JP3485567B2 - セロトニン拮抗剤としてのｎ−シアノ−ｎ’−ピリジルグアニジン - Google Patents

セロトニン拮抗剤としてのｎ−シアノ−ｎ’−ピリジルグアニジン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一連の化合物、薬学的に許容し得るその
塩、およびそのＮ−オキシド；該化合物、塩またはＮ−
オキシドの製法；そのような化合物を含有する薬剤組成
物；該組成物の用量単位；並びに該組成物および用量単
位を使用する患者の処置方法に関する。
本発明の新規化合物は、ヒトおよび動物の処置に有用
であり、式（Ｉ）： ［式中、ピリジン環への結合部分は３または４位に存在
し;R'およびR"は同一または異なって、水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−C4アルキル
もしくはアルコキシ、ニトロまたはシアノ基であり；ア
ルキレンは、直鎖または分枝状のC1−C8炭素鎖であっ
て、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基で置
換されていてもよく;Xは、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは
０〜２の整数）、または＝Ｎ−R1（R1は水素またはC1−
C4アルキル）であり;Rは、水素であるか、または１個ま
たはそれ以上のC1−C4アルキルもしくはアルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カ
ルボキサミド、スルファモイルまたはニトロ基であ
る。］ で示される化合物またはその互変異性体である。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を有する場合、光学異性体またはジアステレオマーを
形成し得る。本発明は、そのような異性体およびその混
合物をも包含する。
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容し得る塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、アリールスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩を包含し、そのような例は本発明を制限する
ものではない。
本発明の好ましい化合物は例えば、ピリジン環への結
合部分が４位に存在し、および／またはアルキレンが直
鎖状C3−C6炭素鎖であり、および／またはＸが酸素であ
る式（Ｉ）で示される化合物である。
英国特許第1489879号に記載のＮ−アルキル−N'−シ
アノ−N"−ピリジルグアニジンは、前毛細血管血管拡張
剤としての顕著な作用を有する強力なカリウムチャンネ
ル活性剤であり、動物およびヒトにおいて全末梢抵抗を
低下するので、抗高血圧剤として有用である。該特許の
化合物の脂肪族基にアリールオキシ含有基を導入する
と、その構造は、上記英国特許による化合物の既知の作
用と比較して、分離組織および細胞に対してより特異的
な薬理作用を示し、カリウムチャンネルからの86Rb流出
に対する作用は無いか、または無視できた。本発明の式
（Ｉ）で示される化合物のうちのいくつかは驚くべきこ
とに、セロトニン（5HT）拮抗剤であることがわかっ
た。このことは、分離ラット底（fundus）片および5HT
で誘発したラット肢浮腫において示された。従って、そ
のような化合物は、5HTが病理反応に関与する疾患、例
えば喘息、アレルギーおよびCNS疾患の処置に有用であ
り得る。
セロトニン２（5HT2）レセプターに対する本発明の化
合物の親和性を調べるために、レイセン（Leysen）ら：
［3H］ケタンセリン：ア・セレクティブ・トリティエー
テッド・リガンド・フォー・セロトニン２・レセプター
・バインディング・サイツ（［3H］Ketanserin:a sele
ctive tritiated ligand for serotonin2 recepto
r binding sites）、モレキュラー・ファーマコロジ
ー（Molecular Pharmacology）21:301−314（1982）に
記載の方法により、ラット皮質膜の特異的5HT2レセプタ
ーに対する［3H］ケタンセリンの結合の抑制を測定し
た。その結果を第１表に示す。
この結果により、本発明の化合物はケタンセリンの5H
T2レセプターへの結合を阻害し、該レセプターに対する
高い親和性を有することがわかる。
また、本発明の化合物のうちのいくつかは、培養物中
の腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍を有するラットの生存
時間を延長するので、抗新生物化学療法に有用であり得
る。
腫瘍細胞増殖抑制を調べるために、発癌物質ｏ−アミ
ノアゾトルエンにより誘発したラット肝癌から最初に誘
導された吉田肉腫細胞を使用した。この細胞を、試験化
合物の存在下にインビトロで24時間培養した。［3H］チ
ミジンの取り込みにより、DNA合成を測定し、化合物の
半抑制濃度（IC50）を求めた。正常リンパ球に対する化
合物の細胞毒性を色素排除法によって評価し、50％生存
度をもたらす濃度（VC50）として表した。結果を第２表
に示す。
種々のヒト腫瘍細胞系を使用した場合にも、有望なイ
ンビトロの結果が得られた。
そのような結果によると、本発明の化合物はインビト
ロで腫瘍細胞の増殖を抑制することができ、その抑制濃
度は、正常細胞に対する細胞毒性を示す濃度の約100分
の１である。
腫瘍を有するラットの生存時間延長を調べるために、
吉田肉腫細胞（前記細胞と同じ）２×107個をLEW/Mol近
交系雌ラットに接種した。腫瘍細胞接種後３日目から、
腫瘍増殖の結果として動物が死亡するか、または体重が
10％減少するまで、試験化合物をラットに１日１回経口
投与した。動物の50％が死亡するまでの時間を、直線回
帰分析によって求めた。結果を第３表に示す。
この結果により、本発明の化合物は、吉田肉腫を有す
るラットの生存時間を延長し得ることがわかる。
本発明の化合物の5HT拮抗作用は、本発明の化合物と
組み合わせて使用し得る他の抗新生物剤の既知の催吐作
用を相殺する望ましい制吐作用をもたらし得る。
本発明の化合物は良好に受容され、無毒性であり、全
身血圧に対する作用は起こさないか、またはあまり起こ
さずに、前記のような好ましい活性を示す。本発明の化
合物は通例、経口、静脈内、腹腔内、鼻内または経皮投
与し得る。
本発明は、所望の化合物（Ｉ）の製法にも関する。
一態様においては、式（II）： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示されるピリジルカルボジイミドと、当量または過剰
のシアナミドとを、通常の不活性溶媒の存在下または不
存在下に、室温または室温程度の温度で反応させる。こ
の反応は、塩基、例えばトリエチルアミンで触媒し得
る。
別の態様においては、式（III）： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示されるチオ尿素と、１当量またはそれ以上のN,N'−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCD）およびシアナ
ミドとを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中、室
温またはそれ以上の温度で反応させて、化合物（Ｉ）お
よびN,N'−ジシクロヘキシルチオ尿素（DCTU）を得る。
塩基触媒、例えばトリエチルアミンを使用し得る。
更に別の態様においては、式（IV）： ［式中、R'およびR"は前記と同意義であり;Yはハロゲ
ン、好ましくは塩素、またはC1−C4アルキルチオ基であ
る。］ で示される化合物と、式： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示される適当なアミンとを反応させる。不活性溶媒
（例えばピリジン）中、室温またはそれ以上の温度で
（例えば沸騰ピリジン中で）、アミンを過剰に使用し得
る。Ｙがハロゲンである場合は、当量の酸結合剤、例え
ば第三級アミンを使用することが適当であり得る。
更に別の態様においては、式（Ｖ）： ［式中、置換基は前記と同意義である。］ で示される化合物と、当量または小過剰の式： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示される適当なアミンとを、１当量または小過剰のDC
CDの存在下に、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド）中で０℃または室温で反応させて、化合物（Ｉ）お
よびDCTUを得る。
上記方法において、所望により、式： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示される適当なアミンの適当な異性体を出発物質とし
て使用することによって、化合物（Ｉ）の立体異性体を
得ることができる。また、ラセミ体の出発物質を使用し
てもよく、その場合、得られる混合物をラセミ分割に付
し得る（例えば、既知の方法で光学活性な酸により適当
な塩を結晶化するか、または不斉カラムを用いたクロマ
トグラフィーによる）。
化合物（II）は、適当なチオ尿素（III）または対応
する尿素から、従来の方法によって、例えば乾燥塩化メ
チレン中でトリフェニルホスフィン、四塩化炭素および
トリエチルアミンで処理することによって合成し得る。
化合物（IV）は、シアナミドと適当なピリジルイソチ
オシアネートとを第三級アミンの存在下に反応させ、次
いでC1−C4アルキルヨーダイドで処理することによって
得られる（ＹがC1−C4アルキルチオ基である場合）。Ｙ
がハロゲンである化合物（IV）は、化合物（Ｖ）と、例
えばホスゲンとを、第三級アミンの存在下に不活性溶媒
中で反応させることによって得られる。
出発物質（Ｖ）は、適当なピリジルイソチオシアネー
トおよびシアナミドから、１当量の第三級アミンを用い
て不活性溶媒中で合成し得る。また、ピリジルジチオカ
ルバミン酸、例えば４−ピリジルジチオカルバミン酸１
と、少なくとも２当量のシアナミドおよび１当量の第三
級アミンとを、例えばメタノール中で反応させることに
よって、所望のピリジルシアンイミノチオカルバミン酸
（Ｖ）のアミン塩を得ることもできる。
１シンセティック・コミュニケーションズ（Synth.Co
mm.）14、1275（1984） 化合物（Ｉ）のＮ−およびＳ−オキシドは、不活性溶
媒（例えばクロロホルム）中で、親化合物を例えばｍ−
クロロ過安息香酸で酸化することにより、好都合に調製
し得る。
他の本発明の目的は、前記疾患の処置に有用な化合物
（Ｉ）の薬剤組成物を提供することである。
化合物（Ｉ）（以下、活性成分と称する）の処置効果
に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺
乳動物のいずれによっても当然変化する。全身的処置に
適当な化合物（Ｉ）の用量は、0.1〜400mg/kg体重、最
も好ましくは1.0〜100mg/kg哺乳動物体重、例えば５〜2
0mg/kgである（１日１回またはそれ以上投与）。
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱
い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、
活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤
もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学
的に安定な単位用量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活
性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および要すれ
ば他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分
と適合し、被投与体に有害でないという意味において
「許容し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈
内および腹腔内を含む）投与に適当な形態の製剤が含ま
れる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり
得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製し
てもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ
以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで
成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉
固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調
製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もし
くはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは
顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もし
くは懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンもしく
は油中水型エマルジョンの形態であり得る。活性成分
を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよ
い。
錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の
補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し
得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の
活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、
表面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧
縮することによって製造し得る。成形錠剤は、粉末活性
成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿
潤させて、適当な機械中で成形することによって製造し
得る。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態で
あってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅
菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と
等張である）から成る。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、更に１種または
それ以上の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される
他の処置活性化合物、例えば抗喘息剤および抗新生物剤
（腫瘍細胞に対して相乗的に作用し得る）を更に含有し
得る。
本発明によると、前記病態の一種に罹患している患者
に、本発明の化合物を、１日当たり７〜28000mg、好ま
しくは70〜7000mgの用量（大人）で投与する。それに対
応して、動物の処置においては１日当たり0.1〜400mg/k
g体重の用量で投与する。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本
発明はそれらに制限されるものではない： 実施例１ Ｎ−シアノ−N'−（３−フェノキシプロピル）−N"−３
−ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素（1.73g）をアセトニトリル（10ml）に懸濁さ
せ、シアナミド（0.50g）およびN,N"−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（2.47g）、次いでトリエチルアミン
（0.14ml）を加えた。混合物を攪拌しながら室温に３日
間保った後、濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで
洗って、粗生成物およびN,N'−ジシクロヘキシルチオ尿
素の固体混合物を得た。クロロホルム（25ml）で抽出す
ることによってN,N'−ジシクロヘキシルチオ尿素を除去
し、生成物を濾取し、クロロホルムで洗った。
得られたその残渣を0.5N塩酸（20ml）に溶解し、濾過
し、9N水酸化ナトリウムで再沈澱することによって、更
に精製した。
融点:185−187℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.99（m,2H）,3.42（m,2H）,
4.02（t,2H）,6.93（m,3H）,7.27（m,2H）,7.36（dd,1
H）,7.51（bt,1H）,7.67（m,1H）,8.34（m,1H）,8.47
（m,1H）,9.15（bs,1H） 実施例２ Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルアミノエチル）−N"−
４−ピリジルグアニジン Ｎ−シアノ−N'−４−ピリジルチオ尿素（1.80g）
を、ジメチルスルホキシド（5ml）に懸濁させた。氷浴
中で攪拌しながら、Ｎ−フェニルエチレンジアミン（1.
4ml）およびN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.50g）を加えて、透明な溶液を得た。この混合物を
室温で３日間放置後、生成した懸濁液を高度の減圧下に
充分蒸発させた。残渣をエーテル（15mlずつ）を用いて
繰り返し粉砕した後、固体を1N塩酸（50ml）で抽出し
た。濾過後、9N水酸化ナトリウムを加えて濾液から粗生
成物を沈澱させ、酢酸エチル（３×75ml）に溶解した。
合した酢酸エチル抽出物を蒸発後、残渣をアセトン−
エーテル1:1混合物と共に攪拌して、純粋な化合物を得
た。
融点:167−170℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.23（m,2H）,3.44（m,2H）,
5.72（bt,1H）,6.54（t,1H）,6.60（d,2H）,7.08（dd,2
H）,7.21（d,2H）,7.86（bs,1H）,8.37（m,2H）,9.48
（bs,1H） 実施例３ Ｎ−シアノ−N'−（１−フェノキシ−２−プロピル）−
N"−４−ピリジルグアニジン Ｎ−（１−フェノキシ−２−プロピル）−N'−４−ピ
リジルカルボジイミド（2.53g）を、エーテル（5ml）に
溶解した。シアナミド（0.55g）およびトリエチルアミ
ン（0.04ml）を加え、混合物を開口フラスコ内で室温で
一晩攪拌した。
凝固した残渣をエーテル（20ml）と共に攪拌し、その
懸濁液を濾過し、エーテルで洗って粗生成物を得た。粗
生成物を0.5N塩酸（30ml）に溶解し、濾過し、9N水酸化
ナトリウムを加えて再沈澱させた後、濾取し、水洗して
純粋な化合物を得た。
融点:164−166℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.24（d,3H）,4.01（d,2H）,
4.31（m,1H）,6.97（m,3H）,7.20（bs,2H）,7.31（dd,2
H）,7.96（bd,1H）,8.35（bs,2H）,9.58（bs,1H） 実施例４ Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−３
−ピリジルグアニジン Ｓ−メチルＮ−シアノ−N'−３−ピリジルイソチオ尿
素（1.92g）を、ピリジン（10ml）に溶解し、２−フェ
ニルチオエチルアミン（3.06g）を加えた。混合物を４
日間室温に保った後、減圧下に蒸発させた。残渣をエー
テル（40ml）を用いて粉砕し、得られた懸濁液を濾過
し、エーテルで洗った。
この粗生成物を、過剰の0.5N塩酸に溶解し、濾過し、
水性濾液に9N水酸化ナトリウムを加えて沈澱させること
によって精製した。
融点:126−128℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.14（m,2H）,3.42（m,2H）,
7.20（m,1H）,7.35（m,5H）,7.57（bt,1H）,7.67（m,1
H）,8.36（m,1H）,8.47（m,1H）,9.25（bs,1H） 実施例５ Ｎ−シアノ−N'−（３−フェノキシプロピル）−N"−４
−ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素の代わりに、Ｎ−（３−フェノキシプロピル）
−N'−４−ピリジルチオ尿素を用い、実施例１の方法に
従って所望の化合物を得た。
NMR（DMSO;δ−目盛）:2.00（m,2H）,3.45（q,2H）,
4.03（t,2H）,6.93（m,3H）,7.21（bd,2H）,7.28（m,2
H）,7.91（bt,1H）,8.37（bd,2H）,9.43（very b,1H） 実施例６ Ｎ−シアノ−N'−（２−フェノキシエチル）−N"−３−
ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素の代わりに、Ｎ−（２−フェノキシエチル）−
N'−３−ピリジルチオ尿素を用い、実施例１の方法に従
って所望の化合物を得た。
融点:182−184℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.62（m,2H）,4.11（t,2H）,
6.96（m,3H）,7.31（m,2H）,7.37（dd,1H）,7.60（bt,1
H）,7.67（m,1H）,8.35（m,1H）,8.48（m,1H）,9.25（b
s,1H） 実施例７ Ｎ−シアノ−N'−（２−フェノキシエチル）−N"−４−
ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素の代わりに、Ｎ−（２−フェノキシエチル）−
N'−４−ピリジルチオ尿素を用い、実施例１の方法に従
って所望の化合物を得た。
融点:167−170℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.67（m,2H）,4.13（t,2H）,
6.95（m,3H）,7.24（m,2H）,7.30（dd,2H）,8.04（bs,1
H）,8.38（m,2H）,9.55（bs,1H） 実施例８ Ｎ−シアノ−N'−（１−フェノキシ−２−プロピル）−
N"−３−ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素の代わりに、Ｎ−（１−フェノキシ−２−プロ
ピル）−N'−３−ピリジルチオ尿素を用い、実施例１の
方法に従って所望の化合物を得た。
融点:130−133℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.23（d,3H）,3.98（m,2H）,
4.29（m,1H）,6.97（m,3H）,7.30（m,2H）,7.34（dd,1
H）,7.45（bd,1H）,7.65（m,1H）,8.31（m,1H）,8.46
（m,1H）,9.25（bs,1H） 実施例９ Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−４
−ピリジルグアニジン Ｎ−（３−フェノキシプロピル）−N'−３−ピリジル
チオ尿素の代わりに、Ｎ−（２−フェニルチオエチル）
−N'−４−ピリジルチオ尿素を用い、実施例１の方法に
従って所望の化合物を得た。
融点:161−163℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.17（m,2H）,3.46（m,2H）,
7.21（m,3H）,7.35（m,4H）,8.00（bs,1H）,8.39（d,2
H）,9.56（bs,1H） 実施例10 Ｎ−（３−ｐ−クロロフェノキシ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−N'−シアノ−N"−４−ピリジルグアニジン Ｎ−フェニルエチレンジアミンの代わりに、３−ｐ−
クロロ−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを
用い、実施例２の方法に従って所望の化合物を得た。
融点:149−151℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.45（m,3H）,3.96（m,3H）,
6.96（d,2H）,7.28（m,4H）,7.76（bt,1H）,8.37（d,2
H）,4.5−10.5（very b,1H） 実施例11 Ｎ−（２−ｐ−クロロフェノキシエチル）−N'−シアノ
−N"−３−ピリジルグアニジン Ｎ−（２−ｐ−クロロフェノキシエチル）−N'−３−
ピリジルチオ尿素（1.05g）をアセトニトリル（10ml）
に懸濁させ、シアナミド（2.85mg）、N,N'−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（1.40g）およびトリエチルアミ
ン（0.04ml）を加えた。混合物を攪拌しながら室温に１
週間保った後、濾過し、アセトニトリルおよびエーテル
で洗った。粗生成物およびN,N'−ジシクロヘキシルチオ
尿素の固体混合物をクロロホルム（15ml）で抽出し、残
った純粋な生成物を濾取し、クロロホルムおよびエーテ
ルで洗った。
融点:174−176℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.61（bs,2H）,4.10（t,2H）,
7.00（d,2H）,7.35（d,2H）,7.37（m,1H）,7.59（bs,1
H）,7.66（m,1H）,8.34（dd,1H）,8.47（d,1H）,9.25
（bs,1H） 実施例12 Ｎ−（２−ｐ−クロロフェノキシエチル）−N'−シアノ
−N"−４−ピリジルグアニジン Ｎ−（２−ｐ−クロロフェノキシエチル）−N'−４−
ピリジルチオ尿素を、その３−ピリジル類似体の代わり
に用い、実施例11の方法に従って所望の化合物を得た。
融点:174.5−177℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.66（bt,2H）,4.13（t,2H）,
6.99（d,2H）,7.22（bd,2H）,7.34（d,2H）,8.01（bs,1
H）,8.38（d,2H）,9.57（bs,1H） 実施例13 Ｎ−シアノ−N'−（４−フェノキシブチル）−N"−３−
ピリジルグアニジン Ｎ−（４−フェノキシブチル）−N'−３−ピリジルチ
オ尿素（1.41g）をアセトニトリル（10ml）に溶解し、
シアナミド（400mg）、N,N'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（1.95g）およびトリエチルアミン（0.08ml）
を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した後、濾過し、
アセトニトリルおよびエーテルで洗って、粗生成物およ
びN,N'−ジシクロヘキシルチオ尿素の固体混合物を得
た。この混合物を0.5N塩酸（16ml）で抽出し、濾過し、
濾液に9N水酸化ナトリウムを加えて再沈澱させることに
よって純粋な化合物を得た。
融点:137.5−138℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.71（m,4H）,3.30（q,2H）,
3.98（t,2H）,6.92（m,3H）,7.28（m,2H）,7.37（dd,1
H）,7.48（bt,1H）,7.67（bd,1H）,8.34（dd,1H）,8.47
（d,1H）,9.10（bs,1H） 実施例14 Ｎ−シアノ−N'−（４−フェノキシブチル）−N"−４−
ピリジルグアニジン Ｎ−（４−フェノキシブチル）−N'−４−ピリジルチ
オ尿素を、その３−ピリジル類似体の代わりに用い、実
施例13の方法に従って所望の化合物を得た。
融点:131℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.72（m,4H）,3.34（m,2H）,
3.99（t,2H）,6.92（m,3H）,7.22（bs,2H）,7.27（m,2
H）,7.90（bt,1H）,8.38（bd,2H）,9.42（bs,1H） 実施例15 Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−N'−シアノ−N"−
（２−フェニルチオエチル）グアニジン Ｓ−メチルＮ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−N'−
シアノイソチオ尿素（650mg）および２−フェニルチオ
エチルアミン（740mg）を、ピリジン（0.5ml）中で50℃
に５時間加熱した。得られた透明な溶液にエーテル（10
ml）を加え、所望の純粋な化合物を濾取し、エーテルで
洗った。
融点:168℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.16（t,2H）,3.43（bs,2H）,
7.20（m,1H）,7.35（m,4H）,7.77（m,1H）,7.96（t,1
H）,8.47（t,2H）,9.34（bs,1H） 実施例16 Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−３
−ピリジルグアニジン・Ｓ−オキシド Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−
３−ピリジルグアニジン（実施例４）（595mg）をクロ
ロホルム（40ml）に懸濁させ、０℃で攪拌しながらｍ−
クロロ過安息香酸（520mg）を15分間にわたって少しず
つ加えた。得られた透明な溶液を減圧下に蒸発させ、残
渣をエーテル（50ml）と共に攪拌し、濾過し、エーテル
で洗って粗生成物を得た。シリカカラムを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤として塩化メチレン−
メタノール90:10混合物を使用）により、純粋な化合物
を得た。
融点:167.5℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.00（m,1H）,3.24（m,1H）,
3.45（m,1H）,3.58（m,1H）,7.39（dd,1H）,7.47−7.75
（m,7H）,8.36（dd,1H）,8.47（d,1H）,9.32（bs,1H） 実施例17 Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−４
−ピリジルグアニジン・Ｓ−オキシド Ｎ−シアノ−N'−（２−フェニルチオエチル）−N"−
４−ピリジルグアニジン（実施例９）を、その３−ピリ
ジル類似体の代わりに用い、実施例16の方法に従って所
望の化合物を得た。
融点:166.5−167℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:3.05（m,1H）,3.27（m,1H）,
3.50（m,1H）,3.63（m,1H）,7.21（m,2H）,7.60（m,3
H）,7.70（m,2H）,7.95（m,1H）,8.40（m,2H）,9.66
（m,1H） 実施例18 Ｎ−シアノ−N'−（５−フェノキシペンチル）−N"−４
−ピリジルグアニジン Ｎ−（４−フェノキシブチル）−N'−４−ピリジルチ
オ尿素の代わりに、Ｎ−（５−フェノキシペンチル）−
N'−４−ピリジルチオ尿素を用い、実施例14の方法に従
って所望の化合物を得た。
融点:188−189℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.46（m,2H）,1.59（m,2H）,
1.74（m,2H）,3.31（m,2H）,3.96（t,2H）,6.91（m,3
H）,7.21（bd,1H）,7.27（t,2H）,7.87（bs,1H）,8.38
（d,2H）,9.42（bs,1H） 実施例19 Ｎ−シアノ−N'−（３−フェノキシプロピル）−N"−４
−ピリジルグアニジン・Ｎ−オキシド Ｎ−シアノ−N'−（３−フェノキシプロピル）−N"−
４−ピリジルグアニジン（実施例５）（1.20g）を塩化
メチレン（20ml）に懸濁させ、０℃で攪拌しながらｍ−
クロロ過安息香酸（990mg）を２時間にわたって少しず
つ加えた。得られた溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をエ
ーテル（20ml×２）と共に攪拌し、エーテルはデカント
して除去した。塩化メチレン（20ml）を加え、更にｍ−
クロロ過安息香酸（990mg）を、０℃で攪拌しながら１
時間にわたって少しずつ加えた。混合物を減圧下に蒸発
させ、最後に残渣をエーテル（20ml）で２回抽出して粗
生成物を得た。シリカカラムを用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤として塩化メチレン−メタノール
−25％アンモニア水溶液80:20:1混合物を使用）によ
り、純粋な化合物を得た。
融点:165−166℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:2.00（m,2H）,3.50（q,2H）,
4.03（t,2H）,6.92（t,1H）,6.93（d,2H）,7.27（m,2
H）,7.45（bd,2H）,8.08（t,1H）,8.28（d,2H）,9.98
（bs,1H） 実施例20 Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジル）−N'−シアノ−N"−
（３−フェノキシプロピル）グアニジン ２−フェニルチオエチルアミンの代わりに、３−フェ
ノキシプロピルアミンを用い、実施例15の方法に従って
所望の化合物を得た。
融点:129−130℃ NMR（DMSO;δ−目盛）:1.98（m,2H）,3.42（q,2H）,
4.01（t,2H）,6.92（m,3H）,7.28（m,2H）,7.68（bt,1
H）,7.95（t,1H）,8.44（d,1H）,8.47（d,1H）,9.23（b
s,1H） 実施例21 Ｎ−シアノ−N'−（６−フェノキシヘキシル）−N"−４
−ピリジルグアニジン Ｎ−（４−フェノキシブチル）−N'−４−ピリジルチ
オ尿素の代わりに、Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）−
N'−４−ピリジルチオ尿素を用い、実施例14の方法に従
って所望の化合物を得た。
実施例22 錠剤 錠剤10000個の調製 Ｉ Ｎ−シアノ−N'−（５−フェノキシペンチル）−
N"−４−ピリジルグアニジン（活性化合物） 10.000kg クロスカルメロース・ナトリウム（Cross carme
llose sodium） 0.300kg II ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度タ
イプ） 0.200kg ソルビマクロゴール・オレエート（Sorbimacrogo
l oleate） 0.010kg 精製水 適量 III クロスカルメロース・ナトリウム 0.200kg コロイド無水シリカ 0.050kg ステアリン酸マグネシウム 0.050kg Ｉを高剪断ミキサー内でよく混合し、IIで湿潤させ、
湿潤顆粒とする。湿潤顆粒を流動層乾燥器内で、水分活
性0.3−0.4（相対湿度30〜40％の空気と平衡）となるま
で導入空気温度60℃で乾燥する。
乾燥した顆粒を、850μｍのメッシュで篩過する。
篩過した顆粒を、コーンミキサー内でIIIと混合す
る。
得られ顆粒を圧縮して、充分な硬度を有する重量1071
mgの錠剤とする。
フロントページの続き (72)発明者 ペターセン、ハンス・イェーアン デンマーク国デェ・カー‐2000フレデリ クスベアウ、ヨース・ヴィ・イェンセン ス・アレー50，▲ＩＩ▼番 (56)参考文献 特開 昭51−86474（ＪＰ，Ａ) ＰＥＴＥＲＳＥＮ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉ ｔｙ ｏｆ Ｎ−Ａｌｋｙｌ−Ｎ’’− ｃｙａｎｏ−Ｎ’−ｐｙｒｉｄｙｌｇｕ ａｎｉｄｉｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．，21（８），ｐｐ．773−781 （1978) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/82 A61K 31/00 - 31/90 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ピリジン環への結合部分は３または４位に存在
    し;R'およびＲ″は同一または異なって、水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−C4アルキル
    もしくはアルコキシ、ニトロまたはシアノ基であり；ア
    ルキレンは、直鎖または分枝状のC1−C8炭素鎖であっ
    て、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基で置
    換されていてもよく;Xは、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは
    ０〜２の整数）、または＝Ｎ−R1（R1は水素またはC1−
    C4アルキル）であり;Rは、水素であるか、または１個ま
    たはそれ以上のC1−C4アルキルもしくはアルコキシ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カ
    ルボキサミド、スルファモイルまたはニトロ基であ
    る。］ で示される化合物またはその互変異性体；そのＮ−オキ
    シド；および薬学的に許容し得るその無毒性塩。
  2. 【請求項２】ピリジン環ヘの結合部分は４位に存在する
    請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. 【請求項３】アルキレンは直鎖状C3−C6炭素鎖である請
    求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが酸素である請求項１記載の式（Ｉ）で
    示される化合物。
  5. 【請求項５】塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、
    アリールスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン
    酸との塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。
  6. 【請求項６】Ｎ−シアノ−N'−（３−フェノキシプロピ
    ル）−Ｎ″−４−ピリジルグアニジン； Ｎ−シアノ−N'−（４−フェノキシブチル）−Ｎ″−４
    −ピリジルグアニジン； Ｎ−シアノ−N'−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ″−
    ４−ピリジルグアニジン； 並びにそれらの塩およびＮ−オキシドから成る群から選
    択する請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物
    の製法であって、 ａ）式（II）： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示されるピリジルカルボジイミドと、当量または過剰
    のシアナミドとを、通常の不活性溶媒の存在下または不
    存在下に、室温または室温程度の温度で反応させるか；
    または ｂ）式（III）： ［式中、置換基は前記と同意義である。］ で示されるチオ尿素と、１当量またはそれ以上のN,N'−
    ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCD）およびシアナ
    ミドとを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中、室
    温またはそれ以上の温度で反応させて、化合物（Ｉ）お
    よびN,N'−ジシクロヘキシルチオ尿素（DCTU）を得る
    か；または ｃ）式（IV）： ［式中、R'およびＲ″は前記と同意義であり;Yはハロゲ
    ン、好ましくは塩素、またはC1−C4アルキルチオ基であ
    る。］ で示される化合物と、式： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示される適当なアミンとを反応させるか；または ｄ）式（Ｖ）： ［式中、置換基は前記と同意義である。］ で示される化合物と、当量または小過剰の式： ［式中、置換基は式（Ｉ）のものと同意義である。］ で示される適当なアミンとを、１当量または小過剰のDC
    CDの存在下に、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミ
    ド）中で０℃または室温で反応させて、化合物（Ｉ）お
    よびDCTUを得る ことによる方法。
  8. 【請求項８】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を
    助剤と共に含有する、セロトニンが病理反応に関与して
    いる疾患を治療または予防するための医薬製剤。
  9. 【請求項９】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を
    助剤と共に含有する、腫瘍細胞の増殖を抑制するための
    医薬製剤。
  10. 【請求項１０】１種もしくはそれ以上の他の処置活性成
    分を更に含有するか、または１種もしくはそれ以上の他
    の処置活性成分と共に、もしくは並行して投与する請求
    項８または９に記載の医薬製剤。
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