JP3618815B2 - クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は式(I):
【化3】
Cl−(CH2)n−SO2−Cl (I)
(式中、nは2〜8の整数を表す)
で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法に関する。
【0002】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
式(I)で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドは、医薬や農薬として重要な様々な有機化合物の合成中間体として有用である。例えば、この化合物(I)は、式(III):
【化4】
[式中、mは0、1または2;Dは、 >N−または >CH−;R1およびR2は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ;R3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ;アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非置換カルバモイル、または式:
−(CH2)q−R4
(式中、R4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたは低級アルキルオキシカルボニル;qは0〜3の整数を表す)で示される基を表す]
で示されるベンジリデン誘導体の合成における出発物質として有用である。
【0003】
上記ベンジリデン誘導体(III)は、プロスタグランディンE2(PGE2)並びに炎症メディエーターであるロイコトリエン(LT)特にLTB4およびインターロイキン−1(IL−1)等のサイトカイン類の産生を抑制すると同時に、浮腫抑制作用をも有し、胃粘膜の損傷作用が低いことから、急性炎症のみならず慢性関節リウマチ等の慢性炎症にも有効であると考えられており、優れた非ステロイド系抗炎症剤として期待されている(特願平第5−268663号)。
このベンジリデン誘導体は、式(I)で示されるクロロアルキルスルホニルクロリド誘導体を出発物質とし、下記の反応式:
【化5】
(式中、m、R1、R2およびR3は上記定義と同意義であり、R5は水素またはヒドロキシ保護基を表す)
に従って製造することができる(特願平第5−268663号)。
【0004】
化合物(I)は、従来、1,3−プロパンスルトン等のスルトン誘導体を出発物質として合成されていた[特公昭第 46 − 172号;J.O.C.3: 187 (1938)]。
例えば、下記の反応式:
【化6】
(式中、rは1または2を表す)
に従い、1,3−プロパンスルトンまたは1,4−ブタンスルトンから合成することができる(特公昭第 46 − 172号)。しかしながら、この反応における1,3−プロパンスルトンには変異原性、1,4−ブタンスルトンには毒性が指摘されており[The Sigma−Aidlich Library of Chemical Safety Data Edition II. Vol. II P.2951,p603 (1988) (著者: Robert E. Lenga)]、これを用いる方法は実用化することができない。1,3−プロパンスルトン誘導体を用いずに化合物(I)を製造する方法として、1−ヒドロキシプロパン−3−スルホン酸ナトリウムを出発物質とし、該化合物と五塩化リンとを四塩化炭素中で反応させる方法が知られている[J.O.C.3: 187 (1938)]。しかし、この方法によれば、出発物質9gから僅か2gの目的物質が得られるにすぎず、実用化には適していなかった。従って、式(I)の化合物の安全で効率の良い、実用化に適した製造方法の開発が強く望まれていた。
【0005】
【課題を解決する方法】
本発明者らは、1−ヒドロキシアルキルスルホン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を、一定条件下、クロル化剤で処理すると、極めて効率良く化合物(I)を得ることができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式(II):
【化7】
HO−(CH2)n−SO3−M (II)
(式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、nは2〜8の整数を表す)で示されるヒドロキシアルキルスルホン酸誘導体をルイス酸の存在下、クロル化剤と反応させることを特徴とする、上記の式(I)で示されるクロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法を提供するものである。
【0006】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、が挙げられ、特にナトリウムが好ましい。本発明方法は、上記の定義に従う、すべての化合物(I)の合成に適するが、特に、nが3または4である化合物が好ましく、さらにnが3または4であり、かつMがナトリウムである化合物が最も好ましい。
本発明方法に用い得るルイス酸としては、FeCl3、ZnCl2、AlCl3、SnCl2、TiCl4、BCl3等を例示することができるが、ZnCl2が好ましい。
クロル化剤としては、PCl5、PCl3、POCl3、ClSO3H、SO2Cl2、SOCl2、COCl2、(COCl)2、α,α−ジクロロメチルメチルエーテル、ジルコニウムテトラクロリド等が挙げられるが、PCl5が好ましい。
反応は、ルイス酸を、クロル化剤に対し、モル比で約1〜10倍、好ましくは約1〜4倍、より好ましくは約2〜3倍量用いて行う。
【0007】
本発明方法を実施するには、1)過剰量のルイス酸とクロル化剤中で化合物(II)を加熱処理した後、減圧蒸留するか、あるいは、2)過剰量のルイス酸とクロル化剤中で化合物(II)を加熱処理した後、冷却し、ジクロロエタンまたはトルエンと水を加えて加熱還流する(発熱反応)。反応混合物中の生成物をセライト等でろ取し、有機溶媒で抽出した後、硫酸ナトリウム等の塩で処理し、減圧濃縮する。
反応温度は、約100〜250℃、好ましくは110〜200℃、より好ましくは130〜180℃である。
本発明方法によれば、目的化合物(I)を収率約90%以上で得ることができ、生成物は、所望により、当該技術分野既知の方法で精製される。本発明方法は、クロロアルキルスルホニルクロリドの製造方法ではあるが、適当な試薬、例えば五臭化リン−臭化亜鉛等を用いることにより、他のハロ置換アルキルスルホニルハライドの製造方法にも応用できる、極めて有用な方法である。
【0008】
本発明方法に従って得られた化合物(I)を、例えば、上記の反応式に示すように、アミン2と反応させ、スルホンアミド中間体3を得、さらに塩基と反応させ、化合物4と化合物6とを反応させることにより、医薬として有用なベンジリデン誘導体8および9を得ることができる。
以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるものではない。
【0009】
【実施例】
実施例1 3−クロロプロパンスルホニルクロリド
ZnCl2(90%)(12.2g, 90mmol)を100mlのフラスコに加え、さらに室温でPCl5(6.24g, 30mmol)を加える。その混合物に1−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム(3.24g, 20mmol)を加えたのち、直ちに160℃(油浴温度)にて1時間加熱還流する。そのまま減圧蒸留し、初留270mg(収率8%)および主留3.13g(収率88%)を得る。総収量:3.40g(収率96%)
NMR:測定条件,200MHz,標準物質TMS
δ:2.44〜2.62(2H,multiplet), 3.74(2H,t,J=6.0Hz),3.83〜3.93(2H,multiplet)
【0010】
実施例2 3−クロロプロパンスルホニルクロリド
ZnCl2(90%)(40.9g, 0.3mol)を300mlの3径フラスコに加え、室温でPCl5(31.2g, 0.15mol)を加える。1−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム(16.2g, 0.1mol)を加えたのち、150℃(油浴温度)で30分間加熱する。冷却後、ジクロロエタン(70ml)さらに水(70ml)を加え、20分間加熱還流する。この反応は発熱反応である。冷後、セライト(10g)を加え、5分間攪拌したのち、セライトろ過(10gのセライトを17G3グラスフィルターに詰めて使用)する。セライト層をジクロロエタン(10ml×3)で洗ったのち、水(130ml)ジクロロエタン(50ml)を加え、有機層を分離する。
水層をジクロロエタン(20ml)で洗った後、有機層を合わせて、飽和食塩水(100ml)で洗う。Na2SO4(30g)を加え、30分間放置した後、減圧濃縮し、粗生成物18.6gを得る。これを減圧蒸留(75℃/0.2mmHg〜80℃/0.3mmHg)して、主留15.6g(収率88%)を得る。
NMR:測定条件,200MHz,標準物質TMS
δ:2.44〜2.62(2H,multiplet), 3.74(2H,t,J=6.0Hz),3.83〜3.93(2H,multiplet)
【0011】
実施例3 3−クロロプロパンスルホニルクロリド
1−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム1.62g(10mmol)、PCl54g(20mmol)およびZnCl20.7g(5mmol)を使用する以外は、実施例1と同様の方法で反応し、標記化合物1.0g(56%)を得た。
【0012】
実施例4 2−クロロエタンスルホニルクロリド
1−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム(イセチオン酸ナトリウム)2.96g(20mmol)、PCl5 6.24g(30mmol)およびZnCl212.2g(90mmol)を使用する以外は、実施例1と同様の方法で反応し、標記化合物2.36g(72%)を得た。(60℃/0.5mmHg)
NMR:測定条件,300MHz、標準物質 TMS
δ:3.97〜4.10(4H,multiplet)
【0013】
実施例で製造した3−クロロアルキルスルホニルクロリドを用い、以下の参考例に記載のごとく、ベンジリデン化合物(式IIIにおいて、mは1;Dは >N−;R1およびR2は、それぞれt−ブチル;R3はエチル)を製造することができる。
参考例1 N−エチル−1,2−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(4)
【化8】
【0014】
3−クロルプロピルスルホニルクロライド1(6.1g,34.5mmol)のエーテル溶液(25ml)中にエチルアミン(70%水溶液、4.4g,68.3mmol)を氷冷、撹拌下に滴下し、約15分間で滴下終了後、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣にベンゼン100mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエーテル150mlを加えて不溶物を濾別し、エーテルを減圧下に留去し、粗製のN−エチル−3−クロルプロピルスルホンアミド中間体3をmp30−32℃の無色結晶として得た。収量6.96g(〜100%)。本中間体3(6.96g,34.5mmol)のTHF溶液(50ml)中に水素化ナトリウム(60%油性,1.52g,38.0mmol)を氷冷撹拌下に徐々に添加し、15分間で添加を終了した。次いで、室温で30分間撹拌を続行した。反応液にエーテル(50ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒を減圧下に留去し、目的化合物4を淡黄色油状物として得た。収量4.93g(96%)
IR(CHCl3)cm−1:3018,2976,2868,1452,1306,1220,1179,1129,1015
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz,CH3),2.28−2.42(2H,m,CH2),3.10(2H,q,J=7.4Hz,CH2),3.15(2H,t,J=7.6Hz,CH2),3.22−3.29(2H,m,CH2)
【0015】
参考例2 (E)−2−エチル−5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ)ベンジリデン−1,2−イソチアゾリジン−1,1−ジオキサイド(8)及びその(Z)−異性体(9)
【化9】
氷溶中、ジイソプロピルアミン(15.5ml,110.6mmol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(1.6M,69.5ml,111mmol)を20分間で撹拌下に滴下し、滴下終了後に更に15分間撹拌する。反応液を−78℃に冷却し、THF100mlを加え、N−エチル−1,2−イソチアゾリジン−1,1−ジオキサイド4(15g,100.5mmol)、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド6(25g,90.5mmol)及びHMPA(30ml)のTHF溶液(70ml)を撹拌下に15分間で滴下した後、同温度下で30分間撹拌を続行した。反応液を室温まで昇温させた後、冷2N−HCl(100ml)中に投入し、酢酸エチル(250ml)で2回抽出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml)、次いで飽和食塩水(300ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:1〜1:1)で溶出して精製し、アルドール付加体7を無色固体として得た。収量21.3g(55%)。
この付加体7(8.5g,19.9mmol)のトルエン溶液(150ml)にp−トルエンスルホン酸水和物(2.49g,13mmol)を添加して30分間加熱還流した後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)中に投入して酢酸エチル(150ml)で2回抽出し、有機層を水(150ml)、次いで飽和食塩水(150ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出する画分より順次目的化合物9及び8を得た。収量8:2.59g(36%);9:376mg(7%)。
【0016】
8:mp135−137℃
IR(KBr)cm−1:3610,3440,2970,2880,1645,1597,1430,1290,1173,1151,1139
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2×But),3.07−3.19(4H,m,CH2),3.28(2H,q,J=7.2Hz,CH2),5.50(1H,s,OH),7.24−7.26(3H,m,2×aromatic−H,CH)元素分析値(C20H31NO3S)
計算値:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77
実測値:C,65.65;H,8.43;N,3.85;S,8.78
【0017】
9:mp137−138℃
IR(KBr)cm−1:3560,2975,1637,1600,1431,1289,1275,1168,1150,1111
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2×But),3.00(2H,dt,J=2.0,6.0Hz,,CH2),3.15(2H,q,J=7.2Hz,CH2),3.25(2H,t,J=6.0Hz,CH2),5.47(1H,s,OH),6.73(1H,t,J=2.0Hz,CH),7.52(2H,s,2×aromatic−H)
元素分析値(C20H31NO3S)
計算値:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77
実測値:C,65.68;H,8.43;N,3.61;S,8.66
【0018】
上記参考例2で製造した化合物は、インビトロでのラット滑膜細胞におけるPGE2産生阻害作用、ラット腹腔細胞におけるLTB4産生阻害作用、およびTHP−1細胞におけるLPS刺激下のIL−1産生阻害作用に関する実験、およびインビボでのラットカラゲニン足浮腫抑制作用、およびラット胃粘膜傷害形成阻害作用に関する実験で抗炎症剤として優れた特性を示した(特願平第05−268663号)。
【0019】
【発明の効果】
本発明方法によれば、クロロアルキルスルホニルクロリドを安全に、効率良く製造でき、医学、薬学、農学等の各分野で重要な化合物の合成に寄与することができる。
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