２−ヨードエチル）オクタノフェノンを主成分として含む画分（500mg）を無水エタノール（2ml）に溶解し溶液とし、該溶液にナトリウムエチラート（164mg）を加え、窒素雰囲気下、60℃で１時間攪拌した。この反応懸濁液をN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し溶液とし、該溶液にアセトアミドマロン酸ジエチル（1050mg）及びナトリウムエチラート（245mg）を加え、窒素雰囲気下、60℃で一夜攪拌した。その反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（1:0→3:1）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトアミド−２−（４−オクタノイルフェニル）エチルマロン酸ジエチル（477mg）を無色の結晶として得た。
産業上の利用の可能性
本発明の２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法によれば、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体を容易に高収率で得ることができる。また、本発明の２−マロン酸誘導体の製造方法によれば、２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の合成中間体として有用な化合物を容易に得ることができる。
Claims (17)
- 下記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法であって、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす）
下記一般式（６）で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R2及びR3は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす） - 上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、下記一般式（７）で示される化合物と、下記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、Ｚは脱離基を表わす）
（式中、R2及びR3は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基又はアラルキル基を表わし、R4は保護基を表わす） - 上記一般式（１）で示される、２−アミノマロン酸誘導体の製造方法であって、上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させ、上記一般式（６）で示される化合物を得、次いで上記一般式（６）で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
- 上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、
下記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換して上記一般式（７）で示される化合物を得、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わす）
上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法。 - 上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、
下記一般式（９）で示される化合物を脱アシル化して上記一般式（５）で示される化合物を得、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R5はアシル型保護基を表わす）
上記一般式（５）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換して上記一般式（７）で示される化合物を得、上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法。 - 上記一般式（６）で示される化合物の製造方法であって、
下記一般式（11）で示される化合物と下記一般式（15）で示される化合物とを反応させて上記一般式（７）で示される化合物を得、
（式中、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、Ｘはハロゲンを表わす）
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、Ｚは脱離基を表わす）
上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させることを特徴とする方法。 - 式中、R2及びR3がエチル基である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、R4がアセチル基である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、R1がｎ−ヘプチル基である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、Ａがエチレンである、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、Ｚが、塩素、ヨウ素、臭素、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである、請求の範囲第２項〜第６項のいずれか１項記載の方法。
- 下記一般式（17）で示される２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法であって、
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R4、R6及びR7は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素又は保護基を表わす）
下記一般式（19）で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
（式中、Ａは炭素数が１〜10個の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を表わし、R1は炭素数が２〜20個の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わし、R4、R6、R7及びR8は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、水素又は保護基を表わす） - 上記一般式（17）で示される２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法であって、上記一般式（６）で示される化合物を還元、及び保護して上記一般式（19）で示される化合物を得、次いで上記一般式（19）で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
- 上記一般式（17）で示される２−アミノ−1,3−プロパンジオール誘導体の製造方法であって、上記一般式（７）で示される化合物と、上記一般式（３）で示される２−（Ｎ−置換）アミノマロン酸ジエステルとを反応させ、上記一般式（６）で示される化合物を得、次いで上記一般式（６）で示される化合物を還元及び保護して上記一般式（19）で示される化合物を得、次いで上記一般式（19）で示される化合物を還元することを特徴とする方法。
- 式中、R4、R6、R7及びR8がアセチル基又は水素である、請求の範囲第12項〜第14項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、R1がｎ−ヘプチル基である、請求の範囲第12項〜第14項のいずれか１項記載の方法。
- 式中、Ａがエチレンである、請求の範囲第12項〜第14項のいずれか１項記載の方法。
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