JP3473959B2 - 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 - Google Patents
封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法Info
- Publication number
- JP3473959B2 JP3473959B2 JP51676198A JP51676198A JP3473959B2 JP 3473959 B2 JP3473959 B2 JP 3473959B2 JP 51676198 A JP51676198 A JP 51676198A JP 51676198 A JP51676198 A JP 51676198A JP 3473959 B2 JP3473959 B2 JP 3473959B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lipid
- glycero
- phosphocholine
- drug
- liposomes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
剤に関するものである。特に本発明は、リポソーム製剤
への所望の化合物の封入量を増加させる方法及びそのよ
うな製剤の製造方法に関するものである。
に静かに分散させると、それは膨張し水和して、脂質二
重層の間に水性媒質の層を有する多重層同心二重層小胞
を自然に形成する。これらの系は一般に多重層リポソー
ム(multilameller liposome)あるいは多重層小胞(mu
ltilameller vesicle,MLV)と呼ばれ、通常0.2〜5μm
の直径を有する。MLVを超音波処理すると、小さな単層
小胞(small unilameller vesicle,SUV)が形成され、
これは直径が通常20〜100nmの範囲にあり、コアに水溶
液を含んでいる。多胞リポソーム(multivesicular lip
osome,MVL)は、リポソーム内部にランダムに非同心に
配置された小室が存在する点で多重層リポソームとは異
なるものである。両親媒性脂質は水中に分散されると、
脂質の水に対するモル比に応じてリポソーム以外の種々
の構造を形成し得るが、比が小さいときにはリポソーム
が好ましい構造である。
によって決まる。リポソームは、イオン性物質及び極性
物質に対する低い透過性を示すことを特徴とするが、一
定の温度では、それらの製造において使用された脂質の
物理的性質に応じてゲル−液晶相(または主相)転移を
起こし得、これによりその透過性は著しく変化する。相
転移は、ゲル状態として知られている密に充填された規
則的な構造から、液晶状態として知られている粗く充填
された規則性のより小さい構造への変化を伴う。
質が、上述の単層リポソーム、多重層リポソーム、及び
多胞リポソームを含むリポソーム薬物製剤において長年
にわたって用いられてきた。この分野の主な目標の一つ
は、薬物及びその他の目的の化合物の持続的放出のため
のリポソーム製剤、及び封入化合物の放出速度を制御で
きるリポソーム製剤を開発することである。
研究がなされてきた。認識度はより低いが、別の目標と
して、デリバリー用物質として用いられるリポソーム製
剤からの製品の収率を高めることは、特に医薬品工業に
おいて、同様に実用面で極めて有益である。例えば、リ
ポソーム製剤に封入された薬物のパーセントを増加させ
ることにより、収率が高められ実質的なコスト節約につ
ながる。リポソーム薬物製剤の場合には、所与の脂質:
薬物比率について封入された薬物のパーセントを最大限
に高めて、所望の投与量を達成するために患者に高粘度
の製剤を注射したり、大容量の注射をする必要をなくす
ことも望ましいことである。何らかの方法により、封入
された化合物のパーセンテージは高いが薬物:脂質比率
の低い製品が生じる場合は、特定の薬物投与量を達成す
るために製剤が高いリポクリット(ヘマトクリットに類
似する)を有するか、あるいは注射によって治療上有効
な量の生物活性物質を与えることが一般に必要である。
リポクリットは、ヘマトクリットに類似し、リポソーム
懸濁物の総体積に対するリポソームが占める体積の割合
のパーセントである尺度である。しかしこのような製剤
はその高い粘性のために注射によって投与することが困
難である。
薬物比を達成するリポソーム製剤を得るための別のより
よい方法に対する要請が存在する。
鎖の炭素数を増加させることを含み、その2種の脂質の
化学構造はその他の点では実質的に同様なものとする、
リポソーム製剤に封入される薬物のような化合物のパー
セントを増加させる方法を提供する。多胞リポソームに
おける少なくとも1種の脂質の炭素鎖の長さは、好まし
くは炭素数で約13〜約28の範囲の整数、最も好ましくは
約13〜22の範囲の整数まで長くされる。炭素鎖長を増加
させる脂質で好ましいものはリン脂質である。
おける薬物放出プロフィールを示すグラフである。封入
された薬物はシタラビンである。
おける薬物放出プロフィールを示すグラフである。封入
された薬物はシタラビンである。
おける薬物放出プロフィールを示すグラフである。封入
された薬物はシタラビンである。
を高めるための方法を提供する。驚くべきことに、リポ
ソーム製剤の製造で用いられる両親媒性脂質の少なくと
も1種の炭素鎖の炭素数を増加させることによって、リ
ポソーム製剤における活性物質の封入効率が著しく高め
られることが見出された。本発明は、所与の薬物投与量
について製剤のリポクリットを実質的に高めることな
く、薬理学的に活性な量の生物活性化合物をリポソーム
に封入する効率を高めるために医薬品工業の分野におい
て特に有用なものである。本発明の方法は、任意の種類
のリポソームの封入効率を高めるのに有用であるが、好
ましい態様においては、多胞リポソーム製剤の製造の際
に封入効率を高める方法が提供される。
細書及び請求の範囲全体を通して使用される用語「多胞
リポソーム(MVL)」は、多数の非同心の水性小室を内
包する脂質膜を含む人工の非常に小さな脂質小胞を意味
する。これに対して「多重膜リポソームまたは小胞(ML
V)」は、「たまねぎの皮状の」同心多重層を有し、そ
の間に貝殻状の同心水性区画を有するものである。多重
層リポソーム及び多胞リポソームは、その特徴としてマ
イクロメートル範囲の平均直径、通常0.5〜25μmの平
均直径を有する。本明細書で用いられ用語「単層リポソ
ームまたは小胞(ULV)」は、一つの水性小室を有し、
平均直径が通常約20〜500nmのリポソーム構造を意味す
る。
比較的簡単な方法によって製造することができる。従来
技術にはULV及びMLVを製造するための技術が多数記載さ
れている(例えば、Lenkに付与された米国特許第4,522,
803号、Baldeschweilerに付与された米国特許第4,310,5
06号、Papahadjopoulosに付与された米国特許第4,235,8
71号、Schneiderに付与された米国特許第4,224,179号、
Papahadjopoulosに付与された米国特許第4,078,052号、
Taylorに付与された米国特許第4,394,372号、Marchetti
に付与された米国特許第4,308,166号、Mezeiに付与され
た米国特許第4,485,054号、及びRedziniakに付与された
米国特許第4,508,703号等)。
プロセスステップが必要である。簡単に述べると、MVL
を製造するための好ましい方法は以下の通りである。第
1のステップは、少なくとも1種の両親媒性脂質及び少
なくとも1種の中性脂質を脂質成分のための1種または
それ以上の揮発性有機溶媒に溶解することにより「油中
水」エマルションを作り、この脂質成分に不混和性の第
1の水性成分及び封入される生物活性物質を加えること
であり、所望に応じて脂質成分と第1の水性成分の両方
またはいずれか一方に、MVLからの封入された生物活性
物質の放出速度を調節するための酸またはその他の添加
剤を加える。この混合物を乳化し、次に第2の不混和性
水性成分と混合して第2のエマルションを作る。この第
2のエマルションを超音波エネルギー、ノズルを用いた
噴霧等、またはそれらの組み合わせにより機械的に混合
して、第2の水性成分に混濁された溶媒小球を形成す
る。この溶媒小球は、そこに溶解された封入されるべき
物質を含む多数の水性液滴を含んでいる(Kimら、Bioch
em.Biophys.Acta,728:339−348,1983参照)。ULV及びML
V製造の様々な方法を包括的に概観するためには、Szoka
ら、Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:465:508,1980を参照さ
れたい。
媒小球」は、内部に多数のより小さい水性溶液の液滴を
含んでいる非常に小さい有機溶媒の球形の液滴を意味す
る。この溶媒小球は第2の水性溶液に懸濁され、完全に
溶液内に浸漬されているものである。
らず、親水性「頭部」基を欠いている油または脂肪を意
味する。
「尾部」基を有し、膜形成能を有する分子を意味する。
電荷がゼロとなる両親媒性脂質を意味する。
負の電荷を有する両親媒性脂質を意味する。
正の電荷を有する両親媒性脂質を意味する。
両親媒性脂質及びその脂質成分に含められる1種の中性
脂肪が必要である。この両親媒性脂質は双性イオン性脂
質、陰イオン性脂質、陽イオン性脂質であり得る。双性
イオン性の両親媒性脂質の例としては、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ
ミエリン等が挙げられる。陰イオン性の両親媒性脂質の
例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチ
ジルセリン、ホルファチジルイノシトール、ホスファチ
ジル酸等が挙げられる。陽イオン性の両親媒性脂質の例
としては、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン及
びエチルホスファチジルコリンが挙げられる。中性脂肪
の例としては、例えばジオレイン、ジパルミトレイン、
及び混合カプリリン−カプリンジグリセリドのようなジ
グリセリド;例えばトリオレイン、トリパルミトレイ
ン、トリリノレイン、トリカプリリン、及びトリラウリ
ンのようなトリグリセリド;例えば大豆油のような植物
性油脂;例えば豚脂及び牛脂のような動物性脂肪;スク
アレン;トコフェロール;及びこれらの組み合わせが挙
げられる。さらに、多胞リポソームの製造においては、
コレステロールや植物ステロールも用いることができ
る。
ーセント」は、リポソーム製造プロセスの最終懸濁物中
の封入されるべき化合物の量の、プロセスの第1の水溶
液に用いられる封入されるべき化合物の総量に対する比
に100を乗じたものを意味する。
化合物の量)×100 本明細書で用いる、ヘマトクリットに類似したものと
して定義される「リポクリット」は、リポソームによっ
て占められる体積の懸濁物の総体積に対する比に100を
乗じたものを意味する。
ム懸濁物の総体積)×100 本明細書で用いる「遊離薬物のパーセント」は、最終
リポソーム懸濁物中のリポソームの外部にある薬物の量
の、最終懸濁物(最終製品)中の薬物の総量に対する比
に100を乗じたものを意味する。
(最終製品中の薬物の量)×100 これらのパラメータを決定するための方法は、本出願
の実施例2に説明されている。
薬理作用を誘導するために必要な生物活性物質の量を意
味する。この量は、特定の活性物質の有効性、個々の患
者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の性質及
び重篤度に応じて大幅に変化し得る。従って活性物質の
量の臨界的な上限または下限は存在しない。本発明にお
いて用いられる治療上有効な量は当業者であれば容易に
決定できる。
する短い鎖の両親媒性脂質を用いている所与のリポソー
ム製剤の封入効率を、リポソーム製剤において用いられ
る所与の脂質内の炭素鎖の長さを、一般に13〜約28個程
度の炭素数、好ましくは約18〜約22個の炭素数の炭素鎖
まで長くすることによって高めることができる。この一
般的原則は、変化させる両親媒性脂質の炭素鎖が飽和し
ているか否か、あるいはそれが1またはそれ以上の二重
結合を有しているか否かに関わらず有効である。しかし
一般には、多胞リポソームの製造において用いられる脂
質の選択においては、脂質が少なくとも1つの二重結合
を炭素鎖内に有する場合には、炭素鎖に所与の数の炭素
を有する脂質を用いるのに沸点のより低い有機溶媒を用
いることができることを留意すべきである。封入効率の
高い多胞リポソームの製造において用いるために好まし
い両親媒性脂質はリン脂質であり、これはリン脂質が体
内に存在する天然の脂質であることによる。
性脂質の代表的なもののリストは以下の通りである。こ
のリストは例示であり、あらゆる意味で本発明の範囲を
限定するものではない。本明細書においてリン脂質を表
すために用いる略号も併記する。
ロ−3−ホスホコリン DLPCまたはDC12:OPC=1,2−ジラウロイル−sn−グリセ
ロ−3−ホスホコリン DMPCまたはDC14:OPC=1,2−ジミリストイル−sn−グリ
セロ−3−ホスホコリン DPPCまたはDC16:OPC=1,2−ジパルミトイル−sn−グリ
セロ−3−ホスホコリン DSPCまたはDC18:OPC=1,2−ジステアロイル−sn−グリ
セロ−3−ホスホコリン DAPCまたはDC20:OPC=1,2−ジアラキドイル−sn−グリ
セロ−3−ホスホコリン DBPCまたはDC22:OPC=1,2−ジベヘノイル−sn−グリセ
ロ−3−ホスホコリン DC16:1PC=1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−
3−ホスホコリン DC20:1PC=1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3
−ホスホコリン DC22:1PC=1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホ
スホコリン DPPG=1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホス
ホグリセロール DOPG=1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ
グリセロール 本明細書で用いる用語「生物活性化合物」は、例えば
医学上の効果、農業上の効果、または化粧品としての効
果のような、生物における望ましくない既存の状態の調
整または治療において所望の効果を上げるように、生物
学的プロセスを調節するための有用性を有するものとし
て当分野において知られている化学物質を意味する。従
って生物活性物質は一般に、薬物、医薬、放射性同位
体、農業製品、及び化粧品の広いカテゴリーから選択さ
れる。
生物活性化合物、すなわち薬物は、抗腫瘍剤、抗感染
剤、ホルモン、抗うつ剤、抗ウイルス剤、抗侵害受容
剤、抗不安薬、及び生物製剤からなる一般的な群から選
択され得る。
表的な例としては、メトトレキセート、タキソール、腫
瘍壊死因子、クロラムブシル、インターロイキン、エト
ポシド、シタラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチ
ン等が挙げられる。
表的な例としては、ペンタミジン、メトロニダゾール、
ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン、クロ
ラムフェニコール等が挙げられる。
の代表的な例としては、ジデオキシシチジン、ジドブジ
ン、アシクロビル、インターフェロン、ジデオキシイノ
シン、ガンシクロビル等が挙げられる。
鎮静剤の代表的な例としては、ジアゼパムのようなベン
ゾジアゼピン、フェノバルビタールのようなバルビツー
ル酸塩、及びブスピロン及びハロペリドールのようなそ
の他の化合物が挙げられる。
表的な例としては、エストラジオール、プレドニゾン、
インスリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、プロス
タグランジン等が挙げられる。
表的な例としては、フルオキセチン、トラゾドン、イミ
プラミン、ドクセピン等が挙げられる。
の代表的な例としては、ヒドロモルフィン、オキシコド
ン、フェンタニル、モルヒネ、メペリジン等が挙げられ
る。
質、及びペプチドを包含し、また例えばサイトカイン、
ホルモン(下垂体ホルモンや下垂体性ホルモン)、成長
因子、ワクチン等のような化合物を含む。特に重要なも
のは、インターロイキン2、インスリン様成長因子1、
インターフェロン、インスリン、ヘパリン、ロイプロリ
ド、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子、
インヒビン、腫瘍増殖因子α及びβ、ミュラー管阻害物
質(Mullerian inhibitory substance)、カルシトニ
ン、及びB型肝炎ワクチンである。
や生物学的に許容される塩のような種々の形態で用いる
ことができる。そのような塩の代表的な例としては、コ
ハク酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
サリチル酸塩、金属塩(例えば、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩)、アンモニウム塩またはアミン塩
(例えば4級アンモニウム塩)等が挙げられる。さら
に、所望の保持及び放出特性を有するが生理的pHまたは
酵素によってin vivoで容易に加水分解されるエステ
ル、アミド、及びエーテルのような活性物質の誘導体も
含まれ得る。
有するリン脂質のような特定の種類の短い鎖の脂質を、
鎖における1またはそれ以上の追加の炭素を有するも
の、通常は13個〜約22個の炭素を有するものに置換する
ことによって実施される。例えば、12個の炭素の脂質か
ら13個の炭素の脂質に置き換えたり、あるいは14個の炭
素の脂質から16個の炭素の脂質に置き換えることよりリ
ポソーム製剤の封入効率を高めることができ、このとき
この2つの脂質の化学構造はその他の点では実質的に類
似しており、リポソーム製剤の組成はその他の点では変
わらない。表2に示すように、12炭素飽和PCを、14〜18
炭素のより長い鎖の飽和PCに置き換えると、シタラビン
の封入効率は0.2%から56.9%まで単調に増加した。同
様に表2に示すように、16炭素の不飽和PCを、アシル鎖
の同じ位置(位置9)に同じ数の二重結合を有する18炭
素の不飽和PCで置き換えると、シタラビンの封入効率は
30.1%から44.6%に上昇し、18炭素の不飽和PCを、アシ
ル鎖において同じ数であるが異なる位置(位置11)に二
重結合を有する20炭素の不飽和PCで置き換えると、44.6
%から57.5%に上昇した。しかし、2つの脂質の化学構
造が他の点で実質的に異なっている場合、即ち脂質の頭
部基が異なる場合、立体化学が異なる場合(例えばシス
型からトランス型へ、D型からL型への変化、すなわち
他の型の立体異性体への変換)、または2種の不飽和脂
質内の二重結合の数が異なる場合には、封入化合物のパ
ーセントの上昇は、12炭素の飽和脂質を13炭素の不飽和
脂質に、あるいは12炭素のリン脂質を13炭素のリン脂質
に置き換えることにより必ずしも得られるわけではな
い。
物質をMVLに封入するための技術に適用することが好ま
しい。一般にリポソーム製剤の封入効率は少なくとも30
%高めることができ、MVLでは、活性物質の封入のパー
セントは、製剤に使用される脂質及び生物活性物質の化
学的特性に応じて、65%程度、あるいは85%程度までも
高められる。例えば多胞リポソーム製剤へのロイプロリ
ドの封入効率は、リポソーム製造において使用される飽
和リン脂質の炭素数を12から20へ増加させることによっ
て5倍高めることができるが、このとき粒径は10.9μm
から15.1μmまで増加するに過ぎないことが見出され
た。本発明のリポソームの直径は、一般に50μm未満、
好ましくは25μm未満である。製剤のリポクリットに生
ずる変化は、リポソーム懸濁物の同様な薬物濃度につい
ては、35.8%から40.1%までのものに過ぎない。さら
に、最終リポソーム懸濁物における所与の薬物濃度につ
いて、MLV製剤はMVL製剤より有意に高いリポクリットを
有する。例えば、DSPCを用いたシタラビンのMLV製剤
は、3.5mg/mLの薬物濃度について24.6のリポクリットを
有するが、DSPCを用いたMVL製剤は26.8のリポクリット
を有し、このときの薬物濃度は10.2mg/mLであり、これ
は3倍高い薬物濃度である。
下の実施例8に例示するように、その製造で用いられる
少なくとも1種の脂質の鎖の炭素数を増加させると、多
重層リポソームでも封入効率の上昇が見られる。しか
し、一般に多重層リポソームでは上昇の程度は多胞リポ
ソームほど大きくはなく、通常6〜50%の範囲である。
例えば、実施例8に示すように、多重層製剤では、リン
脂質の炭素鎖の炭素数を14から18に増加させることによ
り、封入効率が6.5%から44.2%まで上昇した。
加に伴う封入効率の上昇は、不飽和リン脂質を製剤に導
入する場合にも得られる。一般に、MVLにおいて不飽和
リン脂質の鎖の炭素数を増加させると、封入効率は30〜
80%の範囲で上昇するが、それに伴う粒径の増加は比較
的小さい。例えば、ロイプロリドを1つの二重結合を有
する不飽和リン脂質を含む多胞リポソームに封入する場
合、リン脂質の炭素鎖の炭素数が18から22に増加する
と、封入効率は55.4%から83.3%に上昇し、平均粒径は
9.7から14.3μmに増加する。
質炭素鎖の長さに上限はないが、但しプロセス条件での
脂質の相転移温度が上限を与える。本発明の方法で使用
されるMVLの製造では、考慮すべき3つの温度、即ち溶
媒の沸点、脂質のゲル−液晶相転移温度、及びプロセス
温度が存在する。これらの中で溶媒の沸点が最も高い温
度で、脂質の相転移温度が最も低い温度であり、プロセ
ス温度をその中間とすべきである。従って、水性溶媒の
場合、脂質の鎖の長さは、標準状態で100℃未満のゲル
−液晶相転移温度を有するように選択するべきである。
さらに、封入効率を最大限に高めるためには、飽和脂質
を多胞リポソームの製剤に使用する場合には、溶媒小球
の製造において使用される脂質のゲル−液晶転移温度よ
り高い温度で乳化を行うことが通常必要である。
elf life)」は、例えば生理食塩水(0.9%塩化ナトリ
ウム)のような貯蔵用溶液中における、例えば4℃の貯
蔵温度でのリポソーム製剤からの封入された物質の放出
速度と関係を有する。ここで開示するように、例えば13
〜28個の炭素を含む長鎖の両親媒性脂質を組み込むこと
によってその封入効率を高めている多胞リポソーム製剤
の貯蔵寿命も炭素鎖の炭素数の増加に比例して有意に長
くなる。
ましくは13〜22個の炭素を含む炭素鎖を有する少なくと
も1種の両親媒性脂質を含む多胞リポソーム製剤に封入
された、薬理学的に活性な量の生物活性化合物を含むリ
ポソーム組成物を提供する。このような多胞リポソーム
は本明細書に説明する方法によって製造することがで
き、他の既存の種類のリポソームより高い効率で生物活
性化合物を封入する能力を本来的に有する。この効率は
製剤の製造において用いられる両親媒性脂質の炭素鎖に
おける炭素数に正比例して上昇する。好ましくは、多胞
リポソームの長鎖両親媒性脂質の少なくとも1種はリン
脂質であり、最も好ましくはホスホコリンである。
くつかの利点をもたらす。すなわち、封入効率を改善す
ることによって収率が改善され、コストが節約されるこ
とになる。
意の所与の薬物についての薬物:脂質比率が他の封入方
法によって達成され得るものより高いことを特徴とする
リポソーム製剤の製造が一般に可能となる。薬物−脂質
比率が高いことは薬物や他の治療用化合物のin vivo投
与のためのリポソーム系にとって実用上重要なことであ
り、これは体内への注射のために製造されたリポソーム
製剤は一般に注射可能と考えられる約60%未満のリポク
リットを有し、しかも好ましくは注射を反復することを
避けるために治療上有効な量の封入薬物を単回投与量に
含んでいなければならないからである。従って、高い薬
物封入効率と高い薬物:脂質比率とを併せ有する製剤
は、注射によって患者に投与するためにリポソーム製剤
に薬物封入される治療的処置のために特に好ましく、本
発明の方法を用いることにより得られる。
する。しかし、これらの実施例は例示を目的としてお
り、実施例における特定の材料や条件に本発明を限定し
ようとするものではない。
(water−in−oil)」エマルションの製造であった。こ
の第1のエマルションは、クロロホルム中の13.20mMの
炭素数12〜22個の範囲の炭素鎖(飽和、不飽和いずれ
か)を有する試験用ホスファチジルコリン(PC)(Avan
ti Polar Lipids Inc.,Alabaster,AL)と、19.88mMのコ
レステロール(Spectrum Chemical Manufacturing Corp
oration,Gardena,CA)と、2.79mMの1,2−ジパルミトイ
ル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(DPPG)
と、2.44mMのトリオレイン(Avanti Polar Lipids)と
から形成された溶液の4〜5mLを含む試験用脂質成分か
ら製造した。この脂質成分を、4〜5mLの水性薬物溶液
と混合して、以下の薬物、シタラビン、ロイプロリド、
またはモルヒネの1種を含む第1の水性溶液を製造し
た。
enizerを使用して9,000rpmの速度で8分間混合物を乳化
した。得られた第1のエマルションに、4重量%のグル
コース(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)及び40mMの
リシン(Degussa Corp.,Marceau,France)を含む溶液を
20mL添加した。第2の混合ステップでは、model K Auto
homogenizerを使用して4,000rpmの速度で60秒間、混合
物を再び乳化した。得られた第2のエマルションである
「水中油中水型(water−in−oil−in−water)」二重
エマルションを、4重量%のグルコースと40mMのリシン
の溶液30mLの入った1Lのエルレンマイヤーフラスコに静
かにまぜながら(swirling)移した。静かに振盪しなが
らこのエマルションに37℃で20分間窒素ガスを通し、ク
ロロホルムを蒸発させた。得られた多胞リポソームを、
50mLの生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)(McGaw In
c.,Irvine,CA)で、あるいは特定のモルヒネ製剤中のモ
ルヒネ結晶を除去する必要がある場合には酸性化食塩水
で2回洗浄した。洗浄したリポソームをベンチトップ遠
心機で600×gで遠心分離し、上清をデカントして2〜8
mLの「最終懸濁物」を得た。試験用PCの主相転移温度が
室温に近いかそれより高い場合は、通常は第1及び第2
の混合ステップにおいて高い温度を用いて多胞リポソー
ムを形成した。
及び粒径分布の測定 上述の調製物のそれぞれを以下のように特性化した。
0.2mLの懸濁物をエッペンドルフ遠心管内で600×gで3
分間遠心分離して上清を得た。シタラビン及びモルヒネ
製剤の場合は、50μLの上清を取り出して、3:1v/vイソ
プロピルアルコール:1N塩酸(Fisher Chemical,Fair La
wn,NJ)が2mL入ったガラス管にピペットで移し、激しく
混合して透明な溶液を得た。U−2000分光光度計(Hita
chi Instruments Inc.,Danbury,CT)で、シタラビンの
場合は280nmの吸光度を、モルヒネの場合は285nmの吸光
度を測定した。ロイプロリド製剤の場合は、50μLの上
清を取り出して、0.1N水酸化アンモニウムを用いてpH10
に滴定した1:1イソプロピルアルコール:水が2mL入った
ガラス管にピペットで移し、激しく混合して透明な溶液
を得た。次いで前記分光光度計で280nmの吸光度を測定
した。リポソーム懸濁物に対しても、懸濁物がより高濃
度の薬物を含んでいた場合にはより大きい希釈が必要で
あった点を除いて同様に吸光度測定を行った。各薬物に
ついての参照吸光度標準を、試験用溶解溶液に試験用薬
物を既知の濃度で溶解した溶液に基づいて作成した。懸
濁物及び上清中の薬物の濃度を、既知の方法を用いて参
照吸光度標準に基づいて計算した。
封入前に導入された化合物の量に対する比に100を乗じ
たものである。遊離薬物のパーセントは、リポソーム懸
濁物中のリポソームの外部にある薬物濃度の、リポソー
ム懸濁物中の薬物の総量に対する比に(100−リポクリ
ット)を乗じたものである。
Lの多胞リポソーム懸濁物を取り出して毛細管に入れ
た。気泡が生じないようにしながら管の一端を封止し
た。600×gで10分間遠心分離すると、懸濁物はペレッ
ト層と上清層とに分かれた。ペレットが占める管の長さ
の、懸濁物が占める長さに対するパーセント比を求めて
リポクリットを計算した。
ticle Size Analyzer(Horiba Inc.,Irvine,CA)を用い
てレーザー光回折法によって求めた。
たときの相対的標準偏差は、化合物の封入量については
3%未満、全薬物濃度、遊離薬物のパーセント、リポク
リット、及び平均粒径については10%未満であった。
入のパーセントのPC鎖長に対する依存性 上述のようにシタラビンを多胞リポソームに封入した
が、但し第1の水溶液として136mM塩酸中の20mg/mlのシ
タラビンを用いた。5mLの第1の水溶液を5mLの試験用脂
質配合溶液と混合して第1のエマルションを生成した。
鎖長が12〜20個の炭素からなる長さの異なるリン脂質を
含む7種の試験用脂質配合溶液を製造した。それぞれ以
下のリン脂質、DC12:OPC、DC14:OPC、DC16:OPC、DC18:O
PC、DC16:1PC、DC18:1PC、またはDC20:1PC(Avanti Pol
ar Lipids,Inc.Alabaster,AL)の1種を含むものとし
た。飽和リン脂質のDC14:OPC、DC16:OPC、及びDC18:OPC
の場合は、それぞれ45℃、55℃、及び60℃で乳化させ
た。不飽和リン脂質のDC16:1PC、DC18:1PC、及びDC20:1
PCの場合は、周囲温度(〜23℃)で乳化させた。各製剤
について化合物の封入のパーセントを求めた。結果を下
記表2にまとめた。
の何れの場合も、リン脂質の炭素鎖長が長くなるにつれ
てシタラビンの封入効率が上昇することが分かる。一
方、リポクリットや粒径の脂質の鎖長への明らかな依存
性は見られなかった。
存性の共通性 化合物の封入における増加の傾向がリポソーム製剤中
のPC以外の脂質中の鎖長すなわち炭素数に依存するかど
うかを調べるため、実施例3のシタラビン製剤のDPPG
を、異なる炭素鎖長及び飽和状態を有するDOPGに置換し
た。3種の異なる脂質の組合せの溶液を製造し、それぞ
れDOPGと、以下のリン脂質、DC16:1PC、DC18:1PC及びDC
20:1PCのいずれか1種とを含むものとした。これらのリ
ン脂質は不飽和であるため、乳化は周囲温度(およそ23
℃)で行った。これらの実験の結果を下記表3に示す。
ポソーム中の鎖長の増加にともなう封入効率の増加の傾
向は変化しないことを示している。この関係は飽和及び
不飽和のリン脂質の両者についてあてはまる。DOPG及び
1個の二重結合と16炭素鎖を有する不飽和リン脂質DC1
6:1PCを使用して製造されたリポソームは36.8%の封入
効率でシタラビンを封入し、DOPG及び1個の二重結合と
20炭素鎖を有するリン脂質DC20:1PCの組合せは53.2%の
化合物の封入率でシタラビンを封入した。
o.,Kalamazoo,MI)溶液を、14〜18の炭素の範囲の鎖長
を有する試験用ホスファチジルコリン(PC)のシリーズ
(DCn:OPC,n=14〜18)のいずれか1種を含む試験管に
加えて100mM脂質分散物を製造することにより、多重層
リポソーム(MLV)を製造した。10分間のインターバル
で計5回、攪拌機(Baxter S/P Bortex Mixer)を用い
て最大速度で分散物を試験管内で30秒間攪拌した。その
後分散物を試験用PCの相転移温度をまたぐ冷却−加熱サ
イクルに3回かけ、リポソームの二重層膜両側の薬物平
衡を促進した。そしてMLVを600×gの遠心分離によりペ
レット化し、生理食塩水で洗浄した(容量比20:1)。ペ
レットの洗浄を適当なものとするため、種々の洗浄温度
で食塩水洗浄試験を行った。洗浄温度を試験PCのゲル−
液晶転移温度未満に維持すると、2回のみの食塩水洗浄
により比較的完全な洗浄が得られることが判った。この
ため、試験用PCとしてDC14:OPCを使用して製造したMLV
を4℃で洗浄し、DC16:OPCまたはDC18:OPCを試験用PCと
して使用して製造したものは周囲温度で洗浄した。洗浄
後、ペレットを生理食塩水に再懸濁した。
ームに封入し、上記実施例2に記載したように特性化し
た。但し、100mM塩酸中の36mg/mlの硫酸モルヒネ5水和
物(Mallinckrodt Chemical Inc.,St.Louis,MO)を第1
の水溶液とした。第1の水溶液の5mLを5mLの脂質配合溶
液と混合して第1のエマルションを生成した。飽和リン
脂質、DC14:OPC及びDC18:OPCについては、それぞれ45℃
及び60℃の異なる2種の温度で乳化を行った。結果を表
4にまとめた。
は、飽和及び不飽和リン脂質の両者についてPC鎖長が増
加するに従って増加する。
ドを多胞リポソームに封入し特性化した。但し以下の変
更を加えた。クロロホルム中の39.60mMの種々の鎖長及
び飽和状態のホスファチジルコリン(PC)、59.64mMの
コレステロール、9.37mMのDPPG、及び7.32mMのトリオレ
インから形成された試験脂質配合溶液の4mLをそれぞ
れ、100mMリン酸中の10mg/mlの酢酸ロイプロリド(Bach
em Bioscience Inc.,King of Prussia,PA)の4mLと混合
して第1のエマルションを製造した。結果を表5にまと
めた。
は、飽和及び不飽和リン脂質の両者についてPC鎖長が増
加するに従って増加する。
る依存性 化合物の封入のパーセントと脂質鎖長との関係が多胞
リポソーム以外のリポソームに適用されるかどうかを調
べるため、14、16、及び18個の炭素の飽和炭素鎖を有す
るリン脂質、DC14:OPC、DC16:OPCまたはDC18:OPCをそれ
ぞれ使用して製造した3種の異なる多重層リポソーム中
にシタラビンを封入した。結果を下記表6にまとめた。
これらの結果から、多胞リポソームの場合と同様に、多
重層リポソームの薬物封入効率は、脂質の炭素鎖長とと
もに増加することが判る。
長及び鎖飽和状態に対する依存性 多胞リポソーム製剤の貯蔵寿命に対する脂質鎖長の影
響を調べるため、シタラビンとDC14:OPC、DC16:OPC及び
DC18:1PCとを含む多胞リポソームの製剤について一連の
リアルタイム安定性試験を行った。製剤は実施例1に記
載したようにして製造し、実施例2に記載したようにし
て特性化した。上記安定性試験の結果を図1〜3にまと
めた。この実験においては、14あるいは16炭素の炭素鎖
長を有する飽和PCを含む製剤の貯蔵寿命安定性が18炭素
の炭素鎖長を有する不飽和PCを含む製剤のものよりも高
かった。
なものである。本発明の概念及び範囲を逸脱することな
く種々の改変を行い得ることが理解されるべきである。
従って以下の請求の範囲はそのような改変の全てを包含
するものと解されることを意図するものである。
Claims (12)
- 【請求項1】リポソーム中に封入される化合物のパーセ
ントを増加させる方法であって、多胞リポソームを形成
し、該多胞リポソームの脂質成分中の第1の脂質を、実
質的に同じ化学構造を有するが、炭素鎖中の炭素数がよ
り大きい第2の脂質に置換することを含み、第2の脂質
中の炭素数の増加により封入される化合物のパーセント
が増加する前記方法。 - 【請求項2】炭素数を12以下から13〜28の範囲の数に増
加させる請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】封入される化合物のパーセントが7.5〜50
パーセントの間の値に増加する請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】脂質が両親媒性脂質であり、炭素数を12以
下から13〜22の範囲の数に増加させる請求項1に記載の
方法。 - 【請求項5】両親媒性脂質がリン脂質である請求項4に
記載の方法。 - 【請求項6】両親媒性脂質が飽和リン脂質である請求項
4に記載の方法。 - 【請求項7】両親媒性脂質がリン脂質である請求項1に
記載の方法。 - 【請求項8】不飽和リン脂質が1つの二重結合を有する
請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】二重結合がcis−配置である請求項8に記
載の方法。 - 【請求項10】不飽和リン脂質が2〜4の二重結合を有
する請求項7に記載の方法。 - 【請求項11】封入される化合物のパーセントが30〜85
パーセントの間の値に増加する請求項4に記載の方法。 - 【請求項12】リン脂質が、1,2−ジオレオイル−sn−
グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジラウロイル−sn
−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジミリストイル
−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジパルミト
イル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジステ
アロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジ
アラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2
−ジベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,
2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコ
リン、1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホ
スホコリン、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−
ホスホコリン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−
3−ホスホグリセロール、及び1,2−ジオレオイル−sn
−グリセロ−3−ホスホグリセロールからなる群から選
択される請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/723,583 US5997899A (en) | 1996-10-01 | 1996-10-01 | Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated |
US08/723,583 | 1996-10-01 | ||
PCT/US1997/017519 WO1998014171A1 (en) | 1996-10-01 | 1997-09-29 | Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated |
Related Child Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003173460A Division JP2003327525A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2003173461A Division JP2003327526A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム |
JP2003173459A Division JP2003327544A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001505549A JP2001505549A (ja) | 2001-04-24 |
JP3473959B2 true JP3473959B2 (ja) | 2003-12-08 |
Family
ID=24906863
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51676198A Expired - Lifetime JP3473959B2 (ja) | 1996-10-01 | 1997-09-29 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2003173459A Pending JP2003327544A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2003173461A Pending JP2003327526A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム |
JP2003173460A Pending JP2003327525A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2008040588A Pending JP2008163040A (ja) | 1996-10-01 | 2008-02-21 | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003173459A Pending JP2003327544A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2003173461A Pending JP2003327526A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム |
JP2003173460A Pending JP2003327525A (ja) | 1996-10-01 | 2003-06-18 | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 |
JP2008040588A Pending JP2008163040A (ja) | 1996-10-01 | 2008-02-21 | 封入された化合物のパーセントが増加したリポソーム |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5997899A (ja) |
EP (1) | EP1005326B1 (ja) |
JP (5) | JP3473959B2 (ja) |
AU (1) | AU738020B2 (ja) |
CA (1) | CA2267416C (ja) |
IL (1) | IL129145A0 (ja) |
NO (1) | NO991545L (ja) |
NZ (1) | NZ334837A (ja) |
WO (1) | WO1998014171A1 (ja) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ503513A (en) | 1997-09-18 | 2004-12-24 | Skyepharma Inc | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
WO1999025319A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Depotech Corporation | Production of multivesicular liposomes |
US7157098B1 (en) * | 1998-01-06 | 2007-01-02 | Roman Perez-Soler | Gene therapy of tumors using non-viral delivery system |
ATE355827T1 (de) * | 1998-08-12 | 2007-03-15 | Yissum Res Dev Co | Mittels ammoniumsulfatgradient hergestellte liposomale therapeutische zusammensetzungen |
WO2001085131A2 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Celator Technologies Inc. | Lipid carrier compositions for improved drug retention |
WO2002090510A2 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Emory University | Regulating immine responses using dendritic cells |
CA2456746A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Transave, Inc. | Method for treating lung cancers |
US7125568B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
NZ533565A (en) * | 2001-12-19 | 2006-11-30 | Res Dev Foundation | Liposomal delivery of vitamin E based anti-cancer compounds |
US20030236301A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-12-25 | Bob Sanders | Liposomal delivery of vitamin E based compounds |
US9186322B2 (en) | 2002-08-02 | 2015-11-17 | Insmed Incorporated | Platinum aggregates and process for producing the same |
AU2003302314A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-09 | Transave, Inc. | Platinum aggregates and process for producing the same |
EP1624857A2 (de) * | 2003-05-12 | 2006-02-15 | Novosom AG | Injizierbare depots aus liposomalen aggregaten zur wirkstoffverabreichung |
EP1667972B1 (en) | 2003-09-10 | 2013-06-19 | Brentwood Equities Ltd. | Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines |
US20050187107A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-08-25 | Nitragin, Inc. | Methods and compositions providing agronomically beneficial effects in legumes and non-legumes |
CN1976711A (zh) * | 2004-03-18 | 2007-06-06 | 特兰萨维股份有限公司 | 通过吸入给药顺铂 |
US20070065522A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-03-22 | Transave, Inc. | Administration of high potency platinum compound formulations by inhalation |
EP1746976B1 (en) | 2004-05-03 | 2017-01-11 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes useful for drug delivery |
CA2566174A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Transave, Inc. | Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions |
KR100618033B1 (ko) | 2004-06-21 | 2006-08-30 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 염산독세핀을 유효성분으로 함유하는 아토피 질환 치료용외용제 조성물 |
MX2007004955A (es) * | 2004-11-08 | 2007-06-14 | Transave Inc | Metodo de tratar cancer con formulaciones de compeusto de platino a base de lipido administradas intraperitonealmente. |
PL3248600T3 (pl) | 2005-02-18 | 2020-09-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Połączenia i sposoby podawania środków terapeutycznych i terapia skojarzona |
US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
CN1913508B (zh) * | 2005-08-08 | 2010-05-05 | 华为技术有限公司 | 基于正交频分复用的信号调制方法及其调制装置 |
US9107824B2 (en) | 2005-11-08 | 2015-08-18 | Insmed Incorporated | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
WO2007056264A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
CN101528269A (zh) * | 2006-08-16 | 2009-09-09 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 阿片样物质止痛剂的制备和应用 |
WO2011062132A1 (ja) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | W/o/wエマルションの製造方法およびこれを用いたリポソームの製造方法、並びにこれらの方法に用いられる孔膜 |
US9770414B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
ES2634669T3 (es) | 2011-02-08 | 2017-09-28 | Halozyme, Inc. | Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata |
IN2014MN02214A (ja) | 2012-05-10 | 2015-07-17 | Painreform Ltd | |
AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
JP2015530387A (ja) | 2012-09-04 | 2015-10-15 | エライゾン ファーマシューティカルズ, エルエルシー | 脂質複合体化シスプラチンによる肺癌の再発防止 |
US9072781B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-07-07 | Becton, Dickinson France S.A.S. | Morphine formulations |
EP2968729B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Packaging system for oxygen-sensitive drugs |
US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
HUE043847T2 (hu) | 2014-08-28 | 2019-09-30 | Halozyme Inc | Hialuronán-lebontó enzimmel és egy immun checkpoint inhibitorral végzett kombinációs terápia |
ES2704299T3 (es) * | 2015-01-21 | 2019-03-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liposomas multivesiculares de ácido tranexámico |
US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
EP3337467B1 (en) | 2015-08-20 | 2020-12-09 | Ipsen Biopharm Ltd. | Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment |
AU2016310476B8 (en) | 2015-08-21 | 2021-10-07 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating metastatic pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan and oxaliplatin |
MA42991A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Ipsen Biopharm Ltd | Stabilisation de compositions pharmaceutiques de camptothécine |
JP2019533684A (ja) | 2016-11-02 | 2019-11-21 | イプセン バイオファーム リミティド | リポソームイリノテカン、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル(およびロイコボリン)を含む併用療法を用いる胃がんの処置 |
EP3784216A4 (en) * | 2018-04-27 | 2022-04-27 | Karma Biotechnologies | MULTIVESICULAR LIPOSOMES FOR TARGETED RELEASE OF DRUGS AND BIOLOGICALS FOR TISSUE ENGINEERING |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (ja) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
CH624011A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US4599227A (en) * | 1983-11-07 | 1986-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth |
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
US4877619A (en) * | 1986-08-25 | 1989-10-31 | Vestar, Inc. | Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents |
US4752425A (en) * | 1986-09-18 | 1988-06-21 | Liposome Technology, Inc. | High-encapsulation liposome processing method |
US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
US4920016A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5723147A (en) * | 1987-02-23 | 1998-03-03 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
JP2666345B2 (ja) * | 1987-04-16 | 1997-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤およびその製造法 |
US4921644A (en) * | 1988-02-29 | 1990-05-01 | Technology Unlimited, Inc. | Mucin directed lipsome |
US5422120A (en) * | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
ATE210426T1 (de) * | 1992-10-14 | 2001-12-15 | Liposome Co Inc | Interdigitation-fusionsliposomen und gels |
WO1994026253A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer |
US5766627A (en) | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
-
1996
- 1996-10-01 US US08/723,583 patent/US5997899A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-29 IL IL12914597A patent/IL129145A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-29 CA CA002267416A patent/CA2267416C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-29 NZ NZ334837A patent/NZ334837A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-29 AU AU46579/97A patent/AU738020B2/en not_active Expired
- 1997-09-29 WO PCT/US1997/017519 patent/WO1998014171A1/en active Application Filing
- 1997-09-29 EP EP97945355.2A patent/EP1005326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-29 JP JP51676198A patent/JP3473959B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-30 NO NO991545A patent/NO991545L/no unknown
- 1999-11-01 US US09/431,525 patent/US6171613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 US US09/431,523 patent/US6193998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 US US09/454,521 patent/US6241999B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-18 JP JP2003173459A patent/JP2003327544A/ja active Pending
- 2003-06-18 JP JP2003173461A patent/JP2003327526A/ja active Pending
- 2003-06-18 JP JP2003173460A patent/JP2003327525A/ja active Pending
-
2008
- 2008-02-21 JP JP2008040588A patent/JP2008163040A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Liposome Technology,1984,Vol.1,1−19 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ334837A (en) | 2000-09-29 |
EP1005326A1 (en) | 2000-06-07 |
EP1005326A4 (en) | 2006-03-22 |
US5997899A (en) | 1999-12-07 |
JP2008163040A (ja) | 2008-07-17 |
US6193998B1 (en) | 2001-02-27 |
IL129145A0 (en) | 2000-02-17 |
WO1998014171A1 (en) | 1998-04-09 |
AU4657997A (en) | 1998-04-24 |
CA2267416C (en) | 2007-03-27 |
AU738020B2 (en) | 2001-09-06 |
EP1005326B1 (en) | 2017-05-17 |
CA2267416A1 (en) | 1998-04-09 |
US6171613B1 (en) | 2001-01-09 |
NO991545D0 (no) | 1999-03-30 |
JP2003327526A (ja) | 2003-11-19 |
JP2003327525A (ja) | 2003-11-19 |
JP2001505549A (ja) | 2001-04-24 |
JP2003327544A (ja) | 2003-11-19 |
US6241999B1 (en) | 2001-06-05 |
NO991545L (no) | 1999-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3473959B2 (ja) | 封入された化合物のパーセントを増加させるリポソームの製造方法 | |
CA2303432C (en) | Modulation of drug loading in multivesicular liposomes | |
JP3973646B2 (ja) | 多重小胞リポソームからのinvivo放出を改変するための中性脂質の利用方法 | |
JP3026271B2 (ja) | 活性薬剤の制御放出に用いる多小胞リポソームの調製 | |
EP0514506B1 (en) | Lipid formulation system | |
JPS6352010B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080919 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080919 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090919 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100919 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100919 Year of fee payment: 7 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100919 Year of fee payment: 7 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100919 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110919 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120919 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130919 Year of fee payment: 10 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |