JP3576169B2 - Ｎ−ホスホノメチルグリシンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｎ−ホスホノメチルグリシンの製造方法に関する。
Ｎ−ホスホノメチルグリシンおよびその塩類は周知の除草剤である。Ｎ−ホスホノメチルグリシンが多様な方法で製造されることは知られており、アミノメチルホスホン酸を出発物質として用いる幾つかの方法が知られている。
米国特許第4,221,582号に１方法が記載されており、その場合アミノメチルホスホン酸をまずアルカリ金属水酸化物で処理してモノアルカリ金属塩となす。この時点でのpHは8.0〜10.0である。次いでホルムアルデヒドを添加して5.5〜7.0のpHとなす。次いでシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを添加するとpHが上昇するが、同時に塩酸を添加することによりpHを7.5〜9.5に維持する。その具体例には生成物の収率が65％であると述べられている。
欧州特許第0537786号には、アミノメチルホスホン酸とグリコロニトリルをアルカリ金属水酸化物の存在下で60℃を越えない温度において反応させ、次いでこの生成物を、生成するカルボン酸の中和に十分な量のアルカリ金属水酸化物の添加により加水分解する方法が開示されている（後記の反応経路１）。この方法はＮ−ホスホノメチルグリシンを高収率で製造すると述べられている。
グリコロニトリルは有毒かつ有害な化合物であり、その輸送および貯蔵は安全性の見地から制限を受ける。特に、数キログラムを越える量のグリコロニトリルを取り扱う必要がある場合には、厳重な注意が要求される。このためグリコロニトリルは商業的に使用する際の出発物資としては著しい欠点をもつ。
グリコロニトリルを酸性条件下でのシアン化ナトリウムとホルムアルデヒドの反応により製造することが知られており（後記の反応経路２）、グリコロニトリルの取り扱いに伴う問題からみて、グリコロニトリルを予め水溶液中で形成して使用することを考慮できた。その場合、得られる水溶液は（グリコロニトリルを単離せずに）経路１などの反応への供給原料として使用されるであろう。これは実施可能な方法であると考えられたが、酸性条件下でシアン化ナトリウムを用いると必然的にシアン化水素の分圧が生じ、その結果、シアン化水素を封じ込めてそのプロセスの操作不良の場合に対処するための高価なプラントが必要となる。
本発明者らは、アミノメチルホスホン酸、シアン化ナトリウムおよびホルムアルデヒドをワンポット法で、予め形成したグリコロニトリルを必要とせずに、またシアン化水素封じ込めプラントが必要とならないようにアルカリ性条件下で反応させることにより、Ｎ−ホスホノメチルグリシンを卓越した収率で得るのが可能であることを今回見出した。
したがって本発明によれば、Ｎ−ホスホノメチルグリシンまたはその塩類の製造方法であって、
１）アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドを水溶液中でpH10〜13において、pHをこの目的範囲に維持するのに十分な速度で鉱酸を添加しながら反応させることにより、Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルを形成し、次いで
２）工程（１）の生成物Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルを加水分解してＮ−ホスホノメチルグリシンの塩を形成し、そして所望により
３）Ｎ−ホスホノメチルグリシンの塩を中和してＮ−ホスホノメチルグリシン遊離酸を形成する
ことを含む方法が提供される。
工程（１）および（２）ならびに所望により（３）は、有利には単一反応器内で連続して行われる。
加水分解工程（２）は、好ましくはアルカリ金属水酸化物を用いて行われ、その結果Ｎ−ホスホノメチルグリシンの対応するアルカリ金属塩が形成される。Ｎ−ホスホノメチルグリシン遊離酸が目的である場合、それは任意工程（３）における酸性化により回収できる。アルカリ金属水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムである。水酸化ナトリウムが特に好ましい。
工程（１）で用いるアルカリ金属シアン化物は、好ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウムである。シアン化ナトリウムが特に好ましい。
工程（１）で用いる鉱酸は、塩酸または硫酸であることが好都合である。塩酸が好ましい。
アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドの反応体全量を混合し、次いで目的pHを維持するのに必要な速度で鉱酸を添加する。しかし実際には、反応速度の変化、したがってpHの変化は、pHの変化と酸の添加速度の効果的な調和を達成するのには速すぎることが分かるであろう。したがって１種またはそれ以上の反応体を漸次添加することによって有効反応速度を制御することが好ましい。たとえば、有効反応速度を低下させるために１種またはそれ以上の反応体を反応混合物に一定期間にわたって漸次添加し、酸をそれに応じて漸次添加することによりpHを簡便に目的の値に一定に維持できる。
したがって本発明の他の態様によれば、工程１においてアミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドをpH10〜13において反応させることによりＮ−ホスホノメチルグリシノニトリルを形成し、その際有効反応速度を低下させるために少なくとも１種の反応体を一定期間にわたって漸次添加し、一方ではpHをこの目的範囲に維持するのに十分な速度で鉱酸を添加する方法が提供される。
漸次添加する１種またはそれ以上の反応体は、ホルムアルデヒドもしくはアルカリ金属シアン化物、またはホルムアルデヒドとアルカリ金属シアン化物の両方であることが好ましい。同様に、たとえばアルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物に漸次添加するか、またはアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物をアルカリ金属シアン化物に漸次添加することもできる。
したがって、たとえば下記のことが可能である：
ａ）アルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの混合物（反応生成物）に漸次添加する；または
ｂ）ホルムアルデヒドをアルカリ金属シアン化物とアミノメチルホスホン酸の混合物に漸次添加する；または
ｃ）アルカリ金属シアン化物とホルムアルデヒドの両方を同時にアミノメチルホスホン酸に漸次添加する；または
ｄ）アミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物をアルカリ金属シアン化物に漸次添加する。
上記のいずれかの組合わせ、たとえばホルムアルデヒドと一部のアルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸と残りのアルカリ金属シアン化物に添加することも、少なくとも１種の反応体を漸次添加する限り可能である。しかし一般に、１種の反応体のみを漸次添加することが好ましく、上記の選択方法（ａ）（またはその変法（ｄ））および（ｂ）が好ましい。
工程（１）において、水性ホルムアルデヒドをアミノメチルホスホン酸およびアルカリ金属シアン化物の水溶液に漸次添加することが特に好ましい（上記の選択方法（ｂ））。本発明者らは、ホルムアルデヒドの他の反応対に漸次添加するとアミノメチルホスホン酸の過剰アルキル化および副生物である目的外Ｎ−ホスホノメチルイミノジアセトニトリルの形成が低下する傾向を示すことを見出した。さらに、ホルムアルデヒドとアミノメチルホスホン酸の反応（反応経路３参照）は緩和に発熱性であり、したがって商業的には過剰の発熱を避けるためにホルムアルデヒドをアミノメチルホスホン酸に漸次添加することが望ましい。したがって選択方法（ｂ）は、アルカリ金属シアン化物とアミノメチルホスホン酸を激しく混合して（反応熱なし）反応体混合物を調製し、ついでこれにホルムアルデヒドを漸次添加できるので、より短い全サイクル時間をもつ。選択方法（ａ）の場合は、工程１において反応混合物の調製に際して過度の発熱を避けるためにホルムアルデヒドを徐々にアミノメチルホスホン酸に添加しなければならず、次いでアルカリ金属シアン化物を漸次添加する。
本発明の範囲はその作動メカニズムに関していずれか特定の仮説によって限定されると解すべきではないが、本発明方法はアルカリ金属シアン化物としてシアン化ナトリウムを用いて示した反応経路（３）に従って作動すると考えられる。反応経路（３）の中間体（II）の存在は確実に証明されてはいないが、提示したメカニズムは、アミノメチルホスホン酸のそれぞれの分子がホルムアルデヒド１分子およびシアン化物イオン１分子と反応して１個のアルカリ金属カチオンを放出し、次いでこれを中和してpHを維持するために１モルの鉱酸を必要とすることを示す。したがって、要求されるpHを維持するために、鉱酸の添加を等モル基準でホルムアルデヒド（かつ所望によりアルカリ金属シアン化物）の添加速度と調和させることができる。あるいはpHを監視し、適切な量の鉱酸を添加することにより目的の値に維持することができる。
反応の作動pHにおいては出発物質アミノメチルホスホン酸はその二（アルカリ金属）塩の形で存在し、したがって反応が開始する前に、pHを要求値にまで高めるのに十分なアルカリ金属水酸化物をアミノメチルホスホン酸とアルカリ金属シアン化物の水溶液に供給しなければならないことも留意すべきである。シアン化水素の生成を制限するために、シアン化ナトリウムの添加前にアルカリ金属水酸化物をアミノメチルホスホン酸に添加することが望ましい。アルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリウムを用いて、工程１においてアミノメチルホスホン酸の二ナトリウム塩を形成させ、その出発pHを調整することが好ましい。
工程（１）で用いるアミノメチルホスホン酸（その二（アルカリ金属）塩として存在）、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドの割合は（すべての反応体の添加が完了した時点で）、好ましくはモル基準で本質的に1:1:1である。いずれか１種の反応体をわずかに過剰に（たとえば化学量論的数値から±約５％の変動）用いても害はないが、有意に過剰のアミノメチルホスホン酸の使用は出発物質の不必要なむだであり、（再循環を伴わない限り）、一方、有意に過剰のホルムアルデヒドの使用は過剰アルキル化および目的外副生物の形成をもたらす可能性がある。わずかに過剰のホルムアルデヒドの使用は、反応混合物から大気中へのホルムアルデヒドの損失を補充するためには望ましいかもしれない。同様にわずかに過剰のアルカリ金属シアン化物の使用は、加水分解によるわずかなシアン化物の損失を補充するためには望ましいかもしれない。
二ナトリウム塩の形のアミノメチルホスホン酸が反応開始時に水溶液中に完全に溶解していることが必須ではなく、反応開始時に存在する固体アミノメチルホスホン酸二ナトリウム塩は反応進行に伴って次第に溶解することを本発明者らは見出した。
過剰のアミノメチルホスホン酸（たとえばホルムアルデヒド１モルにつき最高２モルのアミノメチルホスホン酸）をアミノメチルホスホン酸の再循環と組み合わせて使用でき、これはなお副生物である目的外Ｎ−ホスホノメチルイミノジ酢酸の形成を低下させるという利点を提供できる。
多様な再循環操作の可能性が当業者には自明であろう。Ｎ−ホスホノメチルグリシンのナトリウム塩を含有する生成物流中に存在する過剰のアミノメチルホスホン酸を回収して再循環するためには、たとえば下記の方法を採用できる−
1.アルカリ性の生成物流を酸性化して（たとえばpH1.3）Ｎ−ホスホノメチルグリシンを沈殿させ、これを濾過により回収する。
2.濾液（過剰のアミノメチルホスホン酸を含有し、小割合のＮ−ホスホノメチルグリシンが溶解した状態で残存する）のpHをアルカリの添加によりpH2.5に調整し、アルカリを追加することによりpHを2.5に維持しながら、硫酸鉄（III）を添加してアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシン両方の水不溶性錯塩を沈殿させる。この著しく不溶性の鉄錯塩を濾過により分離すると、痕跡量のアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシンが目的外の副生物と共に溶解した状態で残るにすぎない。
3.この鉄錯塩を水に懸濁し、アルカリで処理してpHを11.7に高める。得られた酸化鉄（III）水和物を濾去すると、回収されたアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシンがそれらのアルカリ金属塩として溶解した状態で存在し、これを反応流に再循環できる。
反応工程（１）のpHが10〜13の特定の範囲内にある場合、良好な生成物収率が得られる。しかしpHが10.5〜12である場合、向上した収率が得られることが見出され、特に好ましいpH範囲は10.5〜11.5、たとえば11〜11.5である。
反応混合物への反応体（たとえばホルムアルデヒドまたはアルカリ金属シアン化物）の漸次添加は、反応体の装入が反応時間全体にわたってほぼ均一になされるように行うのが好都合である。工程（１）の反応時間はプラント条件によって広範に変更する可能性があるが、反応時間は一般に20分から４時間まで、たとえば40分から２時間までである。前記のように、鉱酸をホルムアルデヒドと同時に、好ましくは別個の添加流として、等モル割合で添加してもよく、またはpHを監視し、pHを一定に維持するのに十分な量で添加してもよい。
工程（１）の反応は10〜65℃の範囲内、好ましくは20〜35℃、たとえば20〜30℃の範囲内で行うことができる。周囲温度でこの反応を行うのが好都合である。反応工程（１）は発熱性であり、温度は上記範囲内で所望によりわずかに上昇してもよい。反応温度を目的範囲内に維持するために必要ならば冷却または加熱を施してもよい。
反応経路（１）は、加水分解工程（２）が二（アルカリ金属）塩の形で存在するＮ−ホスホノメチルグリシン１モルにつき１モルのアルカリ金属水酸化物を必要とすることを示す（すなわち工程（１）の開始時にアミノメチルホスホン酸をその二（アルカリ金属）塩に転化するために必要な２モルのアルカリ金属水酸化物のほかに、１モルのアルカリ金属水酸化物が必要である）。所望により過剰のアルカリ金属水酸化物を加水分解に用いてもよいが、特に利点が得られるわけではなく、過剰のアルカリ金属水酸化物を加水分解に用いるとその後のＮ−ホスホノメチルグリシン単離に際してさらに無機アルカリ金属塩が生成するであろう。加水分解は高温で、たとえば60℃から反応混合物の沸点までの温度で行うのが好都合である。加水分解を還流下で行うのが好都合である。所望により加圧加水分解を採用してもよい。
加水分解生成物はＮ−ホスホノメチルグリシンのアルカリ金属塩の水溶液である。この溶液をそのまま用いてもよく、またはＮ−ホスホノメチルグリシンの塩を単離するか、または任意工程（３）においてこの溶液を鉱酸、たとえば硫酸もしくは塩酸で中和することによりＮ−ホスホノメチルグリシン酸を沈殿させてもよい。こうして回収されたＮ−ホスホノメチルグリシンを次いでそれの他の塩類、たとえばＮ−ホスホノメチルグリシンのイソプロピルアミン塩またはトリメチルスルホニウム塩に転化できる。
本発明方法はバッチ法、連続法または半連続法として操作できる。連続的に操作する場合、反応開始時に二ナトリウム塩として存在するアミノメチルホスホン酸が溶解状態を維持するのを保証するために、わずかに高い反応温度を用いることが望ましいかもしれない。
本発明を以下の実施例により説明する。実施例中の部および％はすべて、別途明記しない限り重量による。
実施例１
アミノメチルホスホン酸（100％のもの5.243g）を34mlの蒸留水に懸濁し、水酸化ナトリウム（23.5％のもの15g）を添加してpHを11.0に高めた。シアン化ナトリウム（95％のもの2.444g）をこのアミノメチルホスホン酸溶液に溶解し、温度を20℃に調整した。ホルムアルデヒド（50％のもの2.845g）を水で30mlに希釈し、次いで約40分かけてアミノメチルホスホン酸／シアン化物混合物に添加し、一方では塩酸（1.0Mのもの38.5％）の同時添加によりpHを11.0に維持した。
反応混合物をさらに50分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（23％のもの8.0g）を追加し、反応混合物を３時間還流した。
リンNMRは、冷却した反応混合物がＮ−ホスホノメチルグリシン、アミノメチルホスホン酸および小割合のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸のみを含有することを示した。ピーク面積の積分により、Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率が理論値の82.5％であることを示した。
実施例２
アミノメチルホスホン酸二ナトリウム塩の水溶液（26.3％のもの38.5g;0.091g−mol）をシアン化ナトリウム溶液（95％のもの4.7g;0.091g−mol）と、12.2gの蒸留水中で混合した。この溶液のpHは11.0であった。ホルムアルデヒド（37％のもの7.4g;0.091g−mol）を蒸留水で14％w/wに希釈し、次いで上記のアミノメチルホスホン酸とシアン化ナトリウムの溶液に、20〜25℃で40分かけて添加した。必要に応じて塩酸を添加することにより（36％のもの約8g）、反応混合物のpHをpH11に維持した。さらに50分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（47％のもの7.8g;0.091g−mol）を添加し、調製物を40分間、還流状態に保持した。冷却した時点で反応混合物を31P NMRにより分析した。Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として92.4％と判定された（6.1％のアミノメチルホスホン酸が未反応であり、1.5％のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸が生成した）。
実施例３
実施例２の操作を繰り返し、ただし反応温度を30〜35℃に維持した。Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として90.4％であった。
実施例４
水酸化ナトリウム（47％のもの10.5g）を、アミノメチルホスホン酸（7.63g）の、蒸留水（30g）中におけるスラリーに添加して、pHを11.0に高めた。外部水浴を用いてこの溶液を20〜25℃に冷却したのち、水（9g）で希釈したホルムアルデヒド（37.4％のもの2.1g）を約40分かけて添加した。この段階でリンNMRおよびプロトンNMRは、アミノメチルホスホン酸が新たなリン化合物種に転化したことを示した。生成した透明な溶液を、水（9g）に溶解したシアン化ナトリウム（95％のもの3.54g）溶液に約50分かけて添加した。その間、温度を20〜25℃に維持し、塩酸の添加によりpHを10〜10.5に維持した。約30分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（47％のもの5.87g）を添加し、Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルの完全な加水分解を保証するために、反応混合物を３時間、加熱還流した。冷却した時点で反応物をリンNMRにより分析し、これによりＮ−ホスホノメチルグリシンの収率は理論値の94.8％であることが示された。
実施例５
アミノメチルホスホン酸（7.63g）を30mlの水に懸濁し、47％苛性ソーダ溶液でpHを11.0に調整した。シアン化ナトリウム（3.37g）を7.6mlの水に溶解し、アミノメチルホスホン酸溶液とシアン化ナトリウム溶液を混合し、20〜25℃に冷却した。9mlの水で希釈したホルムアルデヒド（37.4％のもの5.61g）を40分かけて、温度を20〜25℃に維持し、36.5％塩酸の同時添加によりpHを11.0〜11.5に維持しながら、反応混合物に滴加した。
得られた透明な溶液を20〜25℃およびpH11.0〜11.5でさらに50分間撹拌したのち、47％苛性ソーダ（6.8g）を添加し、この温度に保持しながら３時間、加熱還流した。次いで反応混合物を分析して、Ｎ−ホスホノメチルグリシンが理論値の90.4％の収率で生成したことが示された。
実施例６
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH12〜12.5に維持した。収率は理論値の80.3％に低下した。
実施例７
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH10.5〜11に維持した。収率は理論値の90.5％であった。
実施例８
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH10〜10.5に維持した。収率は理論値の89.5％であった。
実施例９
実施例５の操作を等しい条件で（工程１のpH11.0〜11.5）繰り返し、ただし反応混合物を工程１において35〜40℃の温度に維持した。収率は理論値の85％に低下した。
実施例10
実施例９の操作を等しい条件で繰り返し、ただし工程１の反応を45〜50℃の温度で開始し、次いで反応の進行に伴って温度を20〜25℃に漸次低下させた。収率は理論値の88.5％であった。
実施例11
サイクル１
アミノメチルホスホン酸（7.63g;0.07g−mol）を30gの水に懸濁し、47％苛性ソーダ溶液でpHを11に高めた。シアン化ナトリウム（100％のもの3.09g;0.063g−mol）を7.6gの水に溶解し、上記アミノメチルホスホン酸溶液と混合したのち、追加のアルカリでpHを11.0に再調整した。ホルムアルデヒド溶液（37.4％のもの5.01g;0.063g−mol）を9gの水で希釈し、反応混合物に40分かけて、温度を20〜25℃に維持し、かつ36.5％塩酸の漸次添加によりpHを11〜11.5に維持しながら添加した。
透明な溶液を50分間撹拌したのち、47％苛性ソーダ溶液（6.0g）を添加し、３時間還流して加水分解を完了させた（工程２）。
冷却した時点で、リンNMRは反応物がモル基準でほぼ83部のＮ−ホスホノメチルグリシン、15部の未反応アミノメチルホスホン酸および２部のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸からなることを示した。
上記で調製したものに相当するアルカリ性溶液は、Ｎ−ホスホノメチルグリシン10.9％、遊離酸としてのアミノメチルホスホン酸1.07％、および痕跡量のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸を含有すると分析された。この溶液の試料2.386kgを、塩酸（37.5％のもの0.492kg）を徐々に添加することによりpH1.3に酸性化し、室温で撹拌するとＮ−ホスホノメチルグリシン酸が沈殿した。
この沈殿を濾過により分離すると、1.0％w/wのＮ−ホスホノメチルグリシンおよび0.95％w/wのアミノメチルホスホン酸を含有する溶液が残った（すなわちアミノメチルホスホン酸の沈殿なしに91％のＮ−ホスホノメチルグリシンの回収）。
上記で得た濾液（502.9g）を、苛性ソーダ溶液（47％のもの2.7g）の添加によりpH2.5に調整した。硫酸鉄（III）溶液（45％のもの35.5g）を徐々に添加し、その間苛性ソーダ溶液（47％のもの10.4g）の追加によりpH2.5に維持した。得られた水不溶性の、Ｎ−ホスホノメチルグリシンおよびアミノメチルホスホン酸の鉄錯塩の混合物を濾過により分離した。
濾液の分析により、それらは100ppm未満のＮ−ホスホノメチルグリシンおよび100ppm未満のアミノメチルホスホン酸を含有することが示された。
上記で得た混合沈殿（75g）を水で懸濁し、苛性ソーダ溶液（47％のもの16.2g）を徐々に添加してpHを11.7に高め、さらに60分間撹拌を続けた。不溶性の酸化鉄（III）水和物を２回濾過により分離すると、4.9％w/wのＮ−ホスホノメチルグリシンおよび4.8％w/wのアミノメチルホスホン酸（遊離酸として計算）を含有する無色の溶液が残った。これはそれらの鉄錯塩からのこれらの成分の回収率90％に相当し、酸化鉄（III）中に保持された液の再使用が可能であった。
サイクル２
新たな100％アミノメチルホスホン酸（5.75g）を上記で得た濾液40.7g分に添加して、合計0.07g−molにした。次いで工程１のアミノメチルホスホン酸、ホルムアルデヒドおよびシアン化ナトリウムの反応を上記“サイクル1"に記載したものと類似の条件を用いて実施した。この場合、再循環ホスホノメチルグリシン（PMG）が存在した。
反応物の分析により、Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は83％であり、存在する他の唯一のリン化合物種は未反応アミノメチルホスホン酸および少量の副生物Ｎ−ホスホノメチルイミノジ酢酸であることが示された。
比較例１
塩酸を添加せずに実施例２の操作を繰り返した。アミノメチルホスホン酸およびアルカリ金属シアン化物の溶液の出発pHは12であり、次第にpH13.5に上昇した。
この場合のＮ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として、理論値のわずか58.4％であった。より多量のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸が生成し、かなりの量のアミノメチルホスホン酸が未反応のままであった。
Ｎ−ホスホノメチルグリシンおよびその塩類は周知の除草剤である。Ｎ−ホスホノメチルグリシンが多様な方法で製造されることは知られており、アミノメチルホスホン酸を出発物質として用いる幾つかの方法が知られている。
米国特許第4,221,582号に１方法が記載されており、その場合アミノメチルホスホン酸をまずアルカリ金属水酸化物で処理してモノアルカリ金属塩となす。この時点でのpHは8.0〜10.0である。次いでホルムアルデヒドを添加して5.5〜7.0のpHとなす。次いでシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを添加するとpHが上昇するが、同時に塩酸を添加することによりpHを7.5〜9.5に維持する。その具体例には生成物の収率が65％であると述べられている。
欧州特許第0537786号には、アミノメチルホスホン酸とグリコロニトリルをアルカリ金属水酸化物の存在下で60℃を越えない温度において反応させ、次いでこの生成物を、生成するカルボン酸の中和に十分な量のアルカリ金属水酸化物の添加により加水分解する方法が開示されている（後記の反応経路１）。この方法はＮ−ホスホノメチルグリシンを高収率で製造すると述べられている。
グリコロニトリルは有毒かつ有害な化合物であり、その輸送および貯蔵は安全性の見地から制限を受ける。特に、数キログラムを越える量のグリコロニトリルを取り扱う必要がある場合には、厳重な注意が要求される。このためグリコロニトリルは商業的に使用する際の出発物資としては著しい欠点をもつ。
グリコロニトリルを酸性条件下でのシアン化ナトリウムとホルムアルデヒドの反応により製造することが知られており（後記の反応経路２）、グリコロニトリルの取り扱いに伴う問題からみて、グリコロニトリルを予め水溶液中で形成して使用することを考慮できた。その場合、得られる水溶液は（グリコロニトリルを単離せずに）経路１などの反応への供給原料として使用されるであろう。これは実施可能な方法であると考えられたが、酸性条件下でシアン化ナトリウムを用いると必然的にシアン化水素の分圧が生じ、その結果、シアン化水素を封じ込めてそのプロセスの操作不良の場合に対処するための高価なプラントが必要となる。
本発明者らは、アミノメチルホスホン酸、シアン化ナトリウムおよびホルムアルデヒドをワンポット法で、予め形成したグリコロニトリルを必要とせずに、またシアン化水素封じ込めプラントが必要とならないようにアルカリ性条件下で反応させることにより、Ｎ−ホスホノメチルグリシンを卓越した収率で得るのが可能であることを今回見出した。
したがって本発明によれば、Ｎ−ホスホノメチルグリシンまたはその塩類の製造方法であって、
１）アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドを水溶液中でpH10〜13において、pHをこの目的範囲に維持するのに十分な速度で鉱酸を添加しながら反応させることにより、Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルを形成し、次いで
２）工程（１）の生成物Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルを加水分解してＮ−ホスホノメチルグリシンの塩を形成し、そして所望により
３）Ｎ−ホスホノメチルグリシンの塩を中和してＮ−ホスホノメチルグリシン遊離酸を形成する
ことを含む方法が提供される。
工程（１）および（２）ならびに所望により（３）は、有利には単一反応器内で連続して行われる。
加水分解工程（２）は、好ましくはアルカリ金属水酸化物を用いて行われ、その結果Ｎ−ホスホノメチルグリシンの対応するアルカリ金属塩が形成される。Ｎ−ホスホノメチルグリシン遊離酸が目的である場合、それは任意工程（３）における酸性化により回収できる。アルカリ金属水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムである。水酸化ナトリウムが特に好ましい。
工程（１）で用いるアルカリ金属シアン化物は、好ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウムである。シアン化ナトリウムが特に好ましい。
工程（１）で用いる鉱酸は、塩酸または硫酸であることが好都合である。塩酸が好ましい。
アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドの反応体全量を混合し、次いで目的pHを維持するのに必要な速度で鉱酸を添加する。しかし実際には、反応速度の変化、したがってpHの変化は、pHの変化と酸の添加速度の効果的な調和を達成するのには速すぎることが分かるであろう。したがって１種またはそれ以上の反応体を漸次添加することによって有効反応速度を制御することが好ましい。たとえば、有効反応速度を低下させるために１種またはそれ以上の反応体を反応混合物に一定期間にわたって漸次添加し、酸をそれに応じて漸次添加することによりpHを簡便に目的の値に一定に維持できる。
したがって本発明の他の態様によれば、工程１においてアミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドをpH10〜13において反応させることによりＮ−ホスホノメチルグリシノニトリルを形成し、その際有効反応速度を低下させるために少なくとも１種の反応体を一定期間にわたって漸次添加し、一方ではpHをこの目的範囲に維持するのに十分な速度で鉱酸を添加する方法が提供される。
漸次添加する１種またはそれ以上の反応体は、ホルムアルデヒドもしくはアルカリ金属シアン化物、またはホルムアルデヒドとアルカリ金属シアン化物の両方であることが好ましい。同様に、たとえばアルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物に漸次添加するか、またはアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物をアルカリ金属シアン化物に漸次添加することもできる。
したがって、たとえば下記のことが可能である：
ａ）アルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの混合物（反応生成物）に漸次添加する；または
ｂ）ホルムアルデヒドをアルカリ金属シアン化物とアミノメチルホスホン酸の混合物に漸次添加する；または
ｃ）アルカリ金属シアン化物とホルムアルデヒドの両方を同時にアミノメチルホスホン酸に漸次添加する；または
ｄ）アミノメチルホスホン酸とホルムアルデヒドの反応生成物をアルカリ金属シアン化物に漸次添加する。
上記のいずれかの組合わせ、たとえばホルムアルデヒドと一部のアルカリ金属シアン化物をアミノメチルホスホン酸と残りのアルカリ金属シアン化物に添加することも、少なくとも１種の反応体を漸次添加する限り可能である。しかし一般に、１種の反応体のみを漸次添加することが好ましく、上記の選択方法（ａ）（またはその変法（ｄ））および（ｂ）が好ましい。
工程（１）において、水性ホルムアルデヒドをアミノメチルホスホン酸およびアルカリ金属シアン化物の水溶液に漸次添加することが特に好ましい（上記の選択方法（ｂ））。本発明者らは、ホルムアルデヒドの他の反応対に漸次添加するとアミノメチルホスホン酸の過剰アルキル化および副生物である目的外Ｎ−ホスホノメチルイミノジアセトニトリルの形成が低下する傾向を示すことを見出した。さらに、ホルムアルデヒドとアミノメチルホスホン酸の反応（反応経路３参照）は緩和に発熱性であり、したがって商業的には過剰の発熱を避けるためにホルムアルデヒドをアミノメチルホスホン酸に漸次添加することが望ましい。したがって選択方法（ｂ）は、アルカリ金属シアン化物とアミノメチルホスホン酸を激しく混合して（反応熱なし）反応体混合物を調製し、ついでこれにホルムアルデヒドを漸次添加できるので、より短い全サイクル時間をもつ。選択方法（ａ）の場合は、工程１において反応混合物の調製に際して過度の発熱を避けるためにホルムアルデヒドを徐々にアミノメチルホスホン酸に添加しなければならず、次いでアルカリ金属シアン化物を漸次添加する。
本発明の範囲はその作動メカニズムに関していずれか特定の仮説によって限定されると解すべきではないが、本発明方法はアルカリ金属シアン化物としてシアン化ナトリウムを用いて示した反応経路（３）に従って作動すると考えられる。反応経路（３）の中間体（II）の存在は確実に証明されてはいないが、提示したメカニズムは、アミノメチルホスホン酸のそれぞれの分子がホルムアルデヒド１分子およびシアン化物イオン１分子と反応して１個のアルカリ金属カチオンを放出し、次いでこれを中和してpHを維持するために１モルの鉱酸を必要とすることを示す。したがって、要求されるpHを維持するために、鉱酸の添加を等モル基準でホルムアルデヒド（かつ所望によりアルカリ金属シアン化物）の添加速度と調和させることができる。あるいはpHを監視し、適切な量の鉱酸を添加することにより目的の値に維持することができる。
反応の作動pHにおいては出発物質アミノメチルホスホン酸はその二（アルカリ金属）塩の形で存在し、したがって反応が開始する前に、pHを要求値にまで高めるのに十分なアルカリ金属水酸化物をアミノメチルホスホン酸とアルカリ金属シアン化物の水溶液に供給しなければならないことも留意すべきである。シアン化水素の生成を制限するために、シアン化ナトリウムの添加前にアルカリ金属水酸化物をアミノメチルホスホン酸に添加することが望ましい。アルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリウムを用いて、工程１においてアミノメチルホスホン酸の二ナトリウム塩を形成させ、その出発pHを調整することが好ましい。
工程（１）で用いるアミノメチルホスホン酸（その二（アルカリ金属）塩として存在）、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドの割合は（すべての反応体の添加が完了した時点で）、好ましくはモル基準で本質的に1:1:1である。いずれか１種の反応体をわずかに過剰に（たとえば化学量論的数値から±約５％の変動）用いても害はないが、有意に過剰のアミノメチルホスホン酸の使用は出発物質の不必要なむだであり、（再循環を伴わない限り）、一方、有意に過剰のホルムアルデヒドの使用は過剰アルキル化および目的外副生物の形成をもたらす可能性がある。わずかに過剰のホルムアルデヒドの使用は、反応混合物から大気中へのホルムアルデヒドの損失を補充するためには望ましいかもしれない。同様にわずかに過剰のアルカリ金属シアン化物の使用は、加水分解によるわずかなシアン化物の損失を補充するためには望ましいかもしれない。
二ナトリウム塩の形のアミノメチルホスホン酸が反応開始時に水溶液中に完全に溶解していることが必須ではなく、反応開始時に存在する固体アミノメチルホスホン酸二ナトリウム塩は反応進行に伴って次第に溶解することを本発明者らは見出した。
過剰のアミノメチルホスホン酸（たとえばホルムアルデヒド１モルにつき最高２モルのアミノメチルホスホン酸）をアミノメチルホスホン酸の再循環と組み合わせて使用でき、これはなお副生物である目的外Ｎ−ホスホノメチルイミノジ酢酸の形成を低下させるという利点を提供できる。
多様な再循環操作の可能性が当業者には自明であろう。Ｎ−ホスホノメチルグリシンのナトリウム塩を含有する生成物流中に存在する過剰のアミノメチルホスホン酸を回収して再循環するためには、たとえば下記の方法を採用できる−
1.アルカリ性の生成物流を酸性化して（たとえばpH1.3）Ｎ−ホスホノメチルグリシンを沈殿させ、これを濾過により回収する。
2.濾液（過剰のアミノメチルホスホン酸を含有し、小割合のＮ−ホスホノメチルグリシンが溶解した状態で残存する）のpHをアルカリの添加によりpH2.5に調整し、アルカリを追加することによりpHを2.5に維持しながら、硫酸鉄（III）を添加してアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシン両方の水不溶性錯塩を沈殿させる。この著しく不溶性の鉄錯塩を濾過により分離すると、痕跡量のアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシンが目的外の副生物と共に溶解した状態で残るにすぎない。
3.この鉄錯塩を水に懸濁し、アルカリで処理してpHを11.7に高める。得られた酸化鉄（III）水和物を濾去すると、回収されたアミノメチルホスホン酸およびＮ−ホスホノメチルグリシンがそれらのアルカリ金属塩として溶解した状態で存在し、これを反応流に再循環できる。
反応工程（１）のpHが10〜13の特定の範囲内にある場合、良好な生成物収率が得られる。しかしpHが10.5〜12である場合、向上した収率が得られることが見出され、特に好ましいpH範囲は10.5〜11.5、たとえば11〜11.5である。
反応混合物への反応体（たとえばホルムアルデヒドまたはアルカリ金属シアン化物）の漸次添加は、反応体の装入が反応時間全体にわたってほぼ均一になされるように行うのが好都合である。工程（１）の反応時間はプラント条件によって広範に変更する可能性があるが、反応時間は一般に20分から４時間まで、たとえば40分から２時間までである。前記のように、鉱酸をホルムアルデヒドと同時に、好ましくは別個の添加流として、等モル割合で添加してもよく、またはpHを監視し、pHを一定に維持するのに十分な量で添加してもよい。
工程（１）の反応は10〜65℃の範囲内、好ましくは20〜35℃、たとえば20〜30℃の範囲内で行うことができる。周囲温度でこの反応を行うのが好都合である。反応工程（１）は発熱性であり、温度は上記範囲内で所望によりわずかに上昇してもよい。反応温度を目的範囲内に維持するために必要ならば冷却または加熱を施してもよい。
反応経路（１）は、加水分解工程（２）が二（アルカリ金属）塩の形で存在するＮ−ホスホノメチルグリシン１モルにつき１モルのアルカリ金属水酸化物を必要とすることを示す（すなわち工程（１）の開始時にアミノメチルホスホン酸をその二（アルカリ金属）塩に転化するために必要な２モルのアルカリ金属水酸化物のほかに、１モルのアルカリ金属水酸化物が必要である）。所望により過剰のアルカリ金属水酸化物を加水分解に用いてもよいが、特に利点が得られるわけではなく、過剰のアルカリ金属水酸化物を加水分解に用いるとその後のＮ−ホスホノメチルグリシン単離に際してさらに無機アルカリ金属塩が生成するであろう。加水分解は高温で、たとえば60℃から反応混合物の沸点までの温度で行うのが好都合である。加水分解を還流下で行うのが好都合である。所望により加圧加水分解を採用してもよい。
加水分解生成物はＮ−ホスホノメチルグリシンのアルカリ金属塩の水溶液である。この溶液をそのまま用いてもよく、またはＮ−ホスホノメチルグリシンの塩を単離するか、または任意工程（３）においてこの溶液を鉱酸、たとえば硫酸もしくは塩酸で中和することによりＮ−ホスホノメチルグリシン酸を沈殿させてもよい。こうして回収されたＮ−ホスホノメチルグリシンを次いでそれの他の塩類、たとえばＮ−ホスホノメチルグリシンのイソプロピルアミン塩またはトリメチルスルホニウム塩に転化できる。
本発明方法はバッチ法、連続法または半連続法として操作できる。連続的に操作する場合、反応開始時に二ナトリウム塩として存在するアミノメチルホスホン酸が溶解状態を維持するのを保証するために、わずかに高い反応温度を用いることが望ましいかもしれない。
本発明を以下の実施例により説明する。実施例中の部および％はすべて、別途明記しない限り重量による。
実施例１
アミノメチルホスホン酸（100％のもの5.243g）を34mlの蒸留水に懸濁し、水酸化ナトリウム（23.5％のもの15g）を添加してpHを11.0に高めた。シアン化ナトリウム（95％のもの2.444g）をこのアミノメチルホスホン酸溶液に溶解し、温度を20℃に調整した。ホルムアルデヒド（50％のもの2.845g）を水で30mlに希釈し、次いで約40分かけてアミノメチルホスホン酸／シアン化物混合物に添加し、一方では塩酸（1.0Mのもの38.5％）の同時添加によりpHを11.0に維持した。
反応混合物をさらに50分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（23％のもの8.0g）を追加し、反応混合物を３時間還流した。
リンNMRは、冷却した反応混合物がＮ−ホスホノメチルグリシン、アミノメチルホスホン酸および小割合のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸のみを含有することを示した。ピーク面積の積分により、Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率が理論値の82.5％であることを示した。
実施例２
アミノメチルホスホン酸二ナトリウム塩の水溶液（26.3％のもの38.5g;0.091g−mol）をシアン化ナトリウム溶液（95％のもの4.7g;0.091g−mol）と、12.2gの蒸留水中で混合した。この溶液のpHは11.0であった。ホルムアルデヒド（37％のもの7.4g;0.091g−mol）を蒸留水で14％w/wに希釈し、次いで上記のアミノメチルホスホン酸とシアン化ナトリウムの溶液に、20〜25℃で40分かけて添加した。必要に応じて塩酸を添加することにより（36％のもの約8g）、反応混合物のpHをpH11に維持した。さらに50分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（47％のもの7.8g;0.091g−mol）を添加し、調製物を40分間、還流状態に保持した。冷却した時点で反応混合物を31P NMRにより分析した。Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として92.4％と判定された（6.1％のアミノメチルホスホン酸が未反応であり、1.5％のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸が生成した）。
実施例３
実施例２の操作を繰り返し、ただし反応温度を30〜35℃に維持した。Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として90.4％であった。
実施例４
水酸化ナトリウム（47％のもの10.5g）を、アミノメチルホスホン酸（7.63g）の、蒸留水（30g）中におけるスラリーに添加して、pHを11.0に高めた。外部水浴を用いてこの溶液を20〜25℃に冷却したのち、水（9g）で希釈したホルムアルデヒド（37.4％のもの2.1g）を約40分かけて添加した。この段階でリンNMRおよびプロトンNMRは、アミノメチルホスホン酸が新たなリン化合物種に転化したことを示した。生成した透明な溶液を、水（9g）に溶解したシアン化ナトリウム（95％のもの3.54g）溶液に約50分かけて添加した。その間、温度を20〜25℃に維持し、塩酸の添加によりpHを10〜10.5に維持した。約30分間撹拌したのち、水酸化ナトリウム（47％のもの5.87g）を添加し、Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルの完全な加水分解を保証するために、反応混合物を３時間、加熱還流した。冷却した時点で反応物をリンNMRにより分析し、これによりＮ−ホスホノメチルグリシンの収率は理論値の94.8％であることが示された。
実施例５
アミノメチルホスホン酸（7.63g）を30mlの水に懸濁し、47％苛性ソーダ溶液でpHを11.0に調整した。シアン化ナトリウム（3.37g）を7.6mlの水に溶解し、アミノメチルホスホン酸溶液とシアン化ナトリウム溶液を混合し、20〜25℃に冷却した。9mlの水で希釈したホルムアルデヒド（37.4％のもの5.61g）を40分かけて、温度を20〜25℃に維持し、36.5％塩酸の同時添加によりpHを11.0〜11.5に維持しながら、反応混合物に滴加した。
得られた透明な溶液を20〜25℃およびpH11.0〜11.5でさらに50分間撹拌したのち、47％苛性ソーダ（6.8g）を添加し、この温度に保持しながら３時間、加熱還流した。次いで反応混合物を分析して、Ｎ−ホスホノメチルグリシンが理論値の90.4％の収率で生成したことが示された。
実施例６
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH12〜12.5に維持した。収率は理論値の80.3％に低下した。
実施例７
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH10.5〜11に維持した。収率は理論値の90.5％であった。
実施例８
実施例５の操作を等しい条件で繰り返し、ただし反応混合物を工程１においてpH10〜10.5に維持した。収率は理論値の89.5％であった。
実施例９
実施例５の操作を等しい条件で（工程１のpH11.0〜11.5）繰り返し、ただし反応混合物を工程１において35〜40℃の温度に維持した。収率は理論値の85％に低下した。
実施例10
実施例９の操作を等しい条件で繰り返し、ただし工程１の反応を45〜50℃の温度で開始し、次いで反応の進行に伴って温度を20〜25℃に漸次低下させた。収率は理論値の88.5％であった。
実施例11
サイクル１
アミノメチルホスホン酸（7.63g;0.07g−mol）を30gの水に懸濁し、47％苛性ソーダ溶液でpHを11に高めた。シアン化ナトリウム（100％のもの3.09g;0.063g−mol）を7.6gの水に溶解し、上記アミノメチルホスホン酸溶液と混合したのち、追加のアルカリでpHを11.0に再調整した。ホルムアルデヒド溶液（37.4％のもの5.01g;0.063g−mol）を9gの水で希釈し、反応混合物に40分かけて、温度を20〜25℃に維持し、かつ36.5％塩酸の漸次添加によりpHを11〜11.5に維持しながら添加した。
透明な溶液を50分間撹拌したのち、47％苛性ソーダ溶液（6.0g）を添加し、３時間還流して加水分解を完了させた（工程２）。
冷却した時点で、リンNMRは反応物がモル基準でほぼ83部のＮ−ホスホノメチルグリシン、15部の未反応アミノメチルホスホン酸および２部のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸からなることを示した。
上記で調製したものに相当するアルカリ性溶液は、Ｎ−ホスホノメチルグリシン10.9％、遊離酸としてのアミノメチルホスホン酸1.07％、および痕跡量のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸を含有すると分析された。この溶液の試料2.386kgを、塩酸（37.5％のもの0.492kg）を徐々に添加することによりpH1.3に酸性化し、室温で撹拌するとＮ−ホスホノメチルグリシン酸が沈殿した。
この沈殿を濾過により分離すると、1.0％w/wのＮ−ホスホノメチルグリシンおよび0.95％w/wのアミノメチルホスホン酸を含有する溶液が残った（すなわちアミノメチルホスホン酸の沈殿なしに91％のＮ−ホスホノメチルグリシンの回収）。
上記で得た濾液（502.9g）を、苛性ソーダ溶液（47％のもの2.7g）の添加によりpH2.5に調整した。硫酸鉄（III）溶液（45％のもの35.5g）を徐々に添加し、その間苛性ソーダ溶液（47％のもの10.4g）の追加によりpH2.5に維持した。得られた水不溶性の、Ｎ−ホスホノメチルグリシンおよびアミノメチルホスホン酸の鉄錯塩の混合物を濾過により分離した。
濾液の分析により、それらは100ppm未満のＮ−ホスホノメチルグリシンおよび100ppm未満のアミノメチルホスホン酸を含有することが示された。
上記で得た混合沈殿（75g）を水で懸濁し、苛性ソーダ溶液（47％のもの16.2g）を徐々に添加してpHを11.7に高め、さらに60分間撹拌を続けた。不溶性の酸化鉄（III）水和物を２回濾過により分離すると、4.9％w/wのＮ−ホスホノメチルグリシンおよび4.8％w/wのアミノメチルホスホン酸（遊離酸として計算）を含有する無色の溶液が残った。これはそれらの鉄錯塩からのこれらの成分の回収率90％に相当し、酸化鉄（III）中に保持された液の再使用が可能であった。
サイクル２
新たな100％アミノメチルホスホン酸（5.75g）を上記で得た濾液40.7g分に添加して、合計0.07g−molにした。次いで工程１のアミノメチルホスホン酸、ホルムアルデヒドおよびシアン化ナトリウムの反応を上記“サイクル1"に記載したものと類似の条件を用いて実施した。この場合、再循環ホスホノメチルグリシン（PMG）が存在した。
反応物の分析により、Ｎ−ホスホノメチルグリシンの収率は83％であり、存在する他の唯一のリン化合物種は未反応アミノメチルホスホン酸および少量の副生物Ｎ−ホスホノメチルイミノジ酢酸であることが示された。
比較例１
塩酸を添加せずに実施例２の操作を繰り返した。アミノメチルホスホン酸およびアルカリ金属シアン化物の溶液の出発pHは12であり、次第にpH13.5に上昇した。
この場合のＮ−ホスホノメチルグリシンの収率は、装入したアミノメチルホスホン酸を基準として、理論値のわずか58.4％であった。より多量のＮ−ホスホノメチルイミノジ酢酸が生成し、かなりの量のアミノメチルホスホン酸が未反応のままであった。
Claims (10)
- Ｎ−ホスホノメチルグリシンまたはその塩類の製造方法であって、
１）アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドを水溶液中でpH10〜13において反応させることによりＮ−ホスホノメチルグリシノニトリルを形成し、その際有効反応速度を低下させるためにホルムアルデヒドをアミノメチルホスホン酸およびアルカリ金属シアン化物に一定期間にわたって漸次添加し、一方ではpHをこの目的範囲に維持するのに十分な速度で鉱酸を添加し、次いで
２）工程（１）の生成物Ｎ−ホスホノメチルグリシノニトリルを加水分解してＮ−ホスホノメチルグリシンの塩を形成し、そして所望により
３）Ｎ−ホスホノメチルグリシンの塩を中和してＮ−ホスホノメチルグリシン遊離酸を形成する
ことを含む方法。 - アルカリ金属シアン化物がシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである、請求項１記載の方法。
- アミノメチルホスホン酸、アルカリ金属シアン化物およびホルムアルデヒドの割合がモル基準で本質的に1:1:1である、請求項１または２記載の方法。
- 工程１におけるpHをpH10.5〜12に維持する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- pHをpH10.5〜11.5に維持する、請求項４記載の方法。
- 工程１の温度が10〜65℃である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 温度が20〜35℃である、請求項６記載の方法。
- 工程１で使用する鉱酸が塩酸である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
- アルカリ金属水酸化物を工程２の加水分解に使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- 工程２の加水分解を60℃から反応混合物の沸点までの温度で行う、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
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