JP3391873B2 - 新規置換ピリジン - Google Patents
新規置換ピリジンInfo
- Publication number
- JP3391873B2 JP3391873B2 JP34331093A JP34331093A JP3391873B2 JP 3391873 B2 JP3391873 B2 JP 3391873B2 JP 34331093 A JP34331093 A JP 34331093A JP 34331093 A JP34331093 A JP 34331093A JP 3391873 B2 JP3391873 B2 JP 3391873B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- chain
- straight
- same
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規置換ピリジン、その製造法及
び薬剤におけるその利用に関する。真菌類の培養物から
単離されるラクトン誘導体が３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ）の阻害剤であることは開示されている［ｍ
ｅｖｉｎｏｌｉｎ，ヨーロッパ特許第２２,４７８号；
米国特許第４,２３１,９３８号］。 【０００２】さらにピリジン置換ジヒドロキシヘプテン
酸がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であることが開
示されている［ヨーロッパ特許第３２５,１３０号；同
３０７,３４２；同３０６,９２９号］。 【０００３】ここで本発明は一般式（Ｉ） 【０００４】 【化５】 【０００５】［式中、Ｒ1は炭素数が３−７のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置
換基により最高で２置換されたフェニルを示すか、ある
いは式 【０００６】 【化６】 【０００７】の基を示し、ここでＲ6及びＲ7は同一又は
異なり水素あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７のシクロ
アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖アルキルを示し、Ｒ3は式 【０００８】 【化７】【０００９】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及
びＲ10は同一又は異なり水素又は式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、あるいはＲ8及びＲ9は一緒
になって式 【００１０】 【化８】 【００１１】の基を形成し、Ｒ4は場合によりハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成
る群からの同一又は異なる置換基により最高で２置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有
し、この意味と同一であるか又は異なるか、あるいは水
素、シアノ、カルボキシル又は炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｏ−
（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14により置換
された炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ここでａは０又は１の数であり、Ｒ13はそれ
ぞれ場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルより成る群からの同一又は異なる置換基によ
り最高で２置換されたフェニル又はベンジルを示し、Ｒ
14はＲ13に関する上記の意味を有し、この意味と同一又
は異なるか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−
Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はＲ14に関する上記の
意味を有し、この意味と同一又は異なる］の新規置換ピ
リジンに関する。 【００１２】Ｒ3及び／又はＲ5として言及した側鎖に依
存して本発明の化合物はそれぞれの場合に１又は２個の
不斉炭素原子を有し、それに基−ＯＲ8及び−ＯＲ9が結
合している。従ってこれらは種々の立体化学的形態で存
在することができる。 【００１３】本発明は各異性体及びそれらの混合物の両
方に関する。従って基−ＯＲ8／−ＯＲ9の相対的位置に
依存して本発明の物質はエリトロ立体配置又はトレオ立
体配置で存在することができる。これは、例えば（ａ）
［Ｒ3／Ｒ5］の場合以下のように示される： 【００１４】 【化９】 【００１５】トレオ立体配置及びエリトロ立体配置の物
質の場合に今度は２個のエナンチオマーが存在する。 【００１６】さらに二重結合（Ａ及びＢ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−）のために、本発明の化合物はＥ立体配置又はＺ立体
配置で存在することができる。Ｅ立体配置を有する化合
物が好ましい。 【００１７】さらにアルデヒド基はそれぞれの場合に対
応するピランと平衡状態にある。 【００１８】 【化１０】【００１９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1がシクロプロピル、シクロペンチル又は炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は場
合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ2がシクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3が 【００２０】 【化１１】 【００２１】を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ
10は同一又は異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、又はＲ8及びＲ9が一緒にな
って式 【００２２】 【化１２】 【００２３】の基を形成し、Ｒ4が場合によりフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一
又は異なる置換基により最高で２置換されたフェニルを
示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し、この意味と
同一又は異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキシ
ル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシカルボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換された、又は式
−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基
により置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでａは０又は１を示し、Ｒ13
はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されたフェニル又
はベンジルを示し、Ｒ14はＲ13に関する上記の意味を有
し、この意味と同一又は異なるか、あるいは炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
Ｒ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15
はＲ14に関する上記の意味を有し、この意味と同一又は
異なる化合物である。 【００２４】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1がシクロプロピル又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル
又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3が式 【００２５】 【化１３】【００２６】の基を示し、式中Ｘは基−ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一又
は異なり水素、あるいは式−ＣＯ−Ｒ11の基を示し、こ
こでＲ11は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ4に関
する上記の意味を有し、この意味と同一又は異なるか、
あるいは水素を示すか、あるいは場合によりヒドロキシ
ル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又はｐ−フルオロベンジルオキシにより置換された
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
す化合物である。 【００２７】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式 【００２８】 【化１４】 【００２９】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
に置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシルあるいは
炭素数が最高４のアルコキシ又はフルオロベンジルオキ
シにより置換されていることができる炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す化合物である。 【００３０】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ） 【００３１】 【化１５】 【００３２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｄは式 【００３３】 【化１６】 【００３４】の基を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ8及びＲ9は
上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、
ＥもＤに関する上記の意味を有するか、又はＲ3に関し
て上記で言及した異なる意味を有する］の化合物を不活
性溶媒中、保護気体雰囲気下で場合によりアルデヒドの
段階を介して還元し、−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示
す場合エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基
（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を通常の方法に従って徐々に水素化
し、場合により異性体を分離することを特徴とする。 【００３５】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる： 【００３６】 【化１７】【００３７】一般に還元に適した溶媒は通常の有機溶媒
である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジ
オキサンなどのエーテルが好ましい。テトラヒドロフラ
ンが特に好ましい。 【００３８】適した還元剤は、例えばリチウムアルミニ
ウムハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、ナトリウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス−（２
−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネートなどの複合
金属水素化物である。ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドが好ましい。 【００３９】一般に還元剤は一般式（ＩＩ）の化合物１
モル当たり４モル−１０モル、好ましくは４モル−５モ
ルの量で用いられる。 【００４０】一般に還元はそれぞれ還元剤及び溶媒の選
択に依存して−７８℃から＋５０℃、好ましくは−７８
℃から０℃の温度範囲、特に好ましくは−７８℃で行
う。 【００４１】一般に還元は大気圧下で行うが、高圧下又
は減圧下で行うこともできる。 【００４２】対応するピランを与えるアルデヒドの環化
は場合によりモレキュラーシーブの存在下で一般に室温
で、又は不活性有機溶媒中で加熱することにより行う。 【００４３】この場合に適した溶媒は炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、鉱油留分又はテラトリ
ンあるいはジグライム又はトリグライムである。ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンの使用が好ましい。上記の溶
媒の混合物の使用も可能である。モレキュラーシーブの
存在下における炭化水素、特にトルエンの使用が特に好
ましい。 【００４４】環化は一般に−４０℃から＋１００℃、好
ましくは−２５℃から＋５０℃の温度範囲で行う。 【００４５】水素化は通常の方法で貴金属触媒、例えば
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイニッケルの存在下、上記
の溶媒の１つ、好ましくはアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノール中で、−２０℃から＋
１００℃、好ましくは０℃から＋５０℃の温度範囲に
て、大気圧又は高圧下で水素を用いて行う。 【００４６】場合により上記のエステル基の還元の間に
三重又は二重結合も還元される。 【００４７】Ｄ及び／又はＥが式 【００４８】 【化１８】 【００４９】の基を示す場合、一般式（ＩＩ）の化合物
は開示されている［ＥＰ ３２５，１３０を参照］。 【００５０】Ｄ及び／又はＥが式 【００５１】 【化１９】 【００５２】の基を示す場合ほとんどの化合物は新規化
合物である。しかしそれらはドイツ公開明細書 ４，０
２３，３０８に公開されている方法と同様にして、一般
式（ＩＩＩ） 【００５３】 【化２０】 【００５４】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｌ及びＴ又はＬあるいはＴが式 【００５５】 【化２１】 を示し、ここでＲ8及びＲ10は上記の意味を有する］の
化合物から出発して還元することにより製造することが
できる。 【００５６】この場合に溶媒として適した物質は、メタ
ノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール
であり、エタノールが好ましい。 【００５７】還元は通常の還元剤を用いて、好ましくは
ケトンからヒドロキシ化合物への還元に適した還元剤を
用いて行うことができる。不活性溶媒中、場合によりト
リアルキルボランの存在下で金属水素化物又は複合金属
水素化物を用いた還元がこの目的に特に適している。複
合金属水素化物、例えばリチウムボラネート、ナトリウ
ムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、
リチウムトリアルキルボロハイドライド−ボラネート、
又はリチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元を
行うのが好ましい。トリエチルボランの存在下でナトリ
ウムボロハイドライドを用いて還元を行うのが特に好ま
しい。 【００５８】一般に還元は−７８℃から＋５０℃、好ま
しくは−７８℃から＋２５℃の温度範囲で、及び大気圧
下で行う。 【００５９】一般式（ＩＩＩ）の化合物のほとんどは新
規化合物であり、既知の方法と同様にして製造すること
ができる［ドイツ特許出願公開第３,８１７,２９８号；
米国特許第５,０９１，３７８号明細書を参照］。 【００６０】エナンチオマー的に純粋な一般式（Ｉ）の
化合物の場合、公開されている方法に従いラセミ生成物
とエナンチオマー的に純粋なアミンの反応により対応す
るジアステレオマーアミド混合物を得、その後クロマト
グラフィー又は結晶化により各ジアステレオマーに分離
し、加水分解することによって得られる一般式（ＩＩ）
の対応するエナンチオマー的に純粋なエステルを用いる
か［ドイツ特許出願公開第４,０４０,０２６号明細書を
参照］、又は通常のクロマトグラフィー法により最終ラ
セミ生成物を分離する。 【００６１】本発明のピリジン及びそれらの異性体は先
行技術より優れた有用な薬理学的特性を有し、特に３−
ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）レダクダーゼの阻害剤として強い活性を示し、
従ってコレステロール生合成の阻害剤となる。従ってこ
れらは高リポ蛋白血症及び動脈硬化症の処置に用いるこ
とができる。さらに本発明の活性化合物は血液中のコレ
ステロール含有量を減少させる。 【００６２】本発明の物質の薬理学的活性は以下のアッ
セイによりで決定した： 【００６３】 【ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関するバイオア
ッセイ】コレステロールを哺乳類の体で酢酸塩単位から
合成する。生体内の肝臓コレステロール生合成を測定す
るために放射性標識14Ｃ−酢酸塩を動物に投与し、後の
時点に14Ｃ−コレステロールの含有量を肝臓にて決定し
た。 【００６４】試験物質を、体重が１４０−１６０ｇの雄
のＷｉｓｔｅｒラットにて生体内の肝臓コレステロール
生合成の阻害に関して試験した。この目的のために、ラ
ットを物質の経口投与の１８時間前に秤量し、それぞれ
６匹の動物の群に分け（物質を与えない標準群：８
匹）、絶食させた。投与の直前にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ
ａｘを用い、試験物質を０．７５％の濃度のトラガカン
ト水性懸濁液に懸濁した。トラガカント懸濁液（標準動
物）又はトラガカント中に懸濁した物質はチューブを用
いて投与した。物質の経口投与の２時間後に14Ｃ−酢酸
塩（１２.５μＣｉ／動物）を動物に腹腔内注入した。 【００６５】さらに２時間後（物質投与から４時間
後）、動物を犠牲にし、喉を切って瀉血させた。その後
腹腔を開け、約７００ｍｇの肝臓試料を取り出して14Ｃ
−酢酸塩から合成された14Ｃ−コレステロールを測定し
た。Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒ．１６２（１９７９）２８１−２９２）の方法の
修正法によりコレステロールを抽出した。肝臓試料をガ
ラスポッター中のイソプロパノール中でホモジナイズし
た。試料を振り、その後遠心した後、上澄み液をアルコ
ール性ＫＯＨで処理し、コレステロールエステルを加水
分解した。加水分解の後、ヘプタンと共に振ることによ
り全コレステロールを抽出し、上澄み液を蒸発させた。
残留物をイソプロパノール中に取り、混合物をシンチレ
ーション管に移し、ＬＳＣカクテルで補った。肝臓で14
Ｃ−酢酸塩から合成された14Ｃ−コレステロールを液体
シンチレーション計数計で測定した。トラガカントのみ
で処理した動物の肝臓14Ｃ−コレステロール含有量を標
準として用いた。物質の阻害活性は、トラガカント標準
動物（＝１００％）の合成肝臓14Ｃ−コレステロール含
有量に対するパーセントで示す。 【００６６】 【表１】 本発明は、不活性無毒性の製薬学的に許容し得る助剤及
び賦形剤の他に１種類か又はそれ以上の一般式（Ｉ）の
化合物を含む、又は１種類か又はそれ以上の式（Ｉ）の
活性化合物を含む製薬学的組成物、及びこれらの組成物
の製造法も含む。 【００６７】これらの組成物は混合物全体の０.１−９
９.５重量％、好ましくは０.５−９５重量％の濃度の式
（Ｉ）の活性化合物を含まなければならない。 【００６８】式（Ｉ）の活性化合物の他に、製薬学的組
成物は他の製薬学的活性化合物も含むことができる。 【００６９】上記の製薬学的組成物は、既知の方法に従
って通常のやり方で、例えば助剤又は賦形剤を用いて製
造することができる。 【００７０】一般に式（Ｉ）の活性化合物を２４時間毎
に約０.１μｇ／ｋｇ−約１００μｇ／ｋｇの合計量、
好ましくは約１μｇ／ｋｇ−５０μｇ／ｋｇ体重の合計
量で、場合により数回の投薬の形態で投与するのが所望
の結果を得るために有利であることがわかった。 【００７１】しかし、処置するべき患者の性質及び体
重、薬剤に対する患者の挙動、疾病の性質と重度、組成
物及び投与の型、及び組成物を投与する時間又は間隔に
依存して上記の量から変動させることが有利なこともあ
る。 【００７２】 【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ３Ｒ,５Ｓ−（＋）−エリトロ−（Ｅ）−７−［４−
（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロピル−
５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３,５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル 【００７３】 【化２２】 【００７４】４.８１ｇ（１０ミリモル）の３Ｒ,５Ｓ−
（＋）−エリトロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメ
チル−３−ピリジル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸ナトリウムを１００ｍｌの水に溶解し、１Ｎの
塩酸を加えてｐＨを４とする。混合物を１５０ｍｌのメ
チレンクロリドを用いて２回抽出する。有機相をＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、その後エーテル中のジアゾメタンの溶
液と反応させ、反応を完了させる。続いて溶媒をロータ
リーエバポレーターでとばし、残留物を高真空下で乾燥
する。 【００７５】収量：４.６５ｇ（理論値の９８％）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２３（ｍ，６
Ｈ）；１.３２（ｄ，６Ｈ）；１.４０（ｍ，２Ｈ）；
２.４３（ｍ，２Ｈ）；３.１８（ｓ，３Ｈ）；３.３２
（ｍ，２Ｈ）；３.７３（ｓ，３Ｈ）；４.０５（ｓ，２
Ｈ）；４.０８（ｍ，１Ｈ）；４.２９（ｍ，１Ｈ）；
５.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.３１（ｄ，１Ｈ）；７.０
−７.２０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。 【００７６】比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］20 D＝４
１．７o（ｃ＝１．０）製造実施例 実施例１ ３Ｓ,５Ｓ−（＋）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチル−ピリド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,
５−トリオール 【００７７】 【化２３】 【００７８】４ｇ（８.５ミリモル）の実施例１からの
化合物をアルゴン下で１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解す
る。１.２Ｍのジイソブチルアルミニウムハイドライド
溶液（トルエン中）３５.８ｍｌ（４３モリモル）を−
７８℃で滴下する。−３０℃で１２時間後、反応溶液を
０℃とし、１５０ｍｌの水を注意深く加える。混合物を
その後２００ｍｌづつの酢酸エチルで３回抽出する。有
機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて
乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。シリカ
ゲル６０上のクロマトグラフィー（２５−４０μ、溶離
剤 酢酸エチル／石油エーテル ７：３）の後、所望の
生成物が得られる。 【００７９】収量：１.９８ｇ（理論値の５２％）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２−１.５（ｍ，２
Ｈ）；１.２３（ｄｄ，６Ｈ）；１.３６（ｄ，６Ｈ）；
１.６５（ｍ，２Ｈ）；３.１９（ｓ，３Ｈ）；３.３０
（ｍ，２Ｈ）；３.８２（ｍ，２Ｈ）；４.０２（ｍ，１
Ｈ）；４.０７（ｓ，２Ｈ）；４.２７（ｍ，１Ｈ）；
５.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.２８（ｄ，１Ｈ）；７.０
−７.２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ 比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］20 D＝３１.１ｏ（ｃ＝
１.０）実施例２ ３Ｓ,５Ｓ（＋）−（Ｅ）−７−［５−（４−フルオロ
ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２,６−ジイソプロピル−ピリド−３−イル］ヘ
プト−６−エン−１,３,５−トリオール 【００８０】 【化２４】 【００８１】３Ｒ,５Ｓ−（＋）−エリトロ−（Ｅ）−
７−［５−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロピル
−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸ナトリウムを用い、実施例Ｉ及び１と同様にし
て製造を行う。 【００８２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.１−
１.４（ｍ，２Ｈ）；１.１８（ｄｄ，６Ｈ）；１.２２
（ｄ，６Ｈ）；１.５８（ｍ，２Ｈ）；３.３２（ｍ，２
Ｈ）；３.７８（ｍ，２Ｈ）；３.９５（ｍ，１Ｈ）；
４.０６（ｓ，２Ｈ）；４.１８（ｍ，１Ｈ）；４.２２
（ｓ，２Ｈ）；５.１８（ｄｄ，１Ｈ）；６.２２（ｄ
ｄ，１Ｈ）；６.８−７.２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。 【００８３】実施例３ エリトロ（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−２,６−ジイソプロピル−ピ
リド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,５−トリオ
ール 【００８４】 【化２５】 【００８５】エリトロ−（Ｅ）−［４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２,６−ジイソプ
ロピル−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウムから出発して、実施例Ｉ及び
１と同様にして製造を行う。 【００８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２−
１.４（ｍ，２Ｈ）；１.２２（ｄｄ，６Ｈ）；１.３２
（ｄ，６Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；３.２８（ｓｅｐ
ｔ．，１Ｈ）；３.４２（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）；３.８６
（ｍ，２Ｈ）；４.０３（ｍ，１Ｈ）；４.２８（ｍ，１
Ｈ）；４.４２（ｄ，２Ｈ）；５.２７（ｄｄ，１Ｈ）；
６.２８（ｄ，１Ｈ）；７.０−７.２（ｍ，２Ｈ）ｐｐ
ｍ。 【００８７】実施例４ ２,６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３,５−ビス（エリトロ−３,５,７−トリヒドロ
キシ−ヘプト−１−（Ｅ）−エニル）−ピリジン 【００８８】 【化２６】 【００８９】２,６−ジイソプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−３,５−ビス−（メチル−エリトロ−
（Ｅ）−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエー
ト−７−イル）−ピリジンから出発して実施例Ｉ及び１
と同様にして製造を行う。 【００９０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１.２−１.
４（ｍ，１２Ｈ）；１.４−１.７（ｍ，８Ｈ）；３.２
９（ｈｅｐｔ．２Ｈ）；３.８３（ｍ，４Ｈ）；４.０３
（ｍ，２Ｈ）；４.３０（ｍ，２Ｈ）；５.２８（ｄｄ，
２Ｈ）；６.２８（ｄ，２Ｈ）；６.９−７.１（ｍ，４
Ｈ）ｐｐｍ。 【００９１】実施例５ エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−
ピリド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,５−トリ
オール 【００９２】 【化２７】 【００９３】エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フル
オロフェニル）−４,６−ジイソプロピル−５−メトキ
シメチル−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチルから、実施例１と同様にして製
造。 【００９４】収率：３４％、無色油 ＭＳ（ＤＣＩ）：４４６（３０％，Ｍ＋Ｈ） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。 【００９５】１．一般式 【００９６】 【化２８】 【００９７】［式中、Ｒ1は炭素数が３−７のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置
換基により最高で２置換されたフェニルを示すか、ある
いは式 【００９８】 【化２９】 【００９９】の基を示し、ここでＲ6及びＲ7は同一又は
異なり水素あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７のシクロ
アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖アルキルを示し、Ｒ3は式 【０１００】 【化３０】 【０１０１】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及
びＲ10は同一又は異なり水素又は式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、あるいはＲ8及びＲ9は一緒
になって式 【０１０２】 【化３１】 【０１０３】の基を形成し、Ｒ4は場合によりハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成
る群からの同一又は異なる置換基により最高で２置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有
し、この意味と同一であるか又は異なるか、あるいは水
素、シアノ、カルボキシル又は炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｏ−
（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14により置換
された炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ここでａは０又は１の数であり、Ｒ13はそれ
ぞれ場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルより成る群からの同一又は異なる置換基によ
り最高で２置換されたフェニル又はベンジルを示し、Ｒ
14はＲ13に関する上記の意味を有し、この意味と同一又
は異なるか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−
Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はＲ14に関する上記の
意味を有し、この意味と同一又は異なる］の新規置換ピ
リジン。 【０１０４】２．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1がシクロプロピル、シクロペンチル又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、又は場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル
又はメチルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ2がシ
クロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示
すか、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ3が 【０１０５】 【化３２】 【０１０６】を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ
10は同一又は異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、又はＲ8及びＲ9が一緒にな
って式 【０１０７】 【化３３】 【０１０８】の基を形成し、Ｒ4が場合によりフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一
又は異なる置換基により最高で２置換されたフェニルを
示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し、この意味と
同一又は異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキシ
ル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシカルボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換された、又は式
−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基
により置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでａは０又は１を示し、Ｒ13
はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されたフェニル又
はベンジルを示し、Ｒ14はＲ13に関する上記の意味を有
し、この意味と同一又は異なるか、あるいは炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状態アルキルを示すか、あ
るいはＲ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここ
でＲ15はＲ14に関する上記の意味を有し、この意味と同
一又は異なることを特徴とする化合物。 【０１０９】３．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1がシクロプロピル又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプ
ロピル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ3が式 【０１１０】 【化３４】 【０１１１】の基を示し、式中Ｘは基−ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一又
は異なり水素、あるいは式−ＣＯ−Ｒ11の基を示し、こ
こでＲ11は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ4に関
する上記の意味を有し、この意味と同一又は異なるか、
あるいは水素を示すか、あるいは場合によりヒドロキシ
ル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又はｐ−フルオロベンジルオキシにより置換された
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すことを特徴とする化合物。 【０１１２】４．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3
が式 【０１１３】 【化３５】 【０１１４】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
に置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシルあるいは
炭素数が最高４のアルコキシ又はフルオロベンジルオキ
シにより置換されていることができる炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すことを特徴とす
る化合物。 【０１１５】５．治療で用いるための上記１項に記載の
新規置換ピリジン。 【０１１６】６．一般式（ＩＩ） 【０１１７】 【化３６】 【０１１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｄは式 【０１１９】 【化３７】 【０１２０】の基を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ8及びＲ9は
上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、
ＥもＤに関する上記の意味を有するか、又はＲ3に関し
て上記で言及した異なる意味を有する］の化合物を不活
性溶媒中、保護気体雰囲気下で場合によりアルデヒドの
段階を介して還元し、−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示
す場合エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基
（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を通常の方法に従って徐々に水素化
し、場合により異性体を分離することを特徴とする、上
記１項に記載の新規置換ピリジンの製造法。 【０１２１】７．少なくとも１種類の上記１項に記載の
新規置換ピリジンを含む薬剤。 【０１２２】８．高リポ蛋白血症の処置のための上記７
項に記載の薬剤。 【０１２３】９．新規置換ピリジンを、場合により通常
の助剤及び担体を用いて投与に適した形態とすることを
特徴とする、上記７項に記載の薬剤の製造法。 【０１２４】１０．薬剤の製造のための、上記１項に記
載の新規置換ピリジンの利用。
び薬剤におけるその利用に関する。真菌類の培養物から
単離されるラクトン誘導体が３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ）の阻害剤であることは開示されている［ｍ
ｅｖｉｎｏｌｉｎ，ヨーロッパ特許第２２,４７８号；
米国特許第４,２３１,９３８号］。 【０００２】さらにピリジン置換ジヒドロキシヘプテン
酸がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であることが開
示されている［ヨーロッパ特許第３２５,１３０号；同
３０７,３４２；同３０６,９２９号］。 【０００３】ここで本発明は一般式（Ｉ） 【０００４】 【化５】 【０００５】［式中、Ｒ1は炭素数が３−７のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置
換基により最高で２置換されたフェニルを示すか、ある
いは式 【０００６】 【化６】 【０００７】の基を示し、ここでＲ6及びＲ7は同一又は
異なり水素あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７のシクロ
アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖アルキルを示し、Ｒ3は式 【０００８】 【化７】【０００９】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及
びＲ10は同一又は異なり水素又は式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、あるいはＲ8及びＲ9は一緒
になって式 【００１０】 【化８】 【００１１】の基を形成し、Ｒ4は場合によりハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成
る群からの同一又は異なる置換基により最高で２置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有
し、この意味と同一であるか又は異なるか、あるいは水
素、シアノ、カルボキシル又は炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｏ−
（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14により置換
された炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ここでａは０又は１の数であり、Ｒ13はそれ
ぞれ場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルより成る群からの同一又は異なる置換基によ
り最高で２置換されたフェニル又はベンジルを示し、Ｒ
14はＲ13に関する上記の意味を有し、この意味と同一又
は異なるか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−
Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はＲ14に関する上記の
意味を有し、この意味と同一又は異なる］の新規置換ピ
リジンに関する。 【００１２】Ｒ3及び／又はＲ5として言及した側鎖に依
存して本発明の化合物はそれぞれの場合に１又は２個の
不斉炭素原子を有し、それに基−ＯＲ8及び−ＯＲ9が結
合している。従ってこれらは種々の立体化学的形態で存
在することができる。 【００１３】本発明は各異性体及びそれらの混合物の両
方に関する。従って基−ＯＲ8／−ＯＲ9の相対的位置に
依存して本発明の物質はエリトロ立体配置又はトレオ立
体配置で存在することができる。これは、例えば（ａ）
［Ｒ3／Ｒ5］の場合以下のように示される： 【００１４】 【化９】 【００１５】トレオ立体配置及びエリトロ立体配置の物
質の場合に今度は２個のエナンチオマーが存在する。 【００１６】さらに二重結合（Ａ及びＢ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−）のために、本発明の化合物はＥ立体配置又はＺ立体
配置で存在することができる。Ｅ立体配置を有する化合
物が好ましい。 【００１７】さらにアルデヒド基はそれぞれの場合に対
応するピランと平衡状態にある。 【００１８】 【化１０】【００１９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1がシクロプロピル、シクロペンチル又は炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は場
合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はメチル
により置換されたフェニルを示し、Ｒ2がシクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3が 【００２０】 【化１１】 【００２１】を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ
10は同一又は異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、又はＲ8及びＲ9が一緒にな
って式 【００２２】 【化１２】 【００２３】の基を形成し、Ｒ4が場合によりフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一
又は異なる置換基により最高で２置換されたフェニルを
示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し、この意味と
同一又は異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキシ
ル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシカルボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換された、又は式
−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基
により置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでａは０又は１を示し、Ｒ13
はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されたフェニル又
はベンジルを示し、Ｒ14はＲ13に関する上記の意味を有
し、この意味と同一又は異なるか、あるいは炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
Ｒ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15
はＲ14に関する上記の意味を有し、この意味と同一又は
異なる化合物である。 【００２４】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1がシクロプロピル又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル
又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ3が式 【００２５】 【化１３】【００２６】の基を示し、式中Ｘは基−ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一又
は異なり水素、あるいは式−ＣＯ−Ｒ11の基を示し、こ
こでＲ11は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ4に関
する上記の意味を有し、この意味と同一又は異なるか、
あるいは水素を示すか、あるいは場合によりヒドロキシ
ル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又はｐ−フルオロベンジルオキシにより置換された
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
す化合物である。 【００２７】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式 【００２８】 【化１４】 【００２９】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
に置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシルあるいは
炭素数が最高４のアルコキシ又はフルオロベンジルオキ
シにより置換されていることができる炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す化合物である。 【００３０】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ） 【００３１】 【化１５】 【００３２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｄは式 【００３３】 【化１６】 【００３４】の基を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ8及びＲ9は
上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、
ＥもＤに関する上記の意味を有するか、又はＲ3に関し
て上記で言及した異なる意味を有する］の化合物を不活
性溶媒中、保護気体雰囲気下で場合によりアルデヒドの
段階を介して還元し、−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示
す場合エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基
（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を通常の方法に従って徐々に水素化
し、場合により異性体を分離することを特徴とする。 【００３５】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる： 【００３６】 【化１７】【００３７】一般に還元に適した溶媒は通常の有機溶媒
である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジ
オキサンなどのエーテルが好ましい。テトラヒドロフラ
ンが特に好ましい。 【００３８】適した還元剤は、例えばリチウムアルミニ
ウムハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、ナトリウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス−（２
−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネートなどの複合
金属水素化物である。ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドが好ましい。 【００３９】一般に還元剤は一般式（ＩＩ）の化合物１
モル当たり４モル−１０モル、好ましくは４モル−５モ
ルの量で用いられる。 【００４０】一般に還元はそれぞれ還元剤及び溶媒の選
択に依存して−７８℃から＋５０℃、好ましくは−７８
℃から０℃の温度範囲、特に好ましくは−７８℃で行
う。 【００４１】一般に還元は大気圧下で行うが、高圧下又
は減圧下で行うこともできる。 【００４２】対応するピランを与えるアルデヒドの環化
は場合によりモレキュラーシーブの存在下で一般に室温
で、又は不活性有機溶媒中で加熱することにより行う。 【００４３】この場合に適した溶媒は炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、鉱油留分又はテラトリ
ンあるいはジグライム又はトリグライムである。ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンの使用が好ましい。上記の溶
媒の混合物の使用も可能である。モレキュラーシーブの
存在下における炭化水素、特にトルエンの使用が特に好
ましい。 【００４４】環化は一般に−４０℃から＋１００℃、好
ましくは−２５℃から＋５０℃の温度範囲で行う。 【００４５】水素化は通常の方法で貴金属触媒、例えば
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイニッケルの存在下、上記
の溶媒の１つ、好ましくはアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノール中で、−２０℃から＋
１００℃、好ましくは０℃から＋５０℃の温度範囲に
て、大気圧又は高圧下で水素を用いて行う。 【００４６】場合により上記のエステル基の還元の間に
三重又は二重結合も還元される。 【００４７】Ｄ及び／又はＥが式 【００４８】 【化１８】 【００４９】の基を示す場合、一般式（ＩＩ）の化合物
は開示されている［ＥＰ ３２５，１３０を参照］。 【００５０】Ｄ及び／又はＥが式 【００５１】 【化１９】 【００５２】の基を示す場合ほとんどの化合物は新規化
合物である。しかしそれらはドイツ公開明細書 ４，０
２３，３０８に公開されている方法と同様にして、一般
式（ＩＩＩ） 【００５３】 【化２０】 【００５４】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｌ及びＴ又はＬあるいはＴが式 【００５５】 【化２１】 を示し、ここでＲ8及びＲ10は上記の意味を有する］の
化合物から出発して還元することにより製造することが
できる。 【００５６】この場合に溶媒として適した物質は、メタ
ノール、エタノール又はプロパノールなどのアルコール
であり、エタノールが好ましい。 【００５７】還元は通常の還元剤を用いて、好ましくは
ケトンからヒドロキシ化合物への還元に適した還元剤を
用いて行うことができる。不活性溶媒中、場合によりト
リアルキルボランの存在下で金属水素化物又は複合金属
水素化物を用いた還元がこの目的に特に適している。複
合金属水素化物、例えばリチウムボラネート、ナトリウ
ムボラネート、カリウムボラネート、亜鉛ボラネート、
リチウムトリアルキルボロハイドライド−ボラネート、
又はリチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元を
行うのが好ましい。トリエチルボランの存在下でナトリ
ウムボロハイドライドを用いて還元を行うのが特に好ま
しい。 【００５８】一般に還元は−７８℃から＋５０℃、好ま
しくは−７８℃から＋２５℃の温度範囲で、及び大気圧
下で行う。 【００５９】一般式（ＩＩＩ）の化合物のほとんどは新
規化合物であり、既知の方法と同様にして製造すること
ができる［ドイツ特許出願公開第３,８１７,２９８号；
米国特許第５,０９１，３７８号明細書を参照］。 【００６０】エナンチオマー的に純粋な一般式（Ｉ）の
化合物の場合、公開されている方法に従いラセミ生成物
とエナンチオマー的に純粋なアミンの反応により対応す
るジアステレオマーアミド混合物を得、その後クロマト
グラフィー又は結晶化により各ジアステレオマーに分離
し、加水分解することによって得られる一般式（ＩＩ）
の対応するエナンチオマー的に純粋なエステルを用いる
か［ドイツ特許出願公開第４,０４０,０２６号明細書を
参照］、又は通常のクロマトグラフィー法により最終ラ
セミ生成物を分離する。 【００６１】本発明のピリジン及びそれらの異性体は先
行技術より優れた有用な薬理学的特性を有し、特に３−
ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）レダクダーゼの阻害剤として強い活性を示し、
従ってコレステロール生合成の阻害剤となる。従ってこ
れらは高リポ蛋白血症及び動脈硬化症の処置に用いるこ
とができる。さらに本発明の活性化合物は血液中のコレ
ステロール含有量を減少させる。 【００６２】本発明の物質の薬理学的活性は以下のアッ
セイによりで決定した： 【００６３】 【ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関するバイオア
ッセイ】コレステロールを哺乳類の体で酢酸塩単位から
合成する。生体内の肝臓コレステロール生合成を測定す
るために放射性標識14Ｃ−酢酸塩を動物に投与し、後の
時点に14Ｃ−コレステロールの含有量を肝臓にて決定し
た。 【００６４】試験物質を、体重が１４０−１６０ｇの雄
のＷｉｓｔｅｒラットにて生体内の肝臓コレステロール
生合成の阻害に関して試験した。この目的のために、ラ
ットを物質の経口投与の１８時間前に秤量し、それぞれ
６匹の動物の群に分け（物質を与えない標準群：８
匹）、絶食させた。投与の直前にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ
ａｘを用い、試験物質を０．７５％の濃度のトラガカン
ト水性懸濁液に懸濁した。トラガカント懸濁液（標準動
物）又はトラガカント中に懸濁した物質はチューブを用
いて投与した。物質の経口投与の２時間後に14Ｃ−酢酸
塩（１２.５μＣｉ／動物）を動物に腹腔内注入した。 【００６５】さらに２時間後（物質投与から４時間
後）、動物を犠牲にし、喉を切って瀉血させた。その後
腹腔を開け、約７００ｍｇの肝臓試料を取り出して14Ｃ
−酢酸塩から合成された14Ｃ−コレステロールを測定し
た。Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒ．１６２（１９７９）２８１−２９２）の方法の
修正法によりコレステロールを抽出した。肝臓試料をガ
ラスポッター中のイソプロパノール中でホモジナイズし
た。試料を振り、その後遠心した後、上澄み液をアルコ
ール性ＫＯＨで処理し、コレステロールエステルを加水
分解した。加水分解の後、ヘプタンと共に振ることによ
り全コレステロールを抽出し、上澄み液を蒸発させた。
残留物をイソプロパノール中に取り、混合物をシンチレ
ーション管に移し、ＬＳＣカクテルで補った。肝臓で14
Ｃ−酢酸塩から合成された14Ｃ−コレステロールを液体
シンチレーション計数計で測定した。トラガカントのみ
で処理した動物の肝臓14Ｃ−コレステロール含有量を標
準として用いた。物質の阻害活性は、トラガカント標準
動物（＝１００％）の合成肝臓14Ｃ−コレステロール含
有量に対するパーセントで示す。 【００６６】 【表１】 本発明は、不活性無毒性の製薬学的に許容し得る助剤及
び賦形剤の他に１種類か又はそれ以上の一般式（Ｉ）の
化合物を含む、又は１種類か又はそれ以上の式（Ｉ）の
活性化合物を含む製薬学的組成物、及びこれらの組成物
の製造法も含む。 【００６７】これらの組成物は混合物全体の０.１−９
９.５重量％、好ましくは０.５−９５重量％の濃度の式
（Ｉ）の活性化合物を含まなければならない。 【００６８】式（Ｉ）の活性化合物の他に、製薬学的組
成物は他の製薬学的活性化合物も含むことができる。 【００６９】上記の製薬学的組成物は、既知の方法に従
って通常のやり方で、例えば助剤又は賦形剤を用いて製
造することができる。 【００７０】一般に式（Ｉ）の活性化合物を２４時間毎
に約０.１μｇ／ｋｇ−約１００μｇ／ｋｇの合計量、
好ましくは約１μｇ／ｋｇ−５０μｇ／ｋｇ体重の合計
量で、場合により数回の投薬の形態で投与するのが所望
の結果を得るために有利であることがわかった。 【００７１】しかし、処置するべき患者の性質及び体
重、薬剤に対する患者の挙動、疾病の性質と重度、組成
物及び投与の型、及び組成物を投与する時間又は間隔に
依存して上記の量から変動させることが有利なこともあ
る。 【００７２】 【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ３Ｒ,５Ｓ−（＋）−エリトロ−（Ｅ）−７−［４−
（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロピル−
５−メトキシメチル−ピリド−３−イル］−３,５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル 【００７３】 【化２２】 【００７４】４.８１ｇ（１０ミリモル）の３Ｒ,５Ｓ−
（＋）−エリトロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメ
チル−３−ピリジル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸ナトリウムを１００ｍｌの水に溶解し、１Ｎの
塩酸を加えてｐＨを４とする。混合物を１５０ｍｌのメ
チレンクロリドを用いて２回抽出する。有機相をＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、その後エーテル中のジアゾメタンの溶
液と反応させ、反応を完了させる。続いて溶媒をロータ
リーエバポレーターでとばし、残留物を高真空下で乾燥
する。 【００７５】収量：４.６５ｇ（理論値の９８％）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２３（ｍ，６
Ｈ）；１.３２（ｄ，６Ｈ）；１.４０（ｍ，２Ｈ）；
２.４３（ｍ，２Ｈ）；３.１８（ｓ，３Ｈ）；３.３２
（ｍ，２Ｈ）；３.７３（ｓ，３Ｈ）；４.０５（ｓ，２
Ｈ）；４.０８（ｍ，１Ｈ）；４.２９（ｍ，１Ｈ）；
５.２３（ｄｄ，１Ｈ）；６.３１（ｄ，１Ｈ）；７.０
−７.２０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。 【００７６】比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］20 D＝４
１．７o（ｃ＝１．０）製造実施例 実施例１ ３Ｓ,５Ｓ−（＋）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチル−ピリド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,
５−トリオール 【００７７】 【化２３】 【００７８】４ｇ（８.５ミリモル）の実施例１からの
化合物をアルゴン下で１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解す
る。１.２Ｍのジイソブチルアルミニウムハイドライド
溶液（トルエン中）３５.８ｍｌ（４３モリモル）を−
７８℃で滴下する。−３０℃で１２時間後、反応溶液を
０℃とし、１５０ｍｌの水を注意深く加える。混合物を
その後２００ｍｌづつの酢酸エチルで３回抽出する。有
機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて
乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。シリカ
ゲル６０上のクロマトグラフィー（２５−４０μ、溶離
剤 酢酸エチル／石油エーテル ７：３）の後、所望の
生成物が得られる。 【００７９】収量：１.９８ｇ（理論値の５２％）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２−１.５（ｍ，２
Ｈ）；１.２３（ｄｄ，６Ｈ）；１.３６（ｄ，６Ｈ）；
１.６５（ｍ，２Ｈ）；３.１９（ｓ，３Ｈ）；３.３０
（ｍ，２Ｈ）；３.８２（ｍ，２Ｈ）；４.０２（ｍ，１
Ｈ）；４.０７（ｓ，２Ｈ）；４.２７（ｍ，１Ｈ）；
５.２６（ｄｄ，１Ｈ）；６.２８（ｄ，１Ｈ）；７.０
−７.２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ 比旋光度（ＥｔＯＨ）：［α］20 D＝３１.１ｏ（ｃ＝
１.０）実施例２ ３Ｓ,５Ｓ（＋）−（Ｅ）−７−［５−（４−フルオロ
ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２,６−ジイソプロピル−ピリド−３−イル］ヘ
プト−６−エン−１,３,５−トリオール 【００８０】 【化２４】 【００８１】３Ｒ,５Ｓ−（＋）−エリトロ−（Ｅ）−
７−［５−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロピル
−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸ナトリウムを用い、実施例Ｉ及び１と同様にし
て製造を行う。 【００８２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.１−
１.４（ｍ，２Ｈ）；１.１８（ｄｄ，６Ｈ）；１.２２
（ｄ，６Ｈ）；１.５８（ｍ，２Ｈ）；３.３２（ｍ，２
Ｈ）；３.７８（ｍ，２Ｈ）；３.９５（ｍ，１Ｈ）；
４.０６（ｓ，２Ｈ）；４.１８（ｍ，１Ｈ）；４.２２
（ｓ，２Ｈ）；５.１８（ｄｄ，１Ｈ）；６.２２（ｄ
ｄ，１Ｈ）；６.８−７.２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。 【００８３】実施例３ エリトロ（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−２,６−ジイソプロピル−ピ
リド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,５−トリオ
ール 【００８４】 【化２５】 【００８５】エリトロ−（Ｅ）−［４−（４−フルオロ
フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２,６−ジイソプ
ロピル−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウムから出発して、実施例Ｉ及び
１と同様にして製造を行う。 【００８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２−
１.４（ｍ，２Ｈ）；１.２２（ｄｄ，６Ｈ）；１.３２
（ｄ，６Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；３.２８（ｓｅｐ
ｔ．，１Ｈ）；３.４２（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）；３.８６
（ｍ，２Ｈ）；４.０３（ｍ，１Ｈ）；４.２８（ｍ，１
Ｈ）；４.４２（ｄ，２Ｈ）；５.２７（ｄｄ，１Ｈ）；
６.２８（ｄ，１Ｈ）；７.０−７.２（ｍ，２Ｈ）ｐｐ
ｍ。 【００８７】実施例４ ２,６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３,５−ビス（エリトロ−３,５,７−トリヒドロ
キシ−ヘプト−１−（Ｅ）−エニル）−ピリジン 【００８８】 【化２６】 【００８９】２,６−ジイソプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−３,５−ビス−（メチル−エリトロ−
（Ｅ）−３,５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエー
ト−７−イル）−ピリジンから出発して実施例Ｉ及び１
と同様にして製造を行う。 【００９０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１.２−１.
４（ｍ，１２Ｈ）；１.４−１.７（ｍ，８Ｈ）；３.２
９（ｈｅｐｔ．２Ｈ）；３.８３（ｍ，４Ｈ）；４.０３
（ｍ，２Ｈ）；４.３０（ｍ，２Ｈ）；５.２８（ｄｄ，
２Ｈ）；６.２８（ｄ，２Ｈ）；６.９−７.１（ｍ，４
Ｈ）ｐｐｍ。 【００９１】実施例５ エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−
ピリド−３−イル］ヘプト−６−エン−１,３,５−トリ
オール 【００９２】 【化２７】 【００９３】エリトロ−（Ｅ）−７−［２−（４−フル
オロフェニル）−４,６−ジイソプロピル−５−メトキ
シメチル−ピリド−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチルから、実施例１と同様にして製
造。 【００９４】収率：３４％、無色油 ＭＳ（ＤＣＩ）：４４６（３０％，Ｍ＋Ｈ） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。 【００９５】１．一般式 【００９６】 【化２８】 【００９７】［式中、Ｒ1は炭素数が３−７のシクロア
ルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、
トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置
換基により最高で２置換されたフェニルを示すか、ある
いは式 【００９８】 【化２９】 【００９９】の基を示し、ここでＲ6及びＲ7は同一又は
異なり水素あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７のシクロ
アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖アルキルを示し、Ｒ3は式 【０１００】 【化３０】 【０１０１】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及
びＲ10は同一又は異なり水素又は式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、あるいはＲ8及びＲ9は一緒
になって式 【０１０２】 【化３１】 【０１０３】の基を形成し、Ｒ4は場合によりハロゲ
ン、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ又は炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成
る群からの同一又は異なる置換基により最高で２置換さ
れたフェニルを示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有
し、この意味と同一であるか又は異なるか、あるいは水
素、シアノ、カルボキシル又は炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示すか、ある
いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｏ−
（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14により置換
された炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、ここでａは０又は１の数であり、Ｒ13はそれ
ぞれ場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルより成る群からの同一又は異なる置換基によ
り最高で２置換されたフェニル又はベンジルを示し、Ｒ
14はＲ13に関する上記の意味を有し、この意味と同一又
は異なるか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−
Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はＲ14に関する上記の
意味を有し、この意味と同一又は異なる］の新規置換ピ
リジン。 【０１０４】２．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1がシクロプロピル、シクロペンチル又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、又は場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル
又はメチルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ2がシ
クロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示
すか、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ3が 【０１０５】 【化３２】 【０１０６】を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ
10は同一又は異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ11又は−
ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又
は異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル又はフェニルを示すか、又はＲ8及びＲ9が一緒にな
って式 【０１０７】 【化３３】 【０１０８】の基を形成し、Ｒ4が場合によりフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一
又は異なる置換基により最高で２置換されたフェニルを
示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し、この意味と
同一又は異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキシ
ル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシカルボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換された、又は式
−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ13あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基
により置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでａは０又は１を示し、Ｒ13
はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されたフェニル又
はベンジルを示し、Ｒ14はＲ13に関する上記の意味を有
し、この意味と同一又は異なるか、あるいは炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状態アルキルを示すか、あ
るいはＲ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここ
でＲ15はＲ14に関する上記の意味を有し、この意味と同
一又は異なることを特徴とする化合物。 【０１０９】３．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1がシクロプロピル又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプ
ロピル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ3が式 【０１１０】 【化３４】 【０１１１】の基を示し、式中Ｘは基−ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一又
は異なり水素、あるいは式−ＣＯ−Ｒ11の基を示し、こ
こでＲ11は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ4に関
する上記の意味を有し、この意味と同一又は異なるか、
あるいは水素を示すか、あるいは場合によりヒドロキシ
ル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又はｐ−フルオロベンジルオキシにより置換された
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すことを特徴とする化合物。 【０１１２】４．上記１項に記載の新規置換ピリジンに
おいて、Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3
が式 【０１１３】 【化３５】 【０１１４】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
に置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシルあるいは
炭素数が最高４のアルコキシ又はフルオロベンジルオキ
シにより置換されていることができる炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すことを特徴とす
る化合物。 【０１１５】５．治療で用いるための上記１項に記載の
新規置換ピリジン。 【０１１６】６．一般式（ＩＩ） 【０１１７】 【化３６】 【０１１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｄは式 【０１１９】 【化３７】 【０１２０】の基を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ8及びＲ9は
上記の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、
ＥもＤに関する上記の意味を有するか、又はＲ3に関し
て上記で言及した異なる意味を有する］の化合物を不活
性溶媒中、保護気体雰囲気下で場合によりアルデヒドの
段階を介して還元し、−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示
す場合エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基
（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を通常の方法に従って徐々に水素化
し、場合により異性体を分離することを特徴とする、上
記１項に記載の新規置換ピリジンの製造法。 【０１２１】７．少なくとも１種類の上記１項に記載の
新規置換ピリジンを含む薬剤。 【０１２２】８．高リポ蛋白血症の処置のための上記７
項に記載の薬剤。 【０１２３】９．新規置換ピリジンを、場合により通常
の助剤及び担体を用いて投与に適した形態とすることを
特徴とする、上記７項に記載の薬剤の製造法。 【０１２４】１０．薬剤の製造のための、上記１項に記
載の新規置換ピリジンの利用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/66 Ａ６１Ｋ 31/66
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ
(72)発明者 バルター・ヒユプシユ
ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルタ
ール・ビルトシユタイク22
(72)発明者 トーマス・フイリツプス
ドイツ連邦共和国デー51065ケルン・ジ
レジウスシユトラーセ74
(72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ
ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルタ
ール・アムローム78
(72)発明者 ハンス−ペーター・クラウゼ
ドイツ連邦共和国デー58332シユベル
ム・バイレンホイスヘンシユトラーセ22
(72)発明者 イエルク・ペーターゼン・フオン・ゲー
ル
ドイツ連邦共和国デー44795ボフム・ベ
レンドルフアーシユトラーセ74
(72)発明者 デルフ・シユミツト
ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルタ
ール・アムエクブツシユ55ベー
(56)参考文献 特開 平１−216974（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−121266（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−308573（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は炭素数が３−７のシクロアルキルを示すか、又は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すか、又は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル又
は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルよ
り成る群からの同一又は異なる置換基により最高で２置
換されたフェニルを示すか、あるいは式 【化２】 の基を示し、ここでＲ6及びＲ7は同一又は異なり水素あ
るいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示し、 Ｒ2は炭素数が３−７のシクロアルキルを示すか、又は
炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖アルキルを示
し、 Ｒ3は式 【化３】 の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝
ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり水素又は式−ＣＯ−
Ｒ11又は−ＣＯＯ−Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ
12は同一又は異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル又はフェニルを示すか、あるいはＲ8及
びＲ9は一緒になって式 【化４】 の基を形成し、 Ｒ4は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、メト
キシ、フェノキシ又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置換
基により最高で２置換されたフェニルを示し、 Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有し、この意味と同一で
あるか又は異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキ
シル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシカルボニルを示すか、あるいは場合によりハロゲ
ン、ヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシ又は式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ13ある
いは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14により置換された炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでａは
０又は１の数であり、 Ｒ13はそれぞれ場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルより成る群からの同一又は異なる置
換基により最高で２置換されたフェニル又はベンジルを
示し、 Ｒ14はＲ13に関する上記の意味を有し、この意味と同一
又は異なるか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ
−Ｏ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はＲ14に関する上記
の意味を有し、この意味と同一又は異なる］の置換ピリ
ジン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4244029A DE4244029A1 (de) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Neue substituierte Pyridine |
| DE4244029.7 | 1992-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234740A JPH06234740A (ja) | 1994-08-23 |
| JP3391873B2 true JP3391873B2 (ja) | 2003-03-31 |
Family
ID=6476507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34331093A Expired - Fee Related JP3391873B2 (ja) | 1992-12-24 | 1993-12-17 | 新規置換ピリジン |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409910A (ja) |
| EP (1) | EP0603699B1 (ja) |
| JP (1) | JP3391873B2 (ja) |
| AT (1) | ATE147741T1 (ja) |
| CA (1) | CA2112011C (ja) |
| DE (2) | DE4244029A1 (ja) |
| ES (1) | ES2096843T3 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| AR008789A1 (es) * | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| ES2082755T3 (es) * | 1987-07-10 | 1996-04-01 | Hoechst Ag | Derivados de acido 3-desmetil-mevalonico, procedimiento para su preparacion, preparados farmaceuticos a base de estos compuestos, su utilizacion asi como productos intermedios. |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| DE4023308A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Bayer Ag | Substituierte pyrido-oxazine |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
-
1992
- 1992-12-24 DE DE4244029A patent/DE4244029A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-12-13 EP EP93120057A patent/EP0603699B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 DE DE59305147T patent/DE59305147D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 ES ES93120057T patent/ES2096843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-13 AT AT93120057T patent/ATE147741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 US US08/169,804 patent/US5409910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 JP JP34331093A patent/JP3391873B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 CA CA002112011A patent/CA2112011C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0603699B1 (de) | 1997-01-15 |
| DE59305147D1 (de) | 1997-02-27 |
| US5409910A (en) | 1995-04-25 |
| CA2112011A1 (en) | 1994-06-25 |
| EP0603699A1 (de) | 1994-06-29 |
| JPH06234740A (ja) | 1994-08-23 |
| ATE147741T1 (de) | 1997-02-15 |
| DE4244029A1 (de) | 1994-06-30 |
| CA2112011C (en) | 2005-07-26 |
| ES2096843T3 (es) | 1997-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2786363B2 (ja) | 置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩 | |
| JPH08505375A (ja) | 置換基をもつトリオール類 | |
| US5418243A (en) | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines | |
| WO1994020456A1 (en) | Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof | |
| EP0068038B1 (en) | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2008505893A (ja) | マイナス型ベータエレメン、マイナス型ベータエレメナル、マイナス型ベータエレメノール、マイナス型ベータフッ化エレメンとそれらの類似体、中間体及び薬剤の合成とその利用法 | |
| JPH02731A (ja) | 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 | |
| JP3391873B2 (ja) | 新規置換ピリジン | |
| JPH03501613A (ja) | ピリミジニル置換ヒドロキシ酸、ラクトン及びエステル並びにそれらを含む製薬学的組成物 | |
| EP2935281B1 (fr) | Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique | |
| JPH03101643A (ja) | ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 | |
| US20160102058A1 (en) | Fluoro-perhexiline compounds and their therapeutic use | |
| EP1196403B1 (fr) | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques | |
| US5204351A (en) | 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US5055484A (en) | 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates | |
| JPS6248639A (ja) | 薬剤化合物 | |
| KR102706394B1 (ko) | 생강 미량 성분의 알카인 유도체 제조 및 이의 용도 | |
| BE1006429A3 (fr) | DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. | |
| CA2202169A1 (fr) | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives | |
| JPH08500817A (ja) | テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤 | |
| US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones | |
| JP2743121B2 (ja) | 一酸化窒素合成阻害剤 | |
| JPH06726B2 (ja) | 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
| EP3546454A1 (en) | Benzoheterocyclyl alkylamine compound and use thereof | |
| TW202328111A (zh) | 內皮素ａ（ｅｔａ）受體拮抗劑化合物、其藥物組合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |