JP3459331B2 - 分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法 - Google Patents
分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、分岐シクロデキス
トリンカルボン酸の製造法、特に、６−Ｏ−シクロマル
トヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−
（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸またはその塩の
改良製造法に関する。
トリンカルボン酸の製造法、特に、６−Ｏ−シクロマル
トヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−
（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸またはその塩の
改良製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】分岐シクロデキストリンカルボン酸（以
下、分岐ＣyＤカルボン酸と略す）またはその塩、とり
わけ分岐β−シクロデキストリンカルボン酸（以下、分
岐β−ＣyＤカルボン酸と略す）またはその塩、特に、
６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−
Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン
酸（以下、Ｇ2−β−ＣyＤカルボン酸と略す）またはそ
の塩は、食品や医薬品の分野における可溶化剤として有
用であり、特開平７−７６５９４号に開示されているよ
うに、分岐シクロデキストリンの１種であるマルトシル
−β−シクロデキストリン（以下、Ｇ2−β−ＣyＤと略
す）を、糖類のヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）お
よび／またはヘミアセタールＯＨを持つ炭素原子をカル
ボキシル基に酸化する能力を有するシュードグルコノバ
クター属に属する微生物を用いて微生物的に酸化して製
造される。
下、分岐ＣyＤカルボン酸と略す）またはその塩、とり
わけ分岐β−シクロデキストリンカルボン酸（以下、分
岐β−ＣyＤカルボン酸と略す）またはその塩、特に、
６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−
Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン
酸（以下、Ｇ2−β−ＣyＤカルボン酸と略す）またはそ
の塩は、食品や医薬品の分野における可溶化剤として有
用であり、特開平７−７６５９４号に開示されているよ
うに、分岐シクロデキストリンの１種であるマルトシル
−β−シクロデキストリン（以下、Ｇ2−β−ＣyＤと略
す）を、糖類のヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）お
よび／またはヘミアセタールＯＨを持つ炭素原子をカル
ボキシル基に酸化する能力を有するシュードグルコノバ
クター属に属する微生物を用いて微生物的に酸化して製
造される。
【０００３】この方法は効率のよい製造法であるが、基
質となるＧ2−β−ＣyＤは、例えば、マルトースとβ−
シクロデキストリン（以下、β−ＣyＤと略す）に糖転
位作用を有する酵素を作用させて製造されており、式−
Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコース単位、ｎは１な
いし６の整数を示す）で表される基が、β−シクロデキ
ストリン環のグルコース単位の６−Ｏ位に１ないし８個
α−１,６結合した分岐β−シクロデキストリン（すな
わち、分岐β−ＣyＤ）や、未反応物質、その他のシク
ロデキストリン（以下、ＣyＤと略す）誘導体との混合
物として得られるので、それから所望の分岐β−ＣyＤ
を単離、精製して上記の微生物酸化反応に付す必要があ
る。しかし、分岐ＣyＤの単離、精製には時間や経費の
かかる非常に繁雑な操作が要求される。上記の方法で製
造される分岐β−ＣyＤはコストが高く、それを用いて
酸化、単離、精製して製造される分岐β−ＣyＤカルボ
ン酸も高価なものとなっており、工業的に有利な方法と
はいいがたい。したがって、高純度の分岐β−ＣyＤカ
ルボン酸を効率よく製造するには、さらに製造法の改良
が要求されている。
質となるＧ2−β−ＣyＤは、例えば、マルトースとβ−
シクロデキストリン（以下、β−ＣyＤと略す）に糖転
位作用を有する酵素を作用させて製造されており、式−
Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコース単位、ｎは１な
いし６の整数を示す）で表される基が、β−シクロデキ
ストリン環のグルコース単位の６−Ｏ位に１ないし８個
α−１,６結合した分岐β−シクロデキストリン（すな
わち、分岐β−ＣyＤ）や、未反応物質、その他のシク
ロデキストリン（以下、ＣyＤと略す）誘導体との混合
物として得られるので、それから所望の分岐β−ＣyＤ
を単離、精製して上記の微生物酸化反応に付す必要があ
る。しかし、分岐ＣyＤの単離、精製には時間や経費の
かかる非常に繁雑な操作が要求される。上記の方法で製
造される分岐β−ＣyＤはコストが高く、それを用いて
酸化、単離、精製して製造される分岐β−ＣyＤカルボ
ン酸も高価なものとなっており、工業的に有利な方法と
はいいがたい。したがって、高純度の分岐β−ＣyＤカ
ルボン酸を効率よく製造するには、さらに製造法の改良
が要求されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
可溶化剤、とりわけ医薬品の可溶化剤として有用な高純
度の分岐ＣyＤカルボン酸を効率よく、工業的に有利に
得るのに有用な改良製造法を提供することにある。
可溶化剤、とりわけ医薬品の可溶化剤として有用な高純
度の分岐ＣyＤカルボン酸を効率よく、工業的に有利に
得るのに有用な改良製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑みて、目的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸
を高収率で得ることを目的に研究を重ねた。その結果、
分岐β−ＣyＤ混合物中のＧ2−β−ＣyＤ以外の含有さ
れる分岐β−ＣyＤ、例えば式中のｎが２で表される基
が複数個β−シクロデキストリン環のグルコース単位の
６−Ｏ位に１ないし８個α−１,６結合した分岐β−シ
クロデキストリン（すなわち（Ｇ2)2−β−ＣyＤなど）
の酸化反応中に枝切り酵素（例えばプルラナーゼ、イソ
アミラーゼ）を加えて一部末酸化の（６−Ｏ−α−グル
コニル（１→４）α−Ｄ−グルコシル）グルコシル（１
→４）α−Ｄ−グルコシルシクロデキストリン酸
な事情に鑑みて、目的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸
を高収率で得ることを目的に研究を重ねた。その結果、
分岐β−ＣyＤ混合物中のＧ2−β−ＣyＤ以外の含有さ
れる分岐β−ＣyＤ、例えば式中のｎが２で表される基
が複数個β−シクロデキストリン環のグルコース単位の
６−Ｏ位に１ないし８個α−１,６結合した分岐β−シ
クロデキストリン（すなわち（Ｇ2)2−β−ＣyＤなど）
の酸化反応中に枝切り酵素（例えばプルラナーゼ、イソ
アミラーゼ）を加えて一部末酸化の（６−Ｏ−α−グル
コニル（１→４）α−Ｄ−グルコシル）グルコシル（１
→４）α−Ｄ−グルコシルシクロデキストリン酸
【化１】
のα−１,６−グルコシド結合を切断することにより目
的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸が高収率で得られる
こと、換言すれば酸化能力を有する菌を作用させる反応
中に澱粉枝切り酵素を添加することにより、酸化基質原
料である分岐シクロデキストリン混合物中の一部未酸化
物のα−１,６−グルコシド結合を切断することにより
目的とするシクロデキストリンカルボン酸が高収率で得
られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成
するに至った。
的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸が高収率で得られる
こと、換言すれば酸化能力を有する菌を作用させる反応
中に澱粉枝切り酵素を添加することにより、酸化基質原
料である分岐シクロデキストリン混合物中の一部未酸化
物のα−１,６−グルコシド結合を切断することにより
目的とするシクロデキストリンカルボン酸が高収率で得
られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成
するに至った。
【０００６】すなわち本発明は（１）２個以上の式−Ｇ
n−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコース単位、ｎは１ない
し６の整数を示す）で表わされる基を有する分岐シクロ
デキストリンの酸化反応において、これらの基のうちの
１個が式−Ｇn−ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で
表される基に酸化された時点で枝切り酵素を作用させて
残りの基を切断することを特徴とする１個の式−Ｇn−
ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表される基を有す
る分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法である。
さらに、本発明は（２）式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇ
はグルコース単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表
される基が、シクロデキストリン環のグルコース単位の
６−Ｏ位に１ないし８個α−１,６結合した分岐シクロ
デキストリンの少なくとも２種を含有する分岐シクロデ
キストリンの混合物に酸化能力を有する微生物と枝切り
酵素とを作用させることを特徴とする、１個の式−Ｇn
−ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表わされる基を
有し、式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で
表わされる基を有しない分岐シクロデキストリンカルボ
ン酸またはその塩の製造法、（３）ｎが１ないし３の整
数である上記（２）記載の製造法、（４）ｎが２である
上記（２）記載の製造法、（５）シクロデキストリン環
が、β−シクロデキストリンである上記（２）記載の製
造法、（６）基−Ｇn−ＣＨ2ＯＨがシクロデキストリン
環のグルコース単位の６−Ｏ位に、１個，２個および３
個α−１,６結合した、実質的に３種の分岐シクロデキ
ストリンの混合物である上記（２）記載の製造法、
（７）枝切り酵素がプルラナーゼまたはイソアミラーゼ
である上記（２）記載の製造法および（８）分岐シクロ
デキストリンカルボン酸が６−Ｏ−シクロマルトヘプタ
オシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸である上記（２）記載の製
造法である。
n−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコース単位、ｎは１ない
し６の整数を示す）で表わされる基を有する分岐シクロ
デキストリンの酸化反応において、これらの基のうちの
１個が式−Ｇn−ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で
表される基に酸化された時点で枝切り酵素を作用させて
残りの基を切断することを特徴とする１個の式−Ｇn−
ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表される基を有す
る分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法である。
さらに、本発明は（２）式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇ
はグルコース単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表
される基が、シクロデキストリン環のグルコース単位の
６−Ｏ位に１ないし８個α−１,６結合した分岐シクロ
デキストリンの少なくとも２種を含有する分岐シクロデ
キストリンの混合物に酸化能力を有する微生物と枝切り
酵素とを作用させることを特徴とする、１個の式−Ｇn
−ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表わされる基を
有し、式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で
表わされる基を有しない分岐シクロデキストリンカルボ
ン酸またはその塩の製造法、（３）ｎが１ないし３の整
数である上記（２）記載の製造法、（４）ｎが２である
上記（２）記載の製造法、（５）シクロデキストリン環
が、β−シクロデキストリンである上記（２）記載の製
造法、（６）基−Ｇn−ＣＨ2ＯＨがシクロデキストリン
環のグルコース単位の６−Ｏ位に、１個，２個および３
個α−１,６結合した、実質的に３種の分岐シクロデキ
ストリンの混合物である上記（２）記載の製造法、
（７）枝切り酵素がプルラナーゼまたはイソアミラーゼ
である上記（２）記載の製造法および（８）分岐シクロ
デキストリンカルボン酸が６−Ｏ−シクロマルトヘプタ
オシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）
−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸である上記（２）記載の製
造法である。
【０００７】本発明の製造法における分岐ＣyＤの混合
物としては、目的が達成される限り特に限定するもので
はなく、例えば式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコ
ース単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表される基
が、シクロデキストリン環のグルコース単位の６−Ｏ位
に１ないし８個α−１,６結合した分岐ＣyＤの少なくと
も２種含むものが用いられる。ＣyＤとしては、α−Ｃy
Ｄ，β−ＣyＤ及びγ−ＣyＤが通常用いられる。本発明
は特に、分岐β−ＣyＤの混合物に好適に適用できる。
とりわけ、Ｇ2−β−ＣyＤと、少なくとも他の１種の分
岐ＣyＤを含むものなどが好ましく用いられる。その含
量や比率も特に限定するものではない。分岐ＣyＤ製造
における反応液、加熱処理反応、その濃縮物等を直接用
いることが好ましい。例えば分岐β−ＣyＤの場合で
は、このような反応液等は、例えば、マルトシル−β−
シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデ
キストリン、マルトテトラオシル−β−シクロデキスト
リン等の分岐β−ＣｙＤ類、その他の反応生成物および
未反応原料を含有する。このような反応液としては、例
えば、特開平６−１４７８９に記載の方法によって得ら
れる分岐シクロデキストリンの反応液が好ましく用いる
ことができる。特に、β−シクロデキストリンとマルト
ースとを含有する溶液にプルラナーゼまたはイソアミラ
ーゼを作用させて得られる分岐β−ＣyＤの混合物が好
ましい。この時、Ｇ2−β−ＣyＤの含有量が５０％以下
のもの（例えば、４０％程度しか含有していないもの）
も用いることができる。より好ましい混合液としては、
Ｇ2−β−ＣyＤ 約３０〜５０％，−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨが
２ケ所で分岐した分岐ＣyＤ（以下、(Ｇ2)2−β−ＣyＤ
と略す）約３０〜５０％，−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨが３ケ所で
分岐した分岐ＣyＤ（以下、(Ｇ2)3−β−ＣyＤと略す）
約２０〜５０％含有する混合液などが挙げられる。とり
わけ分岐β−ＣyＤの含量が９０％以上のもの、好まし
くは９５％以上のものが好ましい。分岐α−ＣyＤ、分
岐γ−ＣyＤもそれぞれ市場で入手でき、また公知方法
に従って入手できる。これらの低純度のものないしは混
合物も利用できる。
物としては、目的が達成される限り特に限定するもので
はなく、例えば式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコ
ース単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表される基
が、シクロデキストリン環のグルコース単位の６−Ｏ位
に１ないし８個α−１,６結合した分岐ＣyＤの少なくと
も２種含むものが用いられる。ＣyＤとしては、α−Ｃy
Ｄ，β−ＣyＤ及びγ−ＣyＤが通常用いられる。本発明
は特に、分岐β−ＣyＤの混合物に好適に適用できる。
とりわけ、Ｇ2−β−ＣyＤと、少なくとも他の１種の分
岐ＣyＤを含むものなどが好ましく用いられる。その含
量や比率も特に限定するものではない。分岐ＣyＤ製造
における反応液、加熱処理反応、その濃縮物等を直接用
いることが好ましい。例えば分岐β−ＣyＤの場合で
は、このような反応液等は、例えば、マルトシル−β−
シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデ
キストリン、マルトテトラオシル−β−シクロデキスト
リン等の分岐β−ＣｙＤ類、その他の反応生成物および
未反応原料を含有する。このような反応液としては、例
えば、特開平６−１４７８９に記載の方法によって得ら
れる分岐シクロデキストリンの反応液が好ましく用いる
ことができる。特に、β−シクロデキストリンとマルト
ースとを含有する溶液にプルラナーゼまたはイソアミラ
ーゼを作用させて得られる分岐β−ＣyＤの混合物が好
ましい。この時、Ｇ2−β−ＣyＤの含有量が５０％以下
のもの（例えば、４０％程度しか含有していないもの）
も用いることができる。より好ましい混合液としては、
Ｇ2−β−ＣyＤ 約３０〜５０％，−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨが
２ケ所で分岐した分岐ＣyＤ（以下、(Ｇ2)2−β−ＣyＤ
と略す）約３０〜５０％，−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨが３ケ所で
分岐した分岐ＣyＤ（以下、(Ｇ2)3−β−ＣyＤと略す）
約２０〜５０％含有する混合液などが挙げられる。とり
わけ分岐β−ＣyＤの含量が９０％以上のもの、好まし
くは９５％以上のものが好ましい。分岐α−ＣyＤ、分
岐γ−ＣyＤもそれぞれ市場で入手でき、また公知方法
に従って入手できる。これらの低純度のものないしは混
合物も利用できる。
【０００８】本発明では、このような分岐ＣyＤの混合
物に酸化能力を有する微生物および枝切り酵素を作用さ
せて目的とする分岐ＣyＤカルボン酸を高収率に得るこ
とができる。分岐ＣyＤ混合物の微生物酸化は、公知方
法、例えば特開平７−７６５９４号に開示された方法な
どと同様な方法で行うことができる。すなわち、シュー
ドグルコノバクター属に属する微生物で、分岐ＣyＤの
ヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）基を特異的に酸化
しうる微生物を用いて、高収率、高選択的に分岐ＣyＤ
カルボン酸に酸化する。使用できるシュードグルコノバ
クター属に属する微生物としては、例えばシュードグル
コノバクター・サッカロケトゲネス菌、代表的には、ヨ
ーロッパ特許公開第２２１７０７号に記載されるシュー
ドグルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９１ｓ株
（ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３０、ＩＦＯ１４４６４）など
の菌株が代表例として挙げられる。酸化反応は、シュー
ドグルコノバクター属の微生物の菌体自体を作用させて
もよく、その処理物を用いてもよい。処理物としては、
例えば、これら微生物の培養液を用いることができる。
さらに、これらの微生物が産生する酵素を用いてもよ
い。シュードグルコノバクター属微生物の場合、通常、
酵素は菌体内に蓄積される。通常、菌体自体を用い、こ
れを分岐ＣyＤ混合物に接触、作用させてカルボン酸を
生成させるのが好都合である。菌体またはその培養液
は、例えば、特開昭６４−８５０８８号に記載の方法に
従って製造することができる。すなわち、スラントから
シード培養を行い、ついで本培養を行い、醗酵ブロスを
得ると共に、必要に応じて、この醗酵ブロスを遠心分離
し、沈澱物を集め、ついで、食塩水で数回洗浄し、得ら
れた沈澱を菌体反応に供することができる。培養は、p
Ｈ４〜９、好ましくはpＨ６〜８で行うことができる。
好適な培養温度は１０〜４０℃、好ましくは２５〜３５
℃である。
物に酸化能力を有する微生物および枝切り酵素を作用さ
せて目的とする分岐ＣyＤカルボン酸を高収率に得るこ
とができる。分岐ＣyＤ混合物の微生物酸化は、公知方
法、例えば特開平７−７６５９４号に開示された方法な
どと同様な方法で行うことができる。すなわち、シュー
ドグルコノバクター属に属する微生物で、分岐ＣyＤの
ヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）基を特異的に酸化
しうる微生物を用いて、高収率、高選択的に分岐ＣyＤ
カルボン酸に酸化する。使用できるシュードグルコノバ
クター属に属する微生物としては、例えばシュードグル
コノバクター・サッカロケトゲネス菌、代表的には、ヨ
ーロッパ特許公開第２２１７０７号に記載されるシュー
ドグルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９１ｓ株
（ＦＥＲＭ ＢＰ−１１３０、ＩＦＯ１４４６４）など
の菌株が代表例として挙げられる。酸化反応は、シュー
ドグルコノバクター属の微生物の菌体自体を作用させて
もよく、その処理物を用いてもよい。処理物としては、
例えば、これら微生物の培養液を用いることができる。
さらに、これらの微生物が産生する酵素を用いてもよ
い。シュードグルコノバクター属微生物の場合、通常、
酵素は菌体内に蓄積される。通常、菌体自体を用い、こ
れを分岐ＣyＤ混合物に接触、作用させてカルボン酸を
生成させるのが好都合である。菌体またはその培養液
は、例えば、特開昭６４−８５０８８号に記載の方法に
従って製造することができる。すなわち、スラントから
シード培養を行い、ついで本培養を行い、醗酵ブロスを
得ると共に、必要に応じて、この醗酵ブロスを遠心分離
し、沈澱物を集め、ついで、食塩水で数回洗浄し、得ら
れた沈澱を菌体反応に供することができる。培養は、p
Ｈ４〜９、好ましくはpＨ６〜８で行うことができる。
好適な培養温度は１０〜４０℃、好ましくは２５〜３５
℃である。
【０００９】本発明においては、分岐ＣyＤの粗製混合
物を水または水と混和できる溶媒に溶解または懸濁した
ものを用いて微生物と接触してもよい。使用する溶媒量
は反応を遅延させない範囲で選択すればよく、基質濃度
として、通常、０.１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは
１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲が効果的である。微生物によ
る酸化反応を行うのに好適な温度範囲は１０〜４０℃、
好ましくは２５〜３５℃である。また、反応は、好気的
条件下で行うのが好ましく、例えば、空気を０.１〜５
リットル／分で通気しながら、必要に応じて、５０〜１
０００rpm で撹拌することもできる。この反応は、pＨ
を調整するのが好ましい。通常、pＨ４〜９、好ましく
はpＨ６〜８の範囲で行うのが効果的である。pＨ調整に
用いる塩基は、反応を阻害しないものであれば、いずれ
でもよい。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一
鉄などの無機塩、モルホリノエタンスルホン酸ナトリウ
ム、モルホリノエタンスルホン酸カルシウムなどの有機
塩なども使用できる。
物を水または水と混和できる溶媒に溶解または懸濁した
ものを用いて微生物と接触してもよい。使用する溶媒量
は反応を遅延させない範囲で選択すればよく、基質濃度
として、通常、０.１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは
１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲が効果的である。微生物によ
る酸化反応を行うのに好適な温度範囲は１０〜４０℃、
好ましくは２５〜３５℃である。また、反応は、好気的
条件下で行うのが好ましく、例えば、空気を０.１〜５
リットル／分で通気しながら、必要に応じて、５０〜１
０００rpm で撹拌することもできる。この反応は、pＨ
を調整するのが好ましい。通常、pＨ４〜９、好ましく
はpＨ６〜８の範囲で行うのが効果的である。pＨ調整に
用いる塩基は、反応を阻害しないものであれば、いずれ
でもよい。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一
鉄などの無機塩、モルホリノエタンスルホン酸ナトリウ
ム、モルホリノエタンスルホン酸カルシウムなどの有機
塩なども使用できる。
【００１０】かくして得られる微生物酸化反応液は、用
いた分岐ＣyＤ混合物の組成にもよるが、例えば、分岐
β−ＣyＤ混合物を酸化する場合、Ｇ2−β−ＣyＤカル
ボン酸の他、少量の６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル
−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−
α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルク
ロン酸（以下、Ｇ3−β−ＣyＤカルボン酸と略す），−
Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨが２ケ所で分岐した分岐β−ＣyＤカ
ルボン酸）（以下、(Ｇ2)2−β−ＣyＤカルボン酸と略
す）及び−Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨが３ケ所で分岐した分岐β
−ＣyＤカルボン酸（以下、(Ｇ2)3−β−ＣｙＤカルボ
ン酸と略す）等、その他の分岐β−ＣyＤカルボン酸ま
たはその塩類、例えば、ナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウムのよう
なアルカリ土類金属との塩を含む。微生物酸化をpＨ調
整のため上記無機塩または有機塩（特に水酸化物）など
で中和しながら行う時は、通常、上記塩で得られる。塩
で得られた時は常法（例、カチオン交換樹脂との接触）
により、遊離のカルボン酸に変換できる。又、カルボン
酸で得られた時は、その塩に常法により変換することが
できる。次に枝切り酵素反応は、分岐ＣｙＤ混合物の分
岐−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨの１個が酸化された時点で添加す
る。通常微生物酸化反応開始と同時に、あるいは一定時
間経過後にプルラナーゼあるいはイソアミラーゼを添加
し更にそのまま反応を継続させて行われ、一般に反応開
始後１〜６時間後、好ましくは２〜４時間後に添加する
のが好ましい。その添加量は反応液に対して０.１〜５
％（ｖ／ｖ）、好ましくは０.５〜３％（ｖ／ｖ）であ
る。酸化反応開始と同時に添加してもよく、この場合
は、酵素の添加量を少なくして、例えば０.０５〜０.１
％（ｖ／ｖ）程度添加することによって反応を有利に進
行させることが出来る。枝切り酵素は、例えばプルナラ
ーゼ「アマノ」（天野製薬Ｋ.Ｋ.商品名）として入手す
ることが出来る。
いた分岐ＣyＤ混合物の組成にもよるが、例えば、分岐
β−ＣyＤ混合物を酸化する場合、Ｇ2−β−ＣyＤカル
ボン酸の他、少量の６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル
−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−
α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルク
ロン酸（以下、Ｇ3−β−ＣyＤカルボン酸と略す），−
Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨが２ケ所で分岐した分岐β−ＣyＤカ
ルボン酸）（以下、(Ｇ2)2−β−ＣyＤカルボン酸と略
す）及び−Ｇ−Ｇ−ＣＯＯＨが３ケ所で分岐した分岐β
−ＣyＤカルボン酸（以下、(Ｇ2)3−β−ＣｙＤカルボ
ン酸と略す）等、その他の分岐β−ＣyＤカルボン酸ま
たはその塩類、例えば、ナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウムのよう
なアルカリ土類金属との塩を含む。微生物酸化をpＨ調
整のため上記無機塩または有機塩（特に水酸化物）など
で中和しながら行う時は、通常、上記塩で得られる。塩
で得られた時は常法（例、カチオン交換樹脂との接触）
により、遊離のカルボン酸に変換できる。又、カルボン
酸で得られた時は、その塩に常法により変換することが
できる。次に枝切り酵素反応は、分岐ＣｙＤ混合物の分
岐−Ｇ2−ＣＨ2ＯＨの１個が酸化された時点で添加す
る。通常微生物酸化反応開始と同時に、あるいは一定時
間経過後にプルラナーゼあるいはイソアミラーゼを添加
し更にそのまま反応を継続させて行われ、一般に反応開
始後１〜６時間後、好ましくは２〜４時間後に添加する
のが好ましい。その添加量は反応液に対して０.１〜５
％（ｖ／ｖ）、好ましくは０.５〜３％（ｖ／ｖ）であ
る。酸化反応開始と同時に添加してもよく、この場合
は、酵素の添加量を少なくして、例えば０.０５〜０.１
％（ｖ／ｖ）程度添加することによって反応を有利に進
行させることが出来る。枝切り酵素は、例えばプルナラ
ーゼ「アマノ」（天野製薬Ｋ.Ｋ.商品名）として入手す
ることが出来る。
【００１１】澱粉枝切り酵素添加後の反応を行うのに好
適な温度範囲は１０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃
である。また反応は微生物酸化反応をも行うため好気持
的条件下で行うのが好ましく、例えば空気を０.１〜５
リットル／分で通気しながら必要に応じて５０〜１００
０rpm で撹拌することもできる。この反応は pＨを調整
するのが好ましい。通常 pＨ４〜９、好ましくは pＨ６
〜８の範囲で行うのが効果的である。pＨ調整に用いる
塩基は反応を阻害しないものであればいずれでもよく、
微生物酸化反応にもちいられる中和剤も使用できる。か
くして得られた反応液から目的とするＧ2−β−ＣyＤカ
ルボン酸を分離・精製するには、この濾液をイオン交換
体に負荷し、酸で溶出し、さらに溶出液を活性炭に負荷
しついで水と親水性有機溶媒との混合物で溶出するか、
または溶出液の pＨを中性に調整した後、活性炭に負荷
し、ついで水で溶出することもできる。
適な温度範囲は１０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃
である。また反応は微生物酸化反応をも行うため好気持
的条件下で行うのが好ましく、例えば空気を０.１〜５
リットル／分で通気しながら必要に応じて５０〜１００
０rpm で撹拌することもできる。この反応は pＨを調整
するのが好ましい。通常 pＨ４〜９、好ましくは pＨ６
〜８の範囲で行うのが効果的である。pＨ調整に用いる
塩基は反応を阻害しないものであればいずれでもよく、
微生物酸化反応にもちいられる中和剤も使用できる。か
くして得られた反応液から目的とするＧ2−β−ＣyＤカ
ルボン酸を分離・精製するには、この濾液をイオン交換
体に負荷し、酸で溶出し、さらに溶出液を活性炭に負荷
しついで水と親水性有機溶媒との混合物で溶出するか、
または溶出液の pＨを中性に調整した後、活性炭に負荷
し、ついで水で溶出することもできる。
【００１２】
【発明の実施の形態】つぎに、参考例および実施例を挙
げて、本発明をさらに詳しく説明する。 参考例１ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９
１ｓ培養液の調製 以下の培地組成（培地組成中の「％」は、いずれもｗ／
ｖ％である）を有する前培養培地を用いて、前培養を行
った。 成分 ％ ラクトース １ 酵母エキス １ 硫酸アンンモニウム ０.３ コーンスティープリカー ３ 炭酸カルシウム ２ 炭酸カルシウム投入前に、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液でpＨ７．０に調整した上記前培養培地３
００mlを入れた１リットルの坂口フラスコにシュードグ
ルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９１ｓを１白
金耳接種し、２８℃にて、４８時間振盪培養を行い、前
培養液とした。
げて、本発明をさらに詳しく説明する。 参考例１ シュードグルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９
１ｓ培養液の調製 以下の培地組成（培地組成中の「％」は、いずれもｗ／
ｖ％である）を有する前培養培地を用いて、前培養を行
った。 成分 ％ ラクトース １ 酵母エキス １ 硫酸アンンモニウム ０.３ コーンスティープリカー ３ 炭酸カルシウム ２ 炭酸カルシウム投入前に、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液でpＨ７．０に調整した上記前培養培地３
００mlを入れた１リットルの坂口フラスコにシュードグ
ルコノバクター・サッカロケトゲネスＫ５９１ｓを１白
金耳接種し、２８℃にて、４８時間振盪培養を行い、前
培養液とした。
【００１３】得られた前培養液を以下の組成を有する種
培地で培養した。 成分 ％ ラクトース １ 酵母エキス １ 硫酸アンンモニウム ０.３ コーンスティープリカー ３ 炭酸カルシウム ２ アクトコール ０.０５ シリコーン ０.０５ 炭酸カルシウム投入前に、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液でpＨ７.０に調整した上記種培地１５０リ
ットルを入れた２００リットルのタンクに前培養液３０
０mlを接種し、１５０rpmで撹拌しながら、１２０リッ
トル／分の通気条件下、３２℃にて４６時間培養し、種
培養液とした。
培地で培養した。 成分 ％ ラクトース １ 酵母エキス １ 硫酸アンンモニウム ０.３ コーンスティープリカー ３ 炭酸カルシウム ２ アクトコール ０.０５ シリコーン ０.０５ 炭酸カルシウム投入前に、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液でpＨ７.０に調整した上記種培地１５０リ
ットルを入れた２００リットルのタンクに前培養液３０
０mlを接種し、１５０rpmで撹拌しながら、１２０リッ
トル／分の通気条件下、３２℃にて４６時間培養し、種
培養液とした。
【００１４】得られた種培養液全量を以下の組成を有す
る本培養培地で本培養した。 成分 ％ コーンスティープリカー ２ 酵母エキス ０.５ 硫酸アンモニウム ０.３ 硫酸第一鉄７水和物 ０.１ ビタミンＢ2 １mg／リットル アクトコール ０.０７５ シリコーン ０.００６ ３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液でpＨ７.０に調整 グルファイナル ２（別滅菌） 塩化ランタニウム７水和物 ０.０１（別滅菌） 本培養培地１２００リットルを入れた２０００リットル
のタンクに種培養液全量を接種し、１０００リットル／
分の通気条件下、１００rpmで撹拌しながら、３２℃に
て２４時間培養し、本培養液を得た。得られた本培養液
を洗浄濃縮し、菌体を水に懸濁して、洗浄濃縮菌液（濃
縮度；約４倍）を得た。
る本培養培地で本培養した。 成分 ％ コーンスティープリカー ２ 酵母エキス ０.５ 硫酸アンモニウム ０.３ 硫酸第一鉄７水和物 ０.１ ビタミンＢ2 １mg／リットル アクトコール ０.０７５ シリコーン ０.００６ ３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液でpＨ７.０に調整 グルファイナル ２（別滅菌） 塩化ランタニウム７水和物 ０.０１（別滅菌） 本培養培地１２００リットルを入れた２０００リットル
のタンクに種培養液全量を接種し、１０００リットル／
分の通気条件下、１００rpmで撹拌しながら、３２℃に
て２４時間培養し、本培養液を得た。得られた本培養液
を洗浄濃縮し、菌体を水に懸濁して、洗浄濃縮菌液（濃
縮度；約４倍）を得た。
【００１５】参考例２
Ｇ2−β−ＣyＤ混合物２００g（塩水港精糖（株）製、
分岐β−ＣyＤ含量９８.２％、乾燥減量５.４％：Ｇ2−
β−ＣyＤ ３０％，Ｇ3−β−ＣyＤ １％，(Ｇ2)2−
β−ＣyＤ ４４％，(Ｇ2)3−β−ＣyＤ ２４％，その
他β−ＣyＤ １％含有、以下、β−ＣyＤ混合物Ａと称
する）を含有する水溶液１５００mlと参考例１で得られ
た洗浄濃縮菌液５００mlとを５リットルのジャーファー
メンターで、３２℃にて、８００rpmで撹拌しながら、
空気を１.６リットル／分で通気し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液を滴下してpＨを６.３に保持して、２４時間反
応させて微生物酸化し、対応するカルボン酸に変換し
た。得られた反応液２リットルについて構造決定がなさ
れたＧ2−β−ＣyＤカルボン酸をもちいてＨＰＬＣ法で
分析・定量を行なったところ目的とするＧ2−β−ＣyＤ
カルボン酸が５６ｇの収率で得られ、他のβ−ＣyＤ混
合物Ａから（Ｇ2)2−β−ＣyＤカルボン酸が８６ｇ、
（Ｇ2)3−β−ＣyＤカルボン酸が４６ｇが得られた。
尚、ＨＰＬＣ分析条件は、カラム；Asahipak ＮＨ2Ｐ−
５０（４.６ＩＤ×２５０mmＬ）、移動相；ＣＨ3ＣＮ／
Ｎ2Ｏ＝４８／５０にＰＩＣ試薬を濃度０.００５Ｍ／リ
ットルとなるように添加した。流速；０.８ml／分、検
出；ＲＩである。
分岐β−ＣyＤ含量９８.２％、乾燥減量５.４％：Ｇ2−
β−ＣyＤ ３０％，Ｇ3−β−ＣyＤ １％，(Ｇ2)2−
β−ＣyＤ ４４％，(Ｇ2)3−β−ＣyＤ ２４％，その
他β−ＣyＤ １％含有、以下、β−ＣyＤ混合物Ａと称
する）を含有する水溶液１５００mlと参考例１で得られ
た洗浄濃縮菌液５００mlとを５リットルのジャーファー
メンターで、３２℃にて、８００rpmで撹拌しながら、
空気を１.６リットル／分で通気し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液を滴下してpＨを６.３に保持して、２４時間反
応させて微生物酸化し、対応するカルボン酸に変換し
た。得られた反応液２リットルについて構造決定がなさ
れたＧ2−β−ＣyＤカルボン酸をもちいてＨＰＬＣ法で
分析・定量を行なったところ目的とするＧ2−β−ＣyＤ
カルボン酸が５６ｇの収率で得られ、他のβ−ＣyＤ混
合物Ａから（Ｇ2)2−β−ＣyＤカルボン酸が８６ｇ、
（Ｇ2)3−β−ＣyＤカルボン酸が４６ｇが得られた。
尚、ＨＰＬＣ分析条件は、カラム；Asahipak ＮＨ2Ｐ−
５０（４.６ＩＤ×２５０mmＬ）、移動相；ＣＨ3ＣＮ／
Ｎ2Ｏ＝４８／５０にＰＩＣ試薬を濃度０.００５Ｍ／リ
ットルとなるように添加した。流速；０.８ml／分、検
出；ＲＩである。
【００１６】
実施例１
参考例２と同様にして得られたβ−ＣyＤ混合物Ａ２０
０ｇを含有する水溶液１５００mlと参考例１で得られた
洗浄濃縮菌液５００mlとを５リットルのジャーファーメ
ンターで、３２℃にて８００rpm で撹拌しながら、空気
１.６リットル／分で通気し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を滴下して pＨを６.３に保持して微生物酸化を４時
間反応させた後プルラナーゼ（天野製薬）４０mlを添加
し更に２０時間反応をさせた。得られた反応液２リット
ルについて参考例２と同じＨＰＬＣ法で分析・定量を行
なったところ、目的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸が
１０６ｇの高収率で得られた。
０ｇを含有する水溶液１５００mlと参考例１で得られた
洗浄濃縮菌液５００mlとを５リットルのジャーファーメ
ンターで、３２℃にて８００rpm で撹拌しながら、空気
１.６リットル／分で通気し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を滴下して pＨを６.３に保持して微生物酸化を４時
間反応させた後プルラナーゼ（天野製薬）４０mlを添加
し更に２０時間反応をさせた。得られた反応液２リット
ルについて参考例２と同じＨＰＬＣ法で分析・定量を行
なったところ、目的とするＧ2−β−ＣyＤカルボン酸が
１０６ｇの高収率で得られた。
【００１７】参考例３
実施例１および参考例２で得られた反応液それぞれ２リ
ットルを中空糸膜を用いてろ過して菌体を除き、ついで
中空糸膜を水で洗浄し、澄明な濾液それぞれ３.４リッ
トルを得た。この濾液それぞれ１.１リットルを強塩基
性アニオン交換樹脂ダイヤイオンＰＡ−４０６（三菱化
学製）１０００mlのカラムに通液した。水３.０リット
ルで洗浄後、３０±５℃に加温した０.００５Ｎ塩酸１
２リットルで溶出し、目的物のフラクションを集めた。
このフラクションを活性炭（特製 白鷺ＰＬＰ炭武田薬
品工業（株）製）８０ｇのカラムに通液し、水３.２リ
ットルで洗浄後、３０％（ｖ／ｖ）イソプロパノール−
水２.４リットルで溶出し目的物のフラクションを集め
た。集めたフラクションを減圧濃縮し、イソプロパノー
ルを完全に除去した。得られた目的物の水溶液４００ml
を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で pＨ７.２±０.５に調整
した。これを活性炭（特製 白鷺ＰＬＰ炭武田薬品工業
（株）製）２０ｇのカラムに通液した後、水５００mlで
溶出し目的物のフラクションを得、該フラクションを１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で pＨ７.３±０.１に調整した
後、減圧濃縮し、凍結乾燥しＧ2−β−ＣyＤカルボン酸
Ｎa 塩の白色粉末を得た。実施例１の反応液からはＧ2
−β−ＣyＤカルボン酸Ｎa 塩が４６.６４ｇ（純度１０
０％）が得られた。参考例２の反応液からは目的物Ｇ2
−β−ＣyＤカルボン酸Ｎa 塩が２４.６４ｇ（純度１０
０％）が得られた。
ットルを中空糸膜を用いてろ過して菌体を除き、ついで
中空糸膜を水で洗浄し、澄明な濾液それぞれ３.４リッ
トルを得た。この濾液それぞれ１.１リットルを強塩基
性アニオン交換樹脂ダイヤイオンＰＡ−４０６（三菱化
学製）１０００mlのカラムに通液した。水３.０リット
ルで洗浄後、３０±５℃に加温した０.００５Ｎ塩酸１
２リットルで溶出し、目的物のフラクションを集めた。
このフラクションを活性炭（特製 白鷺ＰＬＰ炭武田薬
品工業（株）製）８０ｇのカラムに通液し、水３.２リ
ットルで洗浄後、３０％（ｖ／ｖ）イソプロパノール−
水２.４リットルで溶出し目的物のフラクションを集め
た。集めたフラクションを減圧濃縮し、イソプロパノー
ルを完全に除去した。得られた目的物の水溶液４００ml
を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で pＨ７.２±０.５に調整
した。これを活性炭（特製 白鷺ＰＬＰ炭武田薬品工業
（株）製）２０ｇのカラムに通液した後、水５００mlで
溶出し目的物のフラクションを得、該フラクションを１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で pＨ７.３±０.１に調整した
後、減圧濃縮し、凍結乾燥しＧ2−β−ＣyＤカルボン酸
Ｎa 塩の白色粉末を得た。実施例１の反応液からはＧ2
−β−ＣyＤカルボン酸Ｎa 塩が４６.６４ｇ（純度１０
０％）が得られた。参考例２の反応液からは目的物Ｇ2
−β−ＣyＤカルボン酸Ｎa 塩が２４.６４ｇ（純度１０
０％）が得られた。
【００１８】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、反応後繁雑な
分離・精製操作を要することなく目的物を高収率・高純
度で得ることができる。
分離・精製操作を要することなく目的物を高収率・高純
度で得ることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12P 19/00 - 19/64
C08B 37/16
ＢＩＯＳＩＳ／ＣＡ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴ
Ｎ)
ＪＳＴＰＬＵＳ（ＪＯＩＳ)
Claims (8)
- 【請求項１】２個以上の式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇ
はグルコース単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表
わされる基を有する分岐シクロデキストリンの酸化反応
において、これらの基のうちの１個が式−Ｇn−ＣＯＯ
Ｈ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表される基に酸化された
時点で枝切り酵素を作用させて残りの基を切断すること
を特徴とする１個の式−Ｇn−ＣＯＯＨ（Ｇ，ｎは前記
と同意義）で表される基を有する分岐シクロデキストリ
ンカルボン酸の製造法。 - 【請求項２】式−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（式中、Ｇはグルコー
ス単位、ｎは１ないし６の整数を示す）で表される基
が、シクロデキストリン環のグルコース単位の６−Ｏ位
に１ないし８個α−１,６結合した分岐シクロデキスト
リンの少なくとも２種を含有する分岐シクロデキストリ
ンの混合物に酸化能力を有する微生物と枝切り酵素とを
作用させることを特徴とする、１個の式−Ｇn−ＣＯＯ
Ｈ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表わされる基を有し、式
−Ｇn−ＣＨ2ＯＨ（Ｇ，ｎは前記と同意義）で表わされ
る基を有しない分岐シクロデキストリンカルボン酸また
はその塩の製造法。 - 【請求項３】ｎが１ないし３の整数である請求項１また
は２記載の製造法。 - 【請求項４】ｎが２である請求項１または２記載の製造
法。 - 【請求項５】シクロデキストリン環が、β−シクロデキ
ストリンである請求項２記載の製造法。 - 【請求項６】基−Ｇn−ＣＨ2ＯＨがシクロデキストリン
環のグルコース単位の６−０位に、１個，２個および３
個α−１,６結合した、実質的に３種の分岐シクロデキ
ストリンの混合物である請求項１または２記載の製造
法。 - 【請求項７】枝切り酵素がプルラナーゼまたはイソアミ
ラーゼである請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項８】分岐シクロデキストリンカルボン酸が６−
Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−
グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸で
ある請求項１または２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01837997A JP3459331B2 (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01837997A JP3459331B2 (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10210996A JPH10210996A (ja) | 1998-08-11 |
| JP3459331B2 true JP3459331B2 (ja) | 2003-10-20 |
Family
ID=11970090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01837997A Expired - Fee Related JP3459331B2 (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | 分岐シクロデキストリンカルボン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3459331B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4497592B2 (ja) * | 1999-09-10 | 2010-07-07 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | アミノ糖を分岐側鎖に有するシクロデキストリン、その製造法並びにその利用 |
| EP1354581A4 (en) * | 2000-12-26 | 2007-07-04 | Takeda Pharmaceutical | POROUS SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1997
- 1997-01-31 JP JP01837997A patent/JP3459331B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH10210996A (ja) | 1998-08-11 |
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