KR100691375B1 - 페록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 - Google Patents

페록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간의 페록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(peroxisome proliferator activated receptor δ: hPPARδ)에 활성을 갖는 일반식(I)로 표시되는 티아졸 유도체를 고수율로 제조하는 신규의 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 중간체인 일반식(II), (IV), (X), (XI) 및 (XII)과 이들의 합성방법을 제공한다.

Description

페록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 {PROCESS FOR PREPARING LIGANDS OF PPARδ AND THE INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 인간의 페록시솜 증식자 활성화 수용체(human Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: hPPARδ)를 활성화하는 하기 일반식(I)로 표시되는 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 상기 일반식(II), (IV), (X), (XI) 및(XII)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기 화합물중, 특히 일반식(I)로 표시되는 티아졸 유도체중 [2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일]메틸]설파닐]펜옥시]아세트산(이하, “GW501516”이라 한다.)은 쥐를 대상으로 한 동물실험에서 비만치료에 탁월한 효능을 보였으며(Cell 2003, 113, 159), 영장류를 대상으로 한 동물실험에서는 고밀도 지방단백질(HDL: high density lipoprotein)을 높이고 저밀도 지방단백질(LDL: low density lipoprotein) 효과적으로 낮춤으로서 심혈관 질환에 효과가 입증된바 있다(Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, 5306). 또한 특허공보와 논문에서 상기 물질 및 그의 제조방법을 개시하고 있다(PCT 공개공보 WO 01/00603 A1, Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 1517, J. Org. Chem. 2003. 68. 9116). 그 방법은 하기 반응식(1)에 나타난 바와 같이, (4-하이드록시-3-메틸)아세토페논(1)을 출발물질로 하여 6단계 반응을 거쳐 메틸(4-메르캅토-2-메틸펜옥시)아세테이트(7)를 만들고, 이를 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드(8)로부터 3단계 반응을 거쳐 합성한 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸(11)과 과량의 세슘카보네이트 하에서 반응시켜 GW501516의 메틸에스테르 중간체(12)를 합성하고, 이어서 1N-수산화리튬을 이용한 에스테르 탈보호 반응으로 GW501516(13)을 합성함을 개시하고 있다.
반응식(1)
Figure 112004004419871-pat00001

특허상의 또 다른 합성방법으로는 o-크레졸(14)로부터 페놀에 아세트산 에틸 에스테르기를 도입한 화학식(15)의 화합물을 합성하고, 이에 염화술폰산과 반응시켜 화학식(16)의 화합물을 제조하였다. 이를 분말 주석(Sn)과 산 조건하에서 환원 반응 시킴으로써 에틸(4-메르캅토-2-메틸펜옥시)아세테이트(17)를 합성한 후, 반응식(1)에서와 같이, 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드(8)로부터 3단계 반응을 거쳐 합성한 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸(11)과 과량의 세슘카보네이트 하에서 반응시켜 GW501516의 에틸에스테르 중간체(18)을 합성하고, 이어서 1N-수산화리튬을 이용한 에스테르 탈보호 반응으로 GW501516(13)을 합성함을 개시하고 있다.
반응식(2)
Figure 112004004419871-pat00002

또 다른 논문상의 제조 방법으로는 o-크레졸과 티오시안산 나트륨을 브롬하에서 반응하여 화합물(19)를 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 4- 메르캅토-2-메틸페놀(20)을 얻는다. 화합물(20)로부터 세슘카보네이트 하에서 순차적으로 5-클로로메틸-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]티아졸(11)과 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 GW501516의 에틸에스테르 중간체(12)를 합성하였고, 뒤이어 2 M-수산화리튬을 이용한 에스테르 탈보호 반응으로 GW501516(13)을 합성하였다.
반응식(3)
Figure 112004004419871-pat00003

상기 화합물(13)은 그의 유효성이 우수함에도 불구하고, 그의 제조 방법이 만족스럽지 못하여 제조원가를 낮추지 못하는 결점을 내포하고 있다. 즉,
1) 반응식(1)의 제조공정은 12단계로 이루어져 있어 총 제조 수율이 2% 정도 로 매우 낮아 공업화 및 경제적인 제조방법으로는 적절하지 못하다.
2) 반응식(1)의 제조공정은 반응조건 상에서 16시간 동안 가온 환류를 행하여야 되는 단계가 세 차례 포함되어있어 제조시간이 매우 길다.
3) 반응식(2)의 제조공정 중 사용되는 주석(Sn) 분말은 수분에 불안정하고, 가연성인 금속이므로, 이를 공업화할 경우 매우 위험하다.
4) 반응식(2)는 공정상에 과량의 주석(Sn)이 사용되므로 환경을 오염시킬 수 있는 좋지 못한 제조 방법이다.
5) 반응식(3)은 공정 중에 용매로서 브롬(Br2)이 사용되므로 환경을 오염시킬 수 있는 좋지 못한 제조 방법이다.
6) 반응식(1), (2), (3)의 제조공정에서 화학식(11)의 화합물과 화학식(7), (17) 또는(20)의 화합물을 반응시키기 위한 별도의 공정이 필요하고, 여기에 무기염으로는 일반적이지 않은 세슘카보네이트를 과량으로 사용하며, 반응시간도 비교적 길다.
7) 반응식(1), (2)의 제조공정에서 메틸 또는 에틸 에스테르의 가수분해 과정에서 1N 수산화리튬을 사용하는데, 반응시간이 16시간으로 지나치게 길며 수율도 60%로 낮다.
8) 반응식(1), (2)에서 중간체로 얻어지는 메틸 또는 에틸(4-메르캅토-2-메틸펜옥시)-아세테이트(7,17)과 4-메르캅토-2-메틸페놀(20)은 불안정한 화합물로서 쉽게 디설파이드 화합물을 형성하게 되어 전체적인 반응 수율을 낮춘다.
그리하여 상기 화합물을 용이하고도 저렴하고, 안전하게 제조하는 방법의 출현이 요구되어 왔다.
상기 실상에 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 알킬 할로겐아세테이트와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 합성한 후, 이를 에스테르 가수분해시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
Figure 112004004419871-pat00004
[식중, R1은 수소원자 또는 CF3, 할로겐 원자를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자를 의미하며,
R3는 카르복실산의 보호기로서, 탄소수 1∼4의 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기를 나타내며,
X는 할로겐원자를 나타내고,
m은 0∼4를, n은 0∼5를 나타낸다]
즉, 본 발명의 목적은 생성된 불안정한 중간체를 분리 정제하는 과정을 거치지 않고 반응상에서 바로 이용함으로써 짧은 반응시간에 고수율로 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(V)와 알킬 2-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 상기 일반식(II)를 제조하기 위한 하기 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 하기 일반식(VI)의 화합물로부터 에스테르환원반응으로 상기 일반식(II)를 제조하기 위한 하기 일반식(VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(VII)의 화합물로부터 알코올에 반응성이 좋은 이탈기 도입시켜 상기 일반식(II)를 제조하기 위한 하기 일반식(VIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(IX)와 그리너드 시약을 사용하여 페놀기를 보 호한 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(X)의 화합물로부터 유기금속시약과 황(S8)을 반응시켜 하기 일반식(XI), (XII)을 차례로 합성하고, 분리 정제 없이 하기 일반식(VIII)의 화합물을 별도의 무기 또는 유기염을 사용하지 않고 반응시켜, 본 발명의 출발물질인 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물(II), (IV), (X), (XI) 및 (XII)는 신규 화합물로서 본 발명의 목적 화합물의 제조 중간체로서 유용한 신규 화합물도 제공하는 것이다.
Figure 112004004419871-pat00005
Figure 112004004419871-pat00006
[식중, R1, R2, R3, 및 n은 전술한 바와 같으며, 이들 치환기는 같거나 다른 것으로서, 수소원자 또는 CF3, 할로겐원자 등을 의미하며, n은 0∼5이고, m은 0∼4이다.]
X1은 이탈기를 의미한다. 이탈기로서는 통상 사용되는 것이 좋고, 구체적으로는 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기(MsO-), p-톨루엔설포닐옥시기(TsO-) 등을 들 수 있다. 여기서 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다. 이들 이탈기 중 바람직하기로는 할로겐원자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자가 좋다.
X2는 할로겐원자를 의미한다. 할로겐원자로서는, 불소원자(F), 염소원자(Cl), 브롬원자(Br) 및 요오드원자(I) 등을 들 수 있고, 이중에서 특히 브롬 원자와 요오드 원자가 바람직하다.
X3는 그리너드 시약(Grignard reagent)를 형성하는 할로겐원자로 염소원자 또는 브롬원자를 의미한다.]
본 발명의 방법에 있어서, 출발물질(II)를 제조하기 위한 원료로서 사용되는 일반식(V) 및(IX)의 화합물은 공지의 화합물로서 문헌 기재에 따라 용이하게 제조하거나, 시판의 것을 입수하여 사용할 수 있다.
이하에, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.
일반식(VI)로 표시되는 화합물의 합성[공정 A] :
일반식(VI)으로 표시되는 화합물은 일반식(V)의 화합물과 에틸 또는 메틸 2-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 얻는다.
사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이중 바람직하기로는 에탄올과 테트라히드로푸란이다.
반응온도는 사용되는 용매에 따라 다르나, 통상 25∼150℃이고, 바람직하게 는 60∼120 ℃에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 6시간에서 1일, 바람직하기로는 16시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
일반식(VII)로 표시되는 화합물의 합성[공정 B]:
일반식(VII)로 표시되는 화합물은 일반식(VI)의 화합물에 환원제를 반응시켜 에스테르를 탈리시켜 얻을 수 있다.
에스테르의 환원반응에 사용되는 환원제로는 리튬알루미늄하이드라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 등의 수소화알루미늄 환원제, 소듐보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 등의 수소화붕소 환원제 반응 등이 있다. 이중에서도 수소화알루미늄 환원제를 사용하는 반응이 바람직하며, 그 중 가장 바람직한 것은 리튬알루미늄하이드라이드와 디이소부틸알루미늄하이드라이드이다.
이 공정에서 사용하는 무수 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄이다.
반응 온도는 사용되어지는 용매와 환원제에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -100∼60 ℃이고, 바람직하게는 -78∼25 ℃에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 6시간, 바람직하기로는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
일반식(VIII)로 표시되는 화합물의 합성[공정 C] :
일반식(VIII)로 표시되는 화합물은 일반식(VII)의 화합물로부터 알코올기의 할로겐화반응 또는 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드를 도입하여 얻는다.
할로겐화반응과 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기화 반응에 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 피리딘 등의 용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는, 할로겐화 반응에는 디클로로메탄이, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 반응에는 피리딘이다.
알코올의 할로겐화 반응은 할로겐의 종류에 따라 염소원자도입 반응은 트리페닐포스핀(TPP)과 N-클로로숙신이미드(NCS), 트리페닐포스핀과 염소가스, 트리페닐포스핀과 사염화탄소(CCl4), 오염화인(PCl5), 티오닐클로라이드(SOCl2), 메탄설포닐클로라이드(MeSO2Cl) 등을 사용하여, 브롬원자는 트리페닐포스핀과 N-브로모숙신이미드(NBS), 트리페닐포스핀과 브롬가스, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소(CBr4), 오브롬화인(PBr5), 티오닐브로마이드(SOBr2) 등을 사용하여 합성하며, 요오드원자는 트리페닐포스핀과 N-요오드숙신이미드 (NIS), 트리페닐포스핀과 고체요오드, 트리페닐포스핀과 사요오드화탄소(CI4) 등을 사용하여 합성하거나, 일반식(VIII)의 염소 또는 브롬화합물로부터 요오드화나트륨(NaI)을 아세톤에서 반응하여 할로겐-요오드치환법을 사용하여 합성한다. 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 도입은 피리딘 용매하에서 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드와 반응하여 합성한다. 이중 가장 바람직한 이탈기로는 염소원자와 브롬원자이며, 이에 대한 합성법중 가장 바람직한 것은 트리페닐포스핀과 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드를 사용한 합성방법이다.
이 공정에 있어서 반응 온도는 사용되어지는 방법 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼40℃이고, 바람직하게는 10∼25℃에서 반응을 한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 1일, 바람직하기로는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
일반식(VIII)과 일반식(XII)으로부터 출발물질인 일반식(II)로 표시되는 화합물의 합성[공정 D]:
일반식(II)로 표시되는 화합물은 일반식(IX)로 표시되는 화합물을 그리너드 시약으로 페놀기를 보호하고, 분리 과정 없이 순차적으로 유기금속 시약과 황을 반응 시킨 뒤, 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 얻는다. 본 공정은 세부적으로 4단계의 반응을 한번에 거치게 된다.
일반식(IX)로부터 일반식(X)의 합성 [공정 D-1]:
이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매다.
사용되는 그리너드(Grignard) 시약은 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸마그네슘클로라이드(R2MgCl) 또는 브로마이드(R2MgBr)이다. 이중에서도 가장 바람직한 것은 이소프로필마그네슘클로라이드나 브로마이드다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 20∼40℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온(25℃)에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 10분에서 60분, 바람직하기로는 10분에서 30분간 반응을 행한다.
일반식(X)에서 일반식(XI)의 합성[공정D-2] 및 일반식(XI)에서 일반식(XII)의 합성[공정 D-3]:
이 할로겐-금속치환 반응에서 사용되는 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이중에서도 tert-부틸리튬이 가장 바람직하다.
황은 입자가 고운 분말형태의 것이 적당하고, 이를 용매에 녹이거나 혼합하여 천천히 부가하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78∼25℃이고, 바람직하게는 할로겐-금속 치환반응은 -75℃에서 실시하고, 황 도입반응은 -75℃로부터 출발하여 0℃에서 종료한다. 반응시간은 반응 단계에 따라, 할로겐-금속 치환반응은 10∼30분, 황 첨가반응은 30∼90분으로 반응을 수행한다.
일반식(VIII) 및 일반식(XII)으로부터 일반식(II)의 합성 [공정 D-4]:
이 공정에서 사용되는 일반식(VIII)인 5-할로겐메틸-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 원소가 사용되며, 이중에서도 염소 원소가 바람직하다.
반응온도는 반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 78∼25℃에서 실시하고, 바람직하게는 0∼10℃에서 반응을 수행한다. 반응시간은 통상 10∼120분이며, 바람직하게는 10∼60분이다.
일반식(IV)로 표시되는 화합물의 합성 [공정 E]:
일반식(IV)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 일반식(II)로 표시되는 화합물과 일반식(III)의 알킬 할로아세테이트를 염기 존재하에서 반응시키면 좋다.
알킬 할로아세테이트류는 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것이며, 알킬은 메틸, 에틸, tert-부틸 등이고, 할로겐은 염소원자, 브롬원자. 요오드원자 등이다. 사용되어진 할로겐아세트산 알킬에스테르류 중에 가장 바람직한 것은 메틸(에틸)클로로(브로모)아세테이트이다.
이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 아세톤 등의 수용성 단일용매를 사용하거나, 1∼10%의 물을 혼합한 용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서 가장 바람직한 것은 5% 물을 혼합한 아세톤과 디메틸술폭시드이다.
사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기이어도, 강염기이어도 특히 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 등의 알카리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨 등의 알카리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되어지는 염기로서는 알카리금속 수소화물 또는 알카리금속 탄산염이 바람직하고 더욱 바람직한 것은 탄산칼륨이다.
반응온도는 사용하는 용매의 끓는점까지면 특히 제한은 없으나, 부반응을 억제하기 위하여 비교적 고온의 반응은 바람직하지 않다. 통상은 0∼60℃에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 30∼90분 정도이다.
일반식(I)로 표시되는 화합물의 합성 [공정 F]:
일반식(IV)의 화합물로부터 수용성 무기염과 알코올용매에서 카르복실산 에스테르의 가수분해를 통하여 일반식(I)로 표시되는 화합물을 합성하는 방법이다.
이 공정에 있어서 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올을 사용하고, 물과 혼합하여 수용성 유기혼합용매를 이용한다.
사용되어지는 염기로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물을 0.1∼6N 정도의 수용액을 만들어 사용한다. 그 중에서도 사용되는 염기성 용매로서 가장 바람직한 것은 1∼3N 수산화나트륨 용액이다.
반응온도는 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼80℃이고, 바람직하게는 0∼25℃에서 반응을 한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.
이렇게 하여 얻어진 일반식(I)의 화합물은 인간의 PPARδ형 핵수용체 단백질에 활성을 갖는 리간드로서 중요한 물질이다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르복실레이트의 합성 [공정 A]:
4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드 20.5g(0.1 mol)을 테트라히드로푸란 300 ㎖에 실온에서 녹인 후 메틸 2-클로로아세토아세테이트 12.2㎖(0.1 mol, 1.0 당량)를 20분간 천천히 부가한다. 완전히 부가된 뒤 실온에서 30분간 더 교반하고, 반응물의 온도를 75∼80℃에서 12시간 가온 환류시킨다. 반응완결 후 실온으로 온도를 내리고, 50% 수산화나트륨 수용액을 150 ㎖ 부가하여 20분간 교반한다. 에틸아세테이트와 식염수용액을 이용하여 유기층으로 생성물을 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용액을 감압 증류하여 표제화합물 28.8 g(수율: 95.6%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
실시예 2
[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]메탄올의 합성 [공정 B]:
질소 조건하에서 실시예 1로부터 얻은 메틸 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]]티아졸-5-카르복실레이트 20.0g(66.4 mmol)을 무수 디클로로메탄 500㎖에 완전히 녹인 뒤, 반응물을 -78℃로 충분히 냉각시킨다. 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H) 166㎖(1.0M 헥산 용액, 2.5당량)를 30분에 걸쳐 천천히 부가한다. 이 온도에서 30분간 반응시킨 후, 10℃로 올리고, 다시 30분간 더 반응을 한다. 반응 완결 후, 과량의 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 에틸아세테이트로 제거하고, 10% 황산과 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물 17.5 g(수율 : 96.4%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.80 (s, 2H), 2.93 (bs, 1H), 2.41 (s, 3H)
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): 164.6, 151.0, 137.0, 133.1, 132.0 (q, J = 33 Hz), 126.8, 126.3 (q, J = 4 Hz), 122.5, 57.1, 15.4
실시예 3
5-브로모메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 합성 [공정 C]:
실시예 2에서 얻은 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]메탄올 15.0g(55.0 mmol)을 무수 디클로로메탄 300㎖에 녹인 후, 트리페닐포스핀(TPP) 15.7g(60.0 mmol, 1.1당량)을 가하여 완전히 녹인다. 실온에서 사브롬화탄소 20.0g(60.0 mmol, 1.1당량)를 천천히 가한다. 1시간 더 교반한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1) 용매로 트리페닐포스피노옥사이드를 침전시키고, 여과 후 감압 증류하여 표제화합물 17.2 g(수율 : 93%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.72 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): 165.0, 153.8, 136.9, 132.4, 129.7 (q, J = 33 Hz), 127.0, 126.3 (q, J = 4 Hz), 122.5, 23.8, 15.5
실시예 4
5-브로모메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 합성 [공정 C]:
실시예 2에서 얻은 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]메탄올 10.0g(36.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 300㎖에 녹인 후 트리페닐포스핀(TPP) 10.6g(40.3 mmol, 1.1당량)을 가하여 완전히 녹인다. 실온에서 N-브로모숙신이미드 7.17g(40.3 mmol, 1.1당량)를 천천히 가한다. 1시간 더 교반하고, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1)용매로 트리페닐포스피노옥사이드를 침전시키고, 여과 후, 감압 증류하여 표제화합물 11.1g(수율 : 90.5%)을 얻었다.
실시예 5
5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 합성 [공정 C]:
실시예 2에서 얻은 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]메탄올 5.0g(18.3 mmol)을 사염화탄소 300㎖에 녹인 후 트리페닐포스핀(TPP) 6.3g(23.8 mmol, 1.3당량)을 가한 후, 가온 환류를 10시간 실시한다. 반응이 종결된 뒤, 실온으로 온도를 내리고, 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1)용매로 트리페닐포스피노옥사이드를 침전시킨다. 여과 후 감압 증류하여 표제화합물 8.4 g(수율 : 78.4%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.01 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.79 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
실시예 6
5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]티아졸의 합성 [공정 C]:
실시예 2에서 얻은 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일]메탄올 10.0g(36.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 250㎖에 녹인 후, 트리페닐포스핀(TPP) 11.5g(44.0 mmol, 1.2 당량)을 가하여 완전히 녹인다. 실온에서 N-클로로숙신이미드 5.86g(44.0 mmol, 1.2 당량)을 천천히 가한다. 2시간 더 교반하고 용매를 감압 증류하여 제거하고, 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1)용매로 트리페닐포스피노옥사이드를 침전시키고, 여과 후 감압 증류하여 표제화합물 10.5g(수율 : 98.5%)을 얻었다.
실시예 7
2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-페놀의 합성 [공정 D]:
질소 조건하에서 4-요오드-2-메틸페놀 11.7 g(50.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 400㎖에 녹이고, 온도를 0℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 27.5 ㎖(2 M-에테르용액, 1.1 당량)를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 64.7 ㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.2당량)을 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 황 1.60g(50 mmol, 1.0당량)을 무수 THF 50 ㎖에 녹인 용액을 천천히 부가하고, 이 반응물의 온도가 0℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 60분 뒤 반응물의 온도를 0℃로 맞추고, 일반식(VIII)의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 13.1g(45.0 mmol, 0.9당량)을 무수 THF 40㎖에 녹여 천천히 부가한다. 30분가량 반응을 더 시키고, 염화암모늄 수용액 500㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 층분리하여 황산마그네슘로 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 16.2g(수율 : 91%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.96 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.2Hz), 5.52 (bs, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) : 164.1, 155.5, 151.7, 137.4, 136.8, 133.6, 131.9 (q, J = 33 Hz), 131.8, 131.6, 126.9, 126.4 (q, J = 4 Hz), 125.9, 123.8, 115.7, 33.2, 16.2, 14.8
실시예 8
2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-페놀의 합성 [공정 D]:
질소 조건하에서 4-브로모-2-메틸페놀 4.7g(25.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 150㎖에 녹이고, 온도를 0℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 14.0㎖(2M-에테르용액, 1.1당량)를 서서히 부가하고, 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 32.0㎖(1.7M-헵탄용액, 2.2당량)을 천천히 적가하고 20분간 더 반응시킨다. 황 800 ㎎(25.0 mmol, 1.0당량)을 무수 THF 30㎖에 녹인 용액을 천천히 부가하고, 이 반응물의 온도가 0℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 40분 뒤 반응물의 온도를 0℃로 맞추고, 일반식(VIII)의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 6.55 ㎎(23.0 mmol, 0.9당량)을 무수 THF 25㎖에 녹여 천천히 부가한다. 30분가량 반응을 더 시키고, 염화암모늄 수용액 200㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 층분리하여 황산마그네슘로 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.05g(수율 : 68%)을 얻었다.
실시예 9
2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-페놀의 합성 [공정 D]:
질소 조건하에서 4-요오드-2-메틸페놀 3.90g(16.7 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 120㎖에 녹이고, 온도를 0℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 9.17㎖(2 M-에테르용액, 1.1당량)를 서서히 부가하고, 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 21.6㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.2당량)을 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 황 534 ㎎(17.0 mmol, 1.0당량)을 무수 THF 15㎖에 녹인 용액을 천천히 부가하고 이 반응물의 온도가 0℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 60분 뒤 반응물의 온도를 0℃로 맞추고, 일반식(VIII)의 5-브로모메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 5.14g(15.0 mmol, 0.9당량)을 무 수 THF 12㎖에 녹여 천천히 부가한다. 30분가량 반응을 더 시키고 염화암모늄 수용액 150㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 층분리하여 황산마그네슘로 수분을 제거하고, 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 5.85g(수율 : 87%)을 얻었다.
실시예 10
[2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-펜옥시]아세트산 에틸에스테르의 합성 [공정 E]:
실시예 7에서 얻은 일반식(II)의 2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-페놀 10.0g(25.0 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 300㎖, 탄산칼륨 8.0g(58.0 mmol, 2.3당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 4.20㎖(38.0 mmol, 1.5당량)를 부가하고 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 마그네슘설피드로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1) 용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 11.8g(수율 : 98.5%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 14.3, 7.1 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) : 169.1, 163.0, 156.8, 151.8, 136.5, 136.2, 132.5, 132.1, 131.1 (q, J = 32 Hz), 130.6, 128.8, 126.8, 126.2 (q, J = 4 Hz), 125.7, 122.4, 112.0, 66.0, 61.8, 32.9, 16.5, 15.2, 14.5
실시예 11
[2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-펜옥시]아세트산 에틸에스테르의 합성 [공정 E]:
실시예 7에서 얻은 일반식(II)의 2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-페놀 6.0g(15.0 mmol)과 5% 물을 포함한 디메틸술폭시드 100㎖, 탄산칼륨 4.80 ㎎(34.8 mmol, 2.3당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 2.52㎖(22.8 mmol, 1.5당량)를 부가하고, 50℃에서 1시간 동안 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1) 용매로 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.02g(수율 : 98%)을 얻었다.
실시예 12
[2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일]메틸]설파닐]펜옥시]아세트산의 합성 [공정 F]:
실시예 10에서 얻은 [2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-티아졸-5-일]메틸]설파닐]-펜옥시]아세트산 에틸에스테르 5.0g(10.5 mmol)을 에탄올 200㎖에 잘 녹인 후, 3 N-수산화나트륨 수용액 35.0㎖를 부가한다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응이 종결되면 2N-HCl로 pH를 2.0으로 맞춘다. 에탄올을 감압 증류하여 제거하고, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.71g(수율 : 98.8%)을 얻었다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) : 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
13C-NMR (150.9 MHz, CD3OD) : 172.7, 164.8, 158.2, 152.6, 138.2, 137.5, 133.8, 133.3, 132.5 (q, J = 33 Hz), 129.4, 127.8, 127.2 (q, J = 4 Hz), 126.2, 112.9, 66.3, 32.9, 16.4, 14.8
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면, 상기 일반식(I)의 티아졸 유도 체를 간단하고도 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. a) 하기 화학식 IX의 화합물을 그리너드 시약(Grignard reagent)과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계;
    b) 이어서 화학식 X의 화합물을 탄소수 1∼10의 알킬리튬과 반응시켜 화학식 XI의 유기금속화합물을 제조하는 단계;
    c) b) 단계에 연속하여 상기 화학식 XI의 화합물에 황(S)을 반응시켜 화학식 XII의 금속-황 화합물을 제조하는 단계;
    d) c) 단계에 연속하여 화학식 XII의 화합물을 화학식 VIII의 티아졸 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
    를 특징으로 하는 티아졸 화합물의 제조방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112006063670192-pat00011
    [화학식 X]
    Figure 112006063670192-pat00012
    [화학식 XI]
    Figure 112006063670192-pat00013
    [화학식 XII]
    Figure 112006063670192-pat00014
    [화학식 VIII]
    Figure 112006063670192-pat00021
    [화학식 II]
    Figure 112006063670192-pat00015
    [식중, R1은 수소원자 또는 CF3, 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자를 의미하며,
    X1은 이탈기로 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기를 의미하고,
    X2는 할로겐원자를 의미하고,
    X3는 그리너드 시약을 형성하는 할로겐원자를 의미하고,
    m은 0∼4를, n은 0∼5를 나타낸다.]
  8. 제 7항에 있어서,
    e) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 알킬 할로겐아세테이트를 반응시켜 화학식 IV의 에스테르 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 화합물의 제조방법.
    [화학식 II]
    Figure 112006018793604-pat00016
    [화학식 III]
    Figure 112006018793604-pat00017
    [화학식 IV]
    Figure 112006018793604-pat00018
    [상기 화학식에서 R1, R2, m 및 n은 청구항 제7항의 정의와 동일하며, X는 할로겐원자를 나타내고, R3는 카르복실산의 보호기로서, 탄소수 1∼4의 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기를 나타낸다.]
  9. 제 8항에 있어서,
    f) 화학식 IV의 에스테르 화합물을 수용성 무기염과 알코올 용매하에서 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 티아졸 화합물의 제조방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112006018793604-pat00019
    [화학식 I]
    Figure 112006018793604-pat00020
    [상기 화학식에서 R1, R2, m 및 n은 청구항 제7항의 정의와 동일하며, R3는 카르복실산의 보호기로서, 탄소수 1∼4의 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기를 나타낸다.]
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