JP3187841B2 - 心筋症と多発性硬化症の治療用のインビボ殺微生物剤としての電気加水分解済み食塩水 - Google Patents

心筋症と多発性硬化症の治療用のインビボ殺微生物剤としての電気加水分解済み食塩水

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この出願は1990年５月23日に出願された係属特許出願
第07/527,321号の一部継続出願である。
この出願は電気加水分解済み食塩水（以下において電
解塩類溶液または電解塩ということもある）のインビト
ロ（in vitro）及びインビボ（in vivo）殺菌使用（ant
imicrobial use）に関する。さらに詳しくは、本発明は
病原体汚染された流体のインビトロ処理と、温血動物に
おける微生物（ウイルスを包含する）感染又は状態のイ
ンビボ治療とに関する。
ウイルス感染を治療するためのオゾン（O3）の使用は
30年以上も前から知られている。抗ウイルス活性を例示
する代表的な刊行物は、Wehrli,第VI回ヨーロッパ血液
学会会報,1:318（1957）;Wolff,vjm Hidelberg 2,Auf
lage（1982）;Rilling,vjm Hidelberg,2 Auflage（19
86）;Mattasi等，オゾンの医学的用途,LaRaus J.Norwa
lk編集,International Ozone Association,134〜137
頁（1985）;Konrad,オゾンの医学的用途,LaRaus J.Nor
walk編集,International Ozone Association,140〜14
6頁（1985）及びJacobs,Ozonachrichten,1〜５（1986）
を包含する。Stephens等のScience,231:589〜594（198
6）は、ウマ伝染性貧血、ウマにおけるHIVに類似したウ
イルス感染症の治療におけるオゾンの使用を報告する。
塩素化生石灰（chlorinated lime）としての塩素は、
産褥熱を予防し、抑制するためにSemmelweissによって1
846年ほどの初期に上首尾に用いられた。1911年まで
に、合衆国は塩素化方法によって800,000,000ガロン程
度の多量の水を精製した。開放創及び感染した創傷に対
する0.05％次亜塩素酸ナトリウム（Dakine Solution）
としての塩素の広範囲な使用は、1915年に開始された。
Dakine Solutionは英国薬局方に1963年までに記載され
た標準製品であった。
Carpendale,Antiviral Research,16:281〜292（199
1）とMartin等,J.Infect.Dis.,152:400〜403（1985）に
よって示されるように、オゾンと塩素の両方がインビト
ロ抗HIV活性であると実証されている。
Wilk等，テクノロジーとテクノロジー交換に関する国
際会議、第１回Euro−Americanシンポジウム（フラン
ス、パリ）（1992）とScience,Total Environment,63:
191〜197（1987）とによって報告されるように、オゾン
と塩素とのある種の組合せは、Staphylococcus aureus
とPseudomonas aeruginosaとを包含する種々な細菌に
対して別々に用いられたいずれか一方よりも顕著に大き
い活性を有する。Candida albicansもオゾンと塩素と
の組合せによって効果的に殺されることが報告された。
温血動物には、抗原又は他の伝染性病原体に反応する
ためにインビボ天然生成フリーラジカルを発生させる天
然防御機構が存在する。
食細胞（好中球、単球、好酸球、マクロファージ）と
大顆粒リンパ球（集約的に“キラー細胞”と呼ばれる）
とは、“レスピラトリーバースト”と呼ばれるもので超
酸化物を放出し、これは抗菌作用を有し、適当に制御さ
れないならば、組織損傷をも惹起することがある。超酸
化物ラジカル自体は殺菌作用の直接の原因ではない。む
しろ、この活性と生じる組織損傷とは例えば過酸化水
素、ヒドロキシルラジカル及び恐らくは一重項酸素のよ
うな超酸化物誘導体に帰因することができる。多形核好
中球とマクロファージとは超酸化物を放出して、過酸化
水素とヒドロキシルフリーラジカルとを生じるのみでな
く、それらの機構の１つとして、細菌をも破壊する次亜
ハロゲン酸（hypohalous acid）とＮ−クロロアミンを
も発生させる。これらの白血球は酸素を消費し、酸素は
膜還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェ
ート（NADPH）オキシダーゼによって超酸化物に変換さ
れる。
“レスピラトリーバースト”は酸素消費量の明白な上
昇と膜会合NADPHオキシダーゼの活性化として観察され
る。このオキシダーゼは分子状酸素を超酸化物アニオン
に還元し、これらのアニオンは次にジスムテート（dism
utate）して、過酸化水素になる。超酸化物と過酸化水
素とは相互作用してヒドロキシラジカルと恐らくは一重
項酸素をも生じることができる。超酸化物アニオン、過
酸化水素、水酸化物ラジカル及び一重項酸素は全て抗菌
活性を有し、非常に不安定である。レスピラトリーバー
ストは多形核白血球による食作用中、吸い込み（engulf
ment）が完了するまで続く。レスピラトリーバーストは
また、食作用の他に種々な化学的影響下の白血球におい
ても生じうる。
レスピラトリーバーストは、食作用に密接に関係する
が、食作用に本質的に付随して生じるのではない。固定
された組織マクロファージとは区別される、遊離組織マ
クロファージと新たに補充された単球とは、レスピラト
リーバーストを開始すること（mounting）によってリン
ホカインと食細胞刺激とに対して反応することができ
る。例えばKupffer細胞のような固定組織マクロファー
ジが酸素の活性代謝産物を生じることができないこと
は、マクロファージのスキャベンジャー作用中に損傷か
ら組織を保護するために重要である。抗原／抗体錯体、
C5a、イオノホア及び発癌プロモーターを包含する、多
くの溶解性作用因子がレスピラトリーバーストを食作用
なしに誘発することができる。レスピラトリーバースト
はまた、食作用が例えばサイトカラシンＢのような薬物
の使用によって無効になるときに、オプソナイズド（op
sonized）粒子又は表面によって誘発されることもでき
る。上述した酸素の反応性種、即ち、超酸化物アニオ
ン、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル及び一重項酸素
の他に、マクロファージには幾つかの他の考えられる殺
菌機構が存在し、これらの機構の多くが酸素依存性であ
る。主要な酸素依存性系は、幾つかの物質の過酸化水素
への酸化を触媒するミエロペルオキシダーゼ（MPO）に
よって調整される。MPOは好中球のオキシダーゼであ
り、膿（pus）の緑色はこれの存在による。MPO系におけ
る補因子は甲状腺ホルモン、チロキシン又はトリヨード
チロニンからのヨージド（iodide）イオンである。しか
し、この殺菌系は時には、ヨージドの代わりに補因子と
してブロミド又はクロリドのような他のハライド（hali
de）イオンをも用いる。
超酸化物の２個のフリーラジカルが水素と結合して、
通常の酸素と過酸化水素とを形成することはよく知られ
ている。こえれは触媒として作用する超酸化物ジスムタ
ーゼ（SOD）によるジスムテーション（dismutation）反
応として知られる。過酸化水素がカタラーゼ又はペルオ
キシダーゼによって迅速に変性されないかぎり、超酸化
物と過酸化水素との間に相互作用が生じて、Haber−Wei
se反応又はFentonの反応として知られる経路を介して高
反応性のヒドロキシルラジカルを生成する。超酸化物ラ
ジカルの対でない（unpaired）電子の除去によって一重
項酸素も形成される。
白血球はインビボにおいて超酸化物、過酸化水素、水
酸化物ラジカル及び例えば次亜塩素酸のようなハロゲン
化生成物の形成を利用して、細菌、真菌類及びウイルス
並びに恐らく腫瘍細胞さえも破壊する。MPOに関連しな
い、他の酸素依存性抗菌系（antimicrobial system）も
過酸化水素、超酸化物アニオン、ヒドロキシルラジカル
及び／又は一重項酸素の発生を利用して、インビボにお
ける微生物殺害を行うと考えられる。これらの系の幾つ
かはあまり知られていないが、このような系が停止する
か又は効果的でなく作用するときには、重度な感染症が
生ずることが知られる。
宿主の細胞内でのこれらのラジカルの過剰産生又は過
剰な存在に関連して問題が存在しうる。このため、身体
は、これらの生成物がひと度それらの抗菌機能を発揮し
たならば、これらの生成物を調整する又は中和する手段
を提供している。
前述したように、SODはジスムテーションと呼ばれ
る、水素による同時酸化−還元反応において超酸化物ラ
ジカル（各々が対でない電子を含有する）を排除するた
めに効果的である。２個の超酸化物ラジカルが２個の水
素原子と結合して、過酸化水素と酸素とを形成する。過
酸化水素は酵素のカタラーゼ、グルタチオンペルオキシ
ダーゼ及びMPOによって還元されて、酸素と水とにな
る。
このため、例えばヒト又は他の温血動物におけるよう
な、正常に機能する宿主では、付随する抗菌作用を有す
る超酸化物、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、一重
項酸素、次亜ハロゲン酸及び次亜塩素酸イオン［集約的
にフリーラジカルと呼ぶ］の形成を伴う例えば細菌、ウ
イルス又は真菌類のような侵入異物の存在によって惹起
されるレスピラトリーバーストと、酵素のSOD、MPO、グ
ルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラー
ゼ、アスコルビン酸とその塩及び恐らくは他の酵素の作
用の調整又は中和との間に維持されるイントラビボ（in
tra vivo）相互作用とバランスとが存在する。
インビボとインビトロの両方において、フリーラジカ
ルがそれらの望ましい抗菌作用を達成するために充分な
フリーラジカルが存在しない状況がある。例えばオゾン
と活性塩素種のようなフリーラジカルをそれらの抗菌作
用と必要な場合のその後のフリーラジカルの調整及び／
又は中和のために必要な短時間、細胞及び／流体に利用
可能にすることが有利である、多くの細菌、ウイルス及
び真菌類関連症候群と免疫学的障害とが存在する。イン
ビトロ又はインビボ治療のいずれかが有効でありうる、
このような症候群及び／又は免疫学的障害の例は、Epst
ein−Barrウイルス、Ａ型、Ｂ型及びＣ型肝炎、ライノ
ウイルス、はしか、風疹、パルボウイルス、乳頭腫ウイ
ルス、インフルエンザ及びパラインフルエンザウイル
ス、エンテロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘−
帯状疱疹ウイルス、アデノウイルス、RSウイルス（resp
iratory syncytial viruss）、アルファウイルス、フラ
ビウイルス、レトロウイルス（AIDSとAIDS関連症候群を
包含する）、菌血症、敗血症、真菌類感染症、寄生虫感
染症（線虫、吸虫、原生動物［例えば、Cryptosporidiu
m］、駆虫剤（helminthic））、マイコバクテリア感染
症、グラム陽性菌とグラム陰性菌との表在性及び全身性
感染症、その他のウイルス、細菌及び／又は真菌類関連
感染症である。これらの多くは、長いインキュベーショ
ン時間を有する、遅発性、潜伏性又は溶原性有機体（即
ち、ウイルス、細菌又は真菌）によって影響される疾患
であり、場合によっては、報告症例の感染症に対する低
い比を有することがある。これらの多くはまた、治療法
が知られていない疾患であり、通常はこれらの疾患又は
併発性の日和見的（opportunistic）感染症が宿主の死
亡を生じるまで緩慢に進行する。
感染した宿主又は患者は、症状を一時的に軽減するこ
とができる多様な治療法（regimen）によって治療され
ることができる。しかし、免疫系は結局は、侵襲性又は
自己免疫関連感染症ともはや充分に戦うことができず、
細胞内の天然の殺生物作用が適当に機能することを停止
するような点まで劣化する。
流体をインビトロで有利に処理して、このような流体
を精製し、脱汚染し又は他のやり方で温血動物への投与
に許容可能にすることができる状況も存在する。例え
ば、血液銀行においてドナーから採取された血液供給源
（blood supply）は時には、HIVウイルス、例えばＡ
型、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス、CMV（サイトメガロウ
イルス）及び細菌（例えば、Yersinia）のような他の有
機体によって汚染されていることが発見されている。全
血、血漿又は細胞単離物を、このような流体の治療的特
性を破壊せずに感染性有機体を含まない良好なものにす
る処置は非常に有益であると考えられる。
係属特許出願第07/527,321号（米国特許第5334383
号）では、適当に製造され、インビボにおいて投与され
る電解済み食塩水溶液が侵入する抗原によって惹起され
る種々な感染症、特に、心筋症、多発性硬化症及びAIDS
を生じるウイルス感染症の治療に有効であることが実証
される。この出願では、限定要件はこの出願の発行され
た（issued）請求項が心筋症と多発性硬化症との治療に
絞られるように発行された（issued）。本出願は原出願
に認められた請求項とそれを支持するデータとの対象で
はない実施態様に関する。
発明の目的と概要 微生物関連感染症の治療方法であって、調節された量
のオゾンと活性塩素種とを含有する電解済み食塩水溶液
を温血動物の身体に注入して、このような感染症に反応
した細胞内のレスピラトリーバーストによって産生され
る天然精製フリーラジカルを模倣するか又は強化する方
法を提供することが、本発明の１つの目的である。
調節された量のオゾンと活性塩素種とを含有する電解
済み食塩水溶液を調節剤（moderating agent）又は中和
剤の投与と共に温血動物の血流に注入して、身体がこの
ような化学化合物を殺微生物剤としてインビボレスピラ
トリーバースト中と同様な形式で利用することができる
ようにする、微生物関連感染症の治療方法を提供するこ
とも、本発明の目的である。
本発明のさらに他の目的は、フリーラジカルとコルヒ
チンとを含有する電解済み食塩水溶液を、身体が該フリ
ーラジカルを殺微生物剤として利用する能力を強化する
ための調節剤の投与と共に温血動物の血流に同時投与す
ることによる、抗原関連感染症の治療方法を提供するこ
とである。
本発明のさらに他の目的は、正確に調節された電解済
み食塩水の投与による微生物感染症の治療方法を提供す
ることである。
本発明のなお異なる目的は、一定量のオゾンと活性塩
素種とを含有する電解済み食塩水による、微生物汚染し
た溶液のインビトロ脱汚染又は処理方法を提供すること
である。
本発明の他の目的は、インビトロ又はインビボの所望
の目的のために用いたときに所望の殺菌、抗菌又は脱汚
染特性を達成するために充分な濃度で、調節された量の
オゾンと活性塩素種とを含有する電解済み食塩水を提供
することである。
上記その他の目的は、希薄な食塩水溶液を最初に調製
し、この溶液に適切な電圧、アンペア数及び時間での電
気加水分解を実施して、オゾンと活性塩素種とを指定濃
度で含有し、水素イオン、ナトリウムイオン及び水酸化
物イオンから成る群から選択される要素を包含する電解
反応の他の生成物をも含有する電解済み溶液を製造する
ことによって達成される。電解生成物の相互作用は塩
素、オゾン、水酸化物、次亜塩素酸、次亜塩素酸塩、過
酸化物、酸素及び恐らくは他の要素から成る群から選択
されるバイオアクティブ（bioactive）原子、ラジカル
又はイオンを対応する量の分子状水素とナトリウムイオ
ン及び水素イオンと共に含有する溶液を生じる。好まし
くは、完成溶液は約５〜100mg/のオゾン濃度と、約５
〜300ppmの活性塩素種濃度とを有する。活性塩素種と
は、塩素イオン選択性電極によって検出可能な塩素含量
に帰せられる総塩素濃度を意味し、塩素、次亜塩素酸及
び次亜塩素酸イオン（hypochlorite ion）又は部分から
成る群から選択される。この溶液のpHは好ましくは7.2
〜7.6であり、静脈内投与に用いる場合には、最も好ま
しくは、ヒト血液のpH範囲である約7.35〜7.45である。
好ましくは、オゾン含量は約５〜30mg/であり、活性
塩素種含量は約10〜100ppmである。最も好ましくは、オ
ゾン含量は約９〜15mg/であり、活性塩素種含量は約1
0〜80ppmである。
伝染性作用因子（infectious agent）に罹患した温血
動物に調節された電解済み溶液の有効量を静脈内注入す
ると、レスピラトリーバーストの結果としてインビボで
産生されるフリーラジカルの作用を模倣又は強化する殺
微生物作用が生ずる。
必要な場合には、調節された電解済み食塩水溶液を例
えばカタラーゼ、超酸化物ジスムターゼ、MPO又は他の
適当なペルオキシダーゼ、グルタチオン、グルタチオン
ペルオキシダーゼ、アスコルビン酸又は他の適当な作用
剤のような酸化防止剤又は還元剤の調節量及び／又は中
和量の投与と共に注入することができる。調節用の酸化
防止剤及び／又は中和剤は電解済み食塩水溶液の投与の
直前、同時又は直後に投与することができる。また、酸
化防止剤又は中和剤は経口的に、静脈内に又は非経口的
に投与することができる。さらに、この電解済み溶液の
殺微生物効果は有効量のコルヒチンと恐らくは他の強化
剤の同時投与によって強化されることができる。しか
し、電解済み食塩水の有効成分が無害な生成物中に迅速
に消散するという事実と、投与量が宿主の組織に対する
不適切な（unearranted）副作用及び／又は損傷を防止
するように充分に調節されるという事実のために、調節
剤を投与することは必ずしも必要とはかぎらず、望まし
いまでのことである。抗菌目的のために流体のインビト
ロ処理に用いる場合には、活性剤は、細胞又は器官系に
有害な暴露を生ぜずに、一定時間枠内に中和されるか又
は不活性な生成物に転化されて、中和剤の使用の必要性
を軽減する。
発明の詳細な説明 塩溶液の電解溶液が硬表面のインビトロでの殺菌薬で
あるという事から、そのような電解により生じる生成物
が昔から知られている。Themy（米国特許第4,236,992お
よび4,316,787号）は塩素、オゾンおよび水酸化物イオ
ンのような消毒剤を有効量産生する、希釈塩溶液を電解
するための新規電極、方法および装置を開示している。
電解塩溶液を製造するための一つの装置が以前、Ster−
Ｏ−Lizerの商品名で入手可能であった。実験報告書お
よび種々のSter−Ｏ−Lizerモデルからの電解塩溶液の
試験により得られた他のデータは水を病原性微生物を含
まない状態に保つのに有効であることを示している。イ
ンビトロで行われた試験はさらに、緑膿菌、大腸菌、黄
色ブドウ球菌、カンジダアルビカンスおよび腸チフス菌
の様なある種の微生物が電解塩溶液に暴露された後は非
感染性であることを示している。しかしながら、これま
で微生物を殺すために制御された量のオゾンおよび活性
塩素種を含む電解塩類により処理された生理的液体が、
温血動物への投与に対して安全であることは示されてい
ない。
電解塩溶液がインビトロで殺菌活性を持っていること
は知られているが、オゾンおよび塩素のような電解溶液
中の成分は温血動物に対して有毒であり、インビボでの
使用を目的としては利用するべきではないと長く考えら
れてきた。しかしながら、制御された量のオゾンおよび
活性塩素生成物を産生するために電解にかけられた塩溶
液は、毒素の除去、不動態化または分解を助ける反応を
生み出させるために血管系内へ注射できることがここに
見いだされた。望むなら、発生した殺菌薬に対する免疫
学的／細胞“呼吸バースト”における生理学的作用を模
倣または促進するため、一つまたはそれ以上のいくつか
の活性調節化学薬品を完全な処置のために加えてもよ
い。これらの活性調節化学薬品は電解塩類の前に、同時
にまたは後に投与され、静脈内、非経口で、またある場
合には経口で投与されるであろう。
1990年５月23日に出願された同時係属中の出願第07/5
27,321号（米国特許第5334383号）では、他の電解の反
応生成物に加えて100−300ppmの塩素が望ましい成分と
考えられている。その特許が出願された時点では、発明
者はオゾンまたは活性塩素種含量を正確に決定できる装
置を持っていなかった。その出願において使用された術
語“塩素”とは溶液中の活性塩素含量を意味しており、
塩素それ自体を意味してはいなかった。電解反応のため
のより優れた電極の使用およびより高い感度での検出ま
たは分析装置により、電解溶液は約５から100mg/リット
ルまで変えることができるオゾン含量および約５から30
0ppmの間の活性塩素種濃度を持つことができることが示
されている。溶液のpHは静脈内投与の場合好適には約7.
2から7.6の間であり、より好適には血液の正常pH範囲で
ある約7.35から7.45の間である。好適には、オゾン含量
は約５から30mg/Lの間であろうし、活性塩素種含量は約
10から100ppmの範囲であろう。より好適には、オゾン含
量は約９から15mg/Lの間であろうし、活性塩素種は約10
から80ppmの範囲の量で存在するであろう。同時係属中
の出願に述べられている塩素含量は、もし塩素選択的電
極で正確に測定されていたとすれば作用可能と考えられ
る範囲内であるが、より低そうであり、以下の実施例１
に例示した溶液に匹敵するであろう。
電解塩類が温血動物の血管系へ注入された場合、活性
物質は迅速に系内中へ輸送され、侵襲微生物により影響
を受けている細胞内へ進む。溶液の成分は細胞膜を容易
に通過し、フリーラジカルについて前に記載したような
様式で機能する。塩素は主として遊離塩素または次亜塩
素酸イオンとして存在すると考えられている。しかしな
がら、塩素およびその化合物の基本的殺菌作用は次亜塩
素酸の生成によるものである。この酸は遊離塩素および
水の結合により形成される。次亜塩素酸塩は加水分解さ
れ次亜塩素酸を形成する。次亜塩素酸は次に分解されて
塩酸および発生期酸素を生成する。発生期酸素は殺菌作
用を持つ強力な酸化剤である。塩素はまた殺菌剤として
細胞内物質と直接的にも相互作用する。次亜塩素酸イオ
ンもまた殺菌剤である。次亜塩素酸ナトリウムは防腐
剤、消毒剤および滅菌剤として長く使用されている。そ
れは約0.5％濃度の希釈された形で手術および壊死性組
織の溶解および脱臭に使用されている。また、ずたずた
または汚れた傷口の洗浄のためおよび腹膜還流システム
における防腐剤としても使用されてきた。
本発明の目的のためには、術語“活性塩素剤または
種”とは、電解にかけられる塩溶液から生じ、塩素選択
的電極で測ることができる塩素の任意の活性型を意味す
るであろう。これらの化学種は主として遊離塩素、次亜
塩素酸および次亜塩素酸イオンであろう。
水酸化物イオンの細胞内作用は先に記載されている。
その殺菌目的を達成するために塩溶液の電解から生成
されるより高い濃度の塩素および酸素活性剤を利用する
ことが望まれるであろうある種の状況においては、調節
および緩和化学物質を用いてインビボで同時に投与する
かまたはインビトロで溶液を処理することが望ましい。
本明細書で使用される場合、術語“緩和”、“調節”お
よび“中和”剤は交換可能なものとして使用されるであ
ろう。
調節化学物質とは活性殺菌剤と相互作用し、無害の化
合物に還元する酵素または還元剤である。酵素には、ス
ーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、カタラーゼお
よびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれるがそれら
に制限されているわけではない。先に記載したようにそ
れらは細胞内で生じたスーパーオキシドペルオキシドお
よびヒドロキシドを除去することにより機能する。さも
なくば酸素毒性が生じる。これらの酸素ラジカルは細胞
中のCu/Zn活性化スーパーオキシドディスムターゼ（SO
D）により過酸化水素へ変換される。適切に機能してい
る系においては、過酸化水素は次にカタラーゼにより酸
素および水に変換される。もし、過酸化水素およびスー
パーオキシドラジカルが一緒にされたら、より致死性の
ヒドロキシドラジカルが生成される。
温血動物において主たる活性化SODはCu、Zn−スーパ
ーオキシドディスムターゼである。この金属酵素はスー
パーオキシドラジカルとの還元一酸化サイクルを行い、
正味の結果としてスーパーオキシドラジカルを過酸化水
素および酸素へ不均化する。この活性に必要とされる金
属は銅および亜鉛である。他の形（即ちMn−SODおよびF
e−SOD）もまた知られているが、主として細菌中および
細胞内ミトコンドリアに存在する。銅の存在がないと、
SOD酵素は動物で事実上不活性である。Cu、Zn−SOD酵素
の活性は過酸化水素のあまりにも急速な蓄積により抑制
される。従って、SOD活性を維持するには細胞内に過酸
化水素を涸渇させるように機能する他の酵素が必須であ
る。
カタラーゼは分子当たり四つのヘム基を含む大きな分
子量の酵素である。カタラーゼは細胞中の過酸化水素を
酸素および水へ分解するために必要な第一の酵素であ
り、酸素を利用する体内のすべての細胞に観察されてい
る。
グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH−Px）は酵素モ
ル当たり４モルのセレンを含むセレン依存性の形を持っ
ている。この酵素の酸化的役割はカタラーゼに類似して
おり、過酸化水素を水および酸素へ変換する。カタラー
ゼまたはグルタチオンペルオキシダーゼ活性が減じられ
た場合はペルオキシドの有毒な蓄積が生じる。このこと
は、順にヒドロキシドラジカルの蓄積を導く。非セレン
グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH−Ｐ）は脂質過酸
化の制御に役割を果たしている。赤血球細胞内のグルタ
チオンペルオキシダーゼの主たる形はセレン依存性の形
である。
グルタチオンおよびアスコルビン酸は両方とも酸化の
生物学的システムに含まれている還元剤である。
グルタチオンはシステイン、グルタミン酸およびグリ
シンのトリペプチドである。その第一銅塩の形で動物組
織から最もよく単離される。酸化型はスルフヒドリル形
へ組織により容易に還元される。後者の形は痕跡量の銅
の存在下その水素を分子状酸素に渡し、順に酸化され
る。別の言葉でいうと、酸化型では細胞中で水素アクセ
プターとして働き、還元型は水素ドナーとして働く。酸
化型はグルタチオン還元酵素により還元される。グルタ
チオンは多くの細胞内酸化還元反応に含まれ、至るとこ
ろにある還元剤である。
アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多くの生化学的反
応、ほとんどの酸化を含む反応で機能している。それは
結合組織の再生および維持に付随する還元剤である。ビ
タミンＣは免疫系の効果的な刺激剤であることが示され
ている。強力な還元剤として、電解塩溶液中の酸化性化
学物質を中和するための抗酸化剤に使用される。アスコ
ルビン酸はまたグルタチオンの酸化のための補酵素であ
る。アスコルビン酸は腸から容易に吸収される。それは
血漿中に存在し、体内の細胞に至るところに分布してい
る。従って、それは経口で投与されるであろう。しかし
ながら、より速い作用が望まれる場合には、アスコルビ
ン酸またはアスコルビン酸のナトリウムまたはカルシウ
ム塩の筋肉内または静脈内注射が利用されるであろう。
一つまたはそれ以上のこれらの調節剤の時期を得た投
与は、電解塩溶液の投与後に過剰量の酸化剤が存在する
所で、および時期に毒性効果を防止する。
電解ユニット中で処理される無菌塩溶液は正常または
等張塩溶液の完全強度の約４分の１である約0.25から1.
0％NaClの初期濃度を持っている。Tarber's Cyclopedi
c Medical Dictionary,E.A.Davis,Co.1985Ed.によれ
ば、“等張塩溶液”とは0.16M NaCl溶液または約0.95
％のNaClを含む溶液と定義されている；“生理的塩溶
液”とは0.85％のNaClを含む無菌溶液と定義され、体液
と等張であると考えられており、“正常塩溶液”とは0.
9％のNaCl溶液であり、体と等張であると考えられてい
る。従って、本開示の目的には、術語“等張”、“正常
塩溶液”、“平衡化塩溶液”または“生理学的液体”は
約0.85％から0.95％の間のNaClを含む塩溶液と考えられ
る。塩溶液は約0.15％から1.0％の間の濃度で電解にか
けられるであろう。好適には溶液は無菌蒸留水で所望の
濃度まで希釈され（好適には0.15から0.35％の間）、電
解溶液を生成するのに十分な電圧、アンペア数および時
間で電解される。電解反応は室温で実施される。明らか
に使用されるべき電圧およびアンペア数および電解の時
間は多くの変数の影響を受け易い、即ち、電極の大きさ
および組成、容量および／または電解をうける塩溶液の
濃度。大きな電極または塩溶液容量または塩溶液のより
高い濃度に対しては電圧、アンペア数または時間はより
高くおよび／またはより長いであろう。所望の濃度のオ
ゾンおよび活性塩素種の発生が重要である。電解のファ
ラデーの法則によれば、電流により生み出される化学変
化の量は、通過した電気量に比例する。また、与えられ
た電気量により放出される異なった物質の量はこれらの
物質の化学当量に比例している。従って、約1.0％未満
の塩濃度を持つ塩溶液から所望の濃度のオゾンおよび活
性塩素種を持つ電解塩溶液を発生させるには、約５から
100mg/Lの間のオゾンおよび約５から300ppmの間の遊離
塩素含量を含む電解塩溶液を生成させるのに適した電
圧、アンペア数または時間のパラメーターが必要とされ
る。インビトロでの使用には、これらの溶液はさらに変
形することなく、または塩溶液または他の溶液で所望の
ように調製できて使用できる。インビボでの使用の前に
は、この溶液は十分な高張塩溶液（例えば、５％高張塩
溶液）で等張塩濃度に調整または平衡化されるであろ
う。
一般的に、そのような殺菌溶液は約５から100mg/Lの
間のオゾン含量および約５から300ppmの間の活性塩素種
含量を持っているであろう。好適にはオゾン含量は約５
から30mg/Lの間でありおよび活性塩素種含量は約10から
100ppmの間であろう。より好適にはオゾン含量は約９か
ら15mg/Lの間でありおよび活性塩素種含量は約10から80
ppmの間であろう。この平衡化殺菌塩溶液の有効量は次
に適切な様式で投与され（例えば、静脈内、経口、膣内
または直腸内）、それは投与様式、処置されている病
状、温血動物の大きさなどにより大きく変化するであろ
う。静脈内に注射されるヒトに対しては平衡化電解溶液
の用量は約0.25から4ml/kg/日の間で変化し、0.5から3m
l/kg/日の範囲が好適である。用量は少量に分割して日
に２またはそれ以上の回数で投与でき、または単一用量
で投与してもよい。また、投与計画は処置している徴候
に従って変化させてもよい。例えばHIV処置に対して
は、数日殺菌溶液を投与し、続いて休止期間をおき、次
に必要とされるまたは例えば、ウェスタンブロット、Ｔ
細胞サブセット、chemプロフィール（SMAC20）、CBC、p
24抗原およびHIV mRNA定量のような試験結果により指
示される間、サイクルを繰り返す。典型的な投与計画は
５日間の処置に続いて２日間休止するサイクルを２ヶ月
繰り返す。臨床的状態または実験室での試験に依存し
て、この投与計画を縮小してもよい、例えば、１週間に
３日の処置を６週間。これらの投与計画は例示であり、
数字に制限されることを意味してはいず、状況に従って
変更が指示されるであろう。
使用される場合、投与されるべき緩和剤の量は幾分投
与の方法および時期に依存するであろう。経口で投与さ
れる緩和剤の用量は、静脈内に注射されるよりも幾分多
いであろう。また、もし緩和剤が電解塩溶液の注射の前
に投与されるならば、電解塩溶液がその殺菌機能を達成
した後に溶液からの残存するフリーラジカルを還元でき
る部位へ緩和剤が吸収され血流で運ばれるのを可能にす
る十分な時間がある。
投与される緩和剤の用量は電解塩溶液のフリーラジカ
ルと化学量論的である必要はなく、最初に経験的に決定
されていなければならない。電解塩溶液のフリーラジカ
ル成分が回復できない組織損傷を起こすのを妨げるよう
に系内に十分な緩和剤が存在しなければならない。この
ため、電解塩溶液が注射される時点で細胞中に緩和剤が
妥当な量利用可能なように、電解塩溶液の注射に先だっ
た時期に経口でスーパーオキシドディスムターゼ、カタ
ラーゼ、Ｌ−グルタチオン、グルタチオンペルオキシダ
ーゼ、MPOおよびアスコルビン酸のような緩和剤を投与
するのが有益であろう。しかしながら、フリーラジカル
成分が緩和剤による抑制または不活性化される前に所望
の殺菌機能の実行に利用可能であることは同様に重要で
ある。一般的ではあるが、１日当たり約5,000から60,00
0単位に変化するスーパーオキシドディスムターゼの経
口用量が投与されるであろう。カタラーゼ、MPOおよび
グルタチオンペルオキシダーゼ用量は１日当たり約10,0
00から120,000単位の間で変化するであろう。グルタチ
オンは１日当たり約10から120mgの範囲の量で投与され
るであろう。アスコルビン酸またはそのナトリウムまた
はカルシウム塩は１日当たり約50から20,000mgの広い範
囲で投与されるであろう。塩溶液の未反応の酸化的成分
が還元および／または中和されないことを確実にするた
め、好適にはアスコルビン酸は電解塩溶液注射のすぐ後
に静脈内に投与される。上記のガイドラインに基づいて
当業者は容易に何が調節剤の有効量かを決定できる。
電解塩溶液を静脈内に注射し、調節剤を上記の様式で
投与することにより、感染に戦うために体内で天然に創
られるものと同一の要素が細胞に創られる。別の言葉で
いえば、電解塩溶液はマクロファージおよび単球の呼吸
バーストの間に生成されるフリーラジカルの作用を模倣
している。同様に、調節剤は酸化剤を中和するための還
元剤としてマクロファージおよび単球により生成される
酵素の作用を模倣している。この結果、注射された化学
物質により宿主細胞内の微生物が直接的に攻撃される。
電解塩溶液とコルヒチンの同時投与は、侵襲している
微生物の複製の妨害においての補助としての利点も証明
している。コルヒチン、［Ｎ−（5,6,7,9−テトラヒド
ロ−1,2,3,10−テトラメトキシ−９−オキソベンゾ
［ａ］ヘプタレン−７−イル）アセトアミド］C22H25NO
6、はコルヒカム オーツムナレの主アルカロイドであ
る。それは主として痛風抑制および家族性地中海熱、強
皮症および乾癬の処置に使用される抗炎症剤である。そ
れは顆粒球の炎症領域内への移動を阻害し、ファゴサイ
トーシス間に起こる乳酸および前炎症性酵素の放出を減
少させ、それにより炎症性応答に導くサイクルを断つこ
とにより機能している。好中球および白血球は細胞を結
合し、急性炎症の原因であろう糖蛋白質を産生する。コ
ルヒチンは糖蛋白質の産生または白血球からの放出の両
方を阻害している。それは時には好塩基球の数の著しい
増加のためおよびリンパ球産生を増加させるのと同じ作
用を持っているために一時的白血球減少症を起こし、し
ばらくすると白血球増加症におきかわる。作用の部位は
明らかに骨髄に直接である。さらに、コルヒチンは体温
を低下させる解熱薬である。それはまたCNS抑制薬に対
する体の感受性を増加させ、呼吸中枢を抑制し、交感神
経作用薬への応答を促進し、血管を収縮させおよび中心
血管中枢興奮により高血圧を誘導する。それは中程度の
用量ではよく許容され、コルチコステロイドではないけ
れどもコルチコステロイドに付随する高い危険性および
副作用を伴わずに免疫系の抑制においてコルチゾン同様
に作用する。低用量では、コルヒチンは過剰に働いてい
る免疫系の救援を助ける免疫系刺激剤として働くであろ
う。
確かにわかっているわけではないが、コルヒチンは本
発明において主として細胞を結合する糖蛋白質の放出を
阻害することにより機能し、炎症性応答のサイクルを断
っている。他の二次的効果は抗分裂、抗ウイルス剤とし
て、温和な免疫抑制剤として機能し、骨髄を刺激するこ
とで白血球増加症を起こすことであろう。
糖蛋白質の放出を阻害するためになぜコルヒチンを使
用するのかを理解することが本発明の重要な付属的事項
であり、HIVおよびAIDSに関する以下の情報が有益であ
る。この極端なウイルス感染は一般にはAIDS（後天性免
疫不全症候群）と称されている。しかしながら、HIV
（ヒト免疫不全ウイルス）感染が導くAIDSの方がより適
切である。この疾患はHIV暴露、HIV感染からAIDSの発生
まで種々の段階を通って進行する。これらの段階は“Th
e Walter Reed Staging Classification for HIV
−III/LAV Infection"（New England Journal of
Medcine,314巻、131ページ、1986年１月）と題した文献
でRedfieldらにより分類されており、ウォルター リー
ド（WR）分類と称されている。従ってそれらはWR0からW
R6までで示されている。WR0分類とは徴候的しるしはな
いがHIVウイルスへ暴露されたことを意味している。WR1
はHIV抗体および／またはウイルス決定が陽性であるが
他の徴候はないことを意味している。WR2分類は陽性のH
IV抗体および／またはウイルス決定に加えて慢性リンパ
節症または腫張性リンパ節により特徴付けられる。T4細
胞計測数が低下し、血液１立方ミリメーター当たり400
以下になるとWR3に達する。正常T4細胞数は約800であ
る。WR3からWR6までは慢性リンパ節症はある場合とない
場合があるが、T4細胞計測数は常に400以下である。遅
延過敏性において部分的無症状性（無症候性）欠陥が観
察されると患者はWR4期に移行する、即ち免疫機能のバ
ロメーターである皮膚試験へ反応する能力。患者の皮膚
試験への応答が完全になくなるか、または口腔カンジダ
（口の菌性疾患）が現れるとWR5へ入る。リンパ節症お
よびT4細胞の異常および皮膚試験は妥当な範疇として取
り扱うには少なくとも３ヶ月持続しなければならない。
免疫系が壊れたために起こる日和見感染が体の他の所へ
現れた場合、患者はWR6期へ入り、AIDSを持っていると
言われる。典型的日和見感染にはカポジ肉腫、クリプト
コックス性髄膜炎、サイトメガロウイルス（盲目を起こ
す）および古典的ヒューモシスチスカリニ肺炎が含まれ
る。
HIVウイルスはレトロウイルスであり、それ自体はそ
の宿主の死を起こさない。しかしながら、HIVウイルス
の存在は体のT4細胞の減少に寄与している。T4リンパ球
またはT4細胞は外来性抗原または感染された細胞を認識
する。認識により、T4細胞はＢリンパ球と呼ばれている
白血球の別の組の活性化を助ける。これらのＢ細胞は次
に多数重なり感染細胞および抗原を含む他の生物体へ結
合する特別の抗体を産生する。抗原含有細胞または生物
体へのこの抗体の結合により、これらの細胞または生物
体が不活性化および／または破壊される。
T4細胞は他の機能も持っている。それらは抗体および
キラー細胞として知られているT8リンパ球および白血球
のような細胞毒性細胞で感染細胞または感染微生物を殺
すことによる細胞媒介および体液性免疫のお膳立てをす
る。T4細胞はまた単球および大赤血球として知られてい
る運動性捕捉細胞にも影響する。これらの捕捉剤は感染
細胞および外来性粒子を巻き込み種々のサイトカインを
分泌する。サイトカインは小さいけれどもＴおよびＢ細
胞を含む多くの細胞型の活性を調節する非常に強力な蛋
白質である。T4細胞はまた体内のＴおよびＢ細胞の増殖
を刺激するサイトカインをそれ自身でも分泌する。
上記のことから、T4細胞の損失は微生物により引き起
こされる疾患、特にウイルス感染と戦う体の能力を著し
く損失できることは明かである。これらの侵襲微生物の
根絶は高度にお膳立てされた細胞媒介応答が必要であ
る。T4細胞なしではこの免疫応答は十分に機能しない。
Redfieldら（“HIV infection:The Clinical Pict
ure"Scientific American,259;90,1988年10月）に従え
ば、HIVウイルスおよびT4細胞によりお膳立てされる免
疫系の間に力の平衡が存在する。WR0（暴露段階）からW
R1期までHIVウイルスが急速に増加し、その時点で免疫
系が応答を始める。WR2期に達した時点で体内の生きて
いるウイルスは劇的に減少し、同時に捕捉剤、マクロフ
ァージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗体および他の免疫系成分が
増加する。免疫系はWR2からWR3期を通して幾分統制下に
あるが、HIVは徐々に増加する。しかしながら、WR4期に
達した時点でHIVは免疫系を圧倒し、T4細胞は涸渇し始
めて力の平衡は逆になり、その時点からHIVは広範囲に
複製し、残りのT4細胞および免疫防御の痕跡を圧倒され
る。
どのようにHIVウイルスがT4細胞に感染し殺すかに対
して多くの疑問が生じ、ある種の理論および／または結
合が導かれた。感染は、細胞表面上のCD4レセプターと
して知られている蛋白質へウイルスエンベロープ上の蛋
白質（gp120）が強固に結合して始まる。ウイルスは次
にT4細胞と合併し、そのRNAゲノムを二本鎖DNA内へ逆転
写する。ウイルスDNAは細胞の核の遺伝子物質内に取り
込まれ始め、新規ウイルスRNAおよびウイルス蛋白質の
産生を指示し、それらは合わさって新しいウイルス粒子
を形成する。これらの粒子は細胞膜から発芽し、他の細
胞に感染する。
ある環境では、HIVウイルスはヘルパーＴ細胞中で驚
くほど重なりあって細胞を殺し、細胞破壊の主たる原因
はウイルス複製であることを示唆している。特に、ヘル
パーＴ細胞が他の感染への免疫応答に加わる場合に行う
ように活性化された時にHIV複製および細胞死が増加す
ることが観察されている。従って、HIVウイルスを負か
すべき真の免疫学的過程がウイルスの増殖を増加させる
といる逆の効果を持っている。
さらなる研究は明白なパラドックスを明らかにした、
即ち、HIV感染患者から集められたT4細胞のほんの少し
の分画でのみしかHIV複製を示すことができなかった。
複製単独により殺された細胞は免疫系を幾分妨げるであ
ろうが、しかしAIDSでみられる重篤な免疫不全の原因で
はないであろう。しかしながら、T4細胞破壊の別の機構
（その一つは本発明と一致している）が多核を持つ多く
の合併した細胞からなるシンシチウムまたは塊状体の形
成により説明されるであろう。シンシチウムは単一細胞
がHIVで感染された後に現れ、感染細胞の表面に現され
るgp120を含むウイルス蛋白質を産生する。gp120および
T4細胞のCD4レセプターはお互いに高い親和性を持って
いるため、非感染T4細胞は塊になることができおよび／
または感染細胞へ結合し、それと合併する。生じたシン
シチウムは機能することができず死滅する。本来の感染
細胞は殺され、さもなくばHIVウイルスを攻撃して殺す
ために使用できた無数の非感染T4細胞がそのようにな
る。
さらに、HIV感染に独特である過程において、遊離の
ウイルスgp120蛋白質が血液およびリンパ系を循環して
非感染ヘルパーＴ細胞のCD4レセプターに結合し、免疫
系の攻撃に対してそれらを感受性となす。どのようにヘ
ルパーＴ細胞がHIVにより殺されるかとは無関係に、細
胞数の減少は免疫機能のより一般的な減少を導き、前に
示した疾病進行の６つの段階を進行させる。
コルヒチンは上記のように細胞間の接着を促進する糖
蛋白質（すなわち、gp120）の放出を遮断すると信じら
れている。シンシチウムの発現において、T4細胞は一緒
になって結合して、その免疫機能を実行することができ
ない感染および非感染白血球の巨大細胞を作り出す。コ
ルヒチンは糖蛋白質結合を解離させおよび／または防止
すると信じられている。この作用はT4を塊形成を防止
し、免疫応答において活性であるまま非感染白血球（Ｔ
細胞）を放出し、およびそれらの死および結果としての
消耗を防止する。
感染T4細胞の糖タンパク質からの遊離はまた、電解塩
類溶液の遊離基型の成分の殺菌作用に対してそれらをよ
り利用しやすく、従って感受性を高めるという点におい
て共同的効果があることも信じられている。さらに、コ
ルヒチンはT4細胞中に潜伏しているウイルスの複製を遅
延させるであろう弱い免疫刺激物質である。この潜伏ウ
イルスは、ウイルス複製を活性化するであろう免疫応答
を刺激する外部感染を待っている。
使用の際、コルヒチンの服用量は約1.0から3.0mgの間
で変化し、成人については約1.5mgが最適であると考え
られる。好ましくは、電解塩類溶液のの投与の直前また
は同時に静脈内に投与する。
上述したように、コルヒチンは電解塩類溶液の投与の
付属物として使用される。いかなる病気についても最も
有利な治療は、所望の結果をもたらすのに必要な最少量
の活性剤を使用することである。多くの場合においてコ
ルヒチンの使用は指示されないか、むしろ好ましくない
かもしれない。
治療を完了するのに所望する場合、約500−5000mg、
好ましくは約1000−4000mgのアスコルビン酸、またはそ
のナトリウムもしくはカルシウムの塩を電解塩類溶液の
投与の約２−20分後に投与する。この還元剤は残存して
いる電解塩類溶液の未反応活性成分を中和する。
緩和剤および／またはコルヒチンを補充して、制限さ
れた量のオゾンと活性塩素種とを含む電解塩類溶液の投
与を行ってもよいが、制限された塩類溶液およびその使
用が、本発明が特に注目する点である。従って、緩和剤
および／またはコルヒチンの投与は任意であると考えら
れる。
以下の実施例は、本発明およびその使用を説明するた
めのものである。実施例Ｘで使用された電解塩類溶液
は、約0.33％（生理的に正常なものの約３分の１）の塩
類溶液を約５−15分間電解することにより得た。電極間
の電圧は、約５−20アンペアの範囲の電流において、約
10−20ボルトの範囲に維持された。新たに調製された電
解塩類溶液は、滅菌５％塩類溶液で平衡化または標準化
した場合、約200ppmの活性塩素種を含み、さらに、約５
−30mg/Lのオゾン並びに相当する量の水素分子およびナ
トリウムと水素のイオンを含む。精密な測定は行わなか
った。
後の溶液、即ち実施例Ｘを除く全ての溶液は、より精
密に制御された量のオゾンと活性塩素種とを含み、電
圧、電流、時間および塩類濃度のより精密に制御された
パラメーターを備えた改良された電極を使用して得られ
た。以下の実施例Ｉは、本発明において使用する好まし
い電解塩類溶液の調製を詳述する。
実施例Ｉ 300mlの滅菌蒸留水に100mlの滅菌0.9％塩類溶液を加
え、0.225％の塩類溶液を得た。該溶液を新しいチタン
と白金の電極を有するプラスチック製チェンバー内に配
置した。0.225％塩類溶液を、次に、３アンペアの電流
に20ボルト（DC）で３分間かけた。該電解溶液の17ml部
分を3mlの滅菌５％塩類溶液で無菌的に希釈し、活性オ
ゾン含量12±2mg/L、活性塩素種含量60±4ppm/L,pH7.4
を有する最終の等張電解溶液を得た。塩素の濃度はオリ
オン塩素イオン選択的電極を用いて測定し、オゾンの濃
度はHoignoら（Water Research,5:449−456（1981））
の手順に従ったインジゴトリスルホン酸カリウム法によ
って測定した。
実施例II 実施例Ｉで調製した溶液の安定性を、実施例ＩのHoig
noらによって記載されたような周期的なオゾン測定を24
時間行うことによって調べた。結果を以下の表Ｉに示
す： 実施例III 電解溶液の安定性をさらに、４℃で長時間にわたって
調べた。２つの別個の等張溶液（別個の電極を用いて調
製した溶液Ａおよび溶液Ｂ）の安定性を測定した。実施
例Ｉの場合と同様の手順により各溶液を電解して等張に
した。溶液を４℃の温度に200時間の間保持し、周期的
測定を行って活性塩素種（Cl2）およびオゾン（O3）の
含量を調べた。結果を以下の表IIに示す： 表IIから、活性塩素種とオゾンの濃度をほぼ定常的に
維持し安定であることが明らかである。
実施例IV 電解反応が、約１％濃度までの塩類溶液中で効果的に
行えることを示すために、各々0.3、0.6および0.9％の
塩類溶液濃度において電解反応を行った。活性塩素種
（Cl2）およびオゾン（O3）の含量を測定し、以下の表I
IIに示した： 表IIIからわかるように、本発明において必要とされ
るパラメーターの範囲内において活性成分は十分であ
る。活性成分の最終濃度は、塩類溶液および／または水
によって活性成分の所望の最終濃度が得られるように調
整することができる。
実施例Ｖ 実施例Ｉの電解塩類を表IVに示すようにヒトのリンパ
球に種々のオゾン濃度および活性塩素剤濃度ならびに暴
露間隔で添加することにより、そのインビトロ毒性を証
明する。すなわち、１％トリパンブルー溶液（1gのトリ
パンブルー粉末を100mlのメスフラスコに入れ、100mlの
容量になるように水に溶解し、次いで使用前に濾過す
る）３部と、10％FBSを含有するRPMI 1640培地７部と
を混和することにより、0.3％トリパンブルー溶液を調
製した。1mlのリンパ球試料（たとえば生細胞105個）を
沈降させ、培地をデカントし、そしてリンパ球を電解塩
類溶液［生理食塩水で一定の希釈を行うことによりオゾ
ンおよび活性塩素種の濃度を変更したもの］に再懸濁し
た。リンパ球を一定の時間インキュベートし、次いでリ
ンパ球を沈降および新鮮な培地中への再懸濁により洗浄
した。次いでアリコートのリンパ球を0.3％トリパンブ
ルー溶液と混合し、顕微鏡観察した。100個の細胞をス
クリーニングし、トリパンブルーを排除する細胞の数を
生細胞の％とみなした。
表IVに証明されるように、希釈しない濃度の電解塩類
に2.5分間暴露した細胞の100％が生存可能であった。５
分および10分では1:1および1:5の両方の希釈度において
細胞に対する若干の毒性が認められ、1:10では10分でわ
ずかな毒性が認められた。1:10でこれより短時間、また
はこれより高い希釈度で最高10分間は、毒性がなかっ
た。
実施例VI 実施例Ｉの電解塩類を、サルモネラ（Salmonella）復
帰突然変異アッセイ（エイムス試験）に従って細胞に添
加することにより、そのインビトロ変異原性を証明す
る。この試験は独立した研究所でUSFDA Good Laborat
ory Practices Regulations［21 C.F.R.Part 58］
に従って行われた。
エイムス試験には、突然変異に対するそれらの感受性
に基づいて選択した数株のネズミチフス菌（S.typhimur
ium）を用いる。エイムス試験は、少量のヒスチジンの
みを含有する軟寒天溶液中で、実施例Ｉの電解塩類を被
験生体と混合することにより行われた。ヒスチジンは、
接種した被験生体が制限された回数の分裂を行うことは
できるが、正常な増殖を行うのには不十分である。被験
菌株は、ヒスチジンの産生を抑制する遺伝子の突然変異
のため、増殖にヒスチジンを要求する。しかしその菌株
が復帰突然変異（自然、または被験物質もしくは陽性対
照物質により誘発）を行うと、その生体はもはや増殖に
ヒスチジンを要求せず、可視コロニーすなわち復帰突然
変異体を形成する。被験生体に対するヒスチジン遺伝子
領域の突然変異のみが、被験生体をその時点ではもはや
ヒスチジンを要求しない生体へ復帰突然変異させるであ
ろう。被験菌株は、種々のタイプの突然変異誘発物質を
検出するように選択された。用いた被験菌株はTA97A、T
A98、TA100、TA102およびTA1535であった。
電解塩類溶液の変異原性に関する独立した研究所の結
論は、“５つの菌株に対して試験した溶液は、潜在的な
突然変異誘発物質に関する基準に適合しなかった”とい
うものであった。
実施例VII 実施例Ｉの電解塩類をハーラン・スプラーグ・ドーレ
イ（Harlan Sprague Dawley）:ICRマウスの尾静脈に
種々の濃度、すなわち２、４、６および8mL/kg体重で注
射することにより、そのインビボ毒性を証明する。これ
らの試験は、独立した研究所でGood Laboratory Proc
edure Regulations［21 C.F.R.Part 58］に従って行
われた。これらの試験の結論は、“実施例Ｉの電解塩類
溶液は少なくとも8mL/kg体重の静脈内１回量では無毒性
であった”というものであった。8mL/kg体重の量は、実
施例XIに記載するように電解塩類溶液で処理した５人の
患者に投与されたものの４倍である。
実施例VIII HIV感染したヒトリンパ球の臨床分離体（野外分離
体）のインビトロ活性を、実施例Ｉの電解塩類につき、
Ho et al.N.Eng.J.Med.321:1621−1625（1989）の方
法に従って試験した。106個のリンパ球［PBMC（末梢血
単核球）］当たりのTCID（組織培養感染量）は、各分離
体につき5000であった。p24抗原を週１回、５週間検査
した。５週間の終わりにおける結果を表Ｖに示す。
表Ｖに示すように、検出可能なp24抗原が存在しない
ことにより証明されるようにわずか１分間の暴露後にHI
Vが完全に死滅した。これは、電解塩類が感染した血
球、全血、または他のいずれの体液の処置に際してもイ
ンビトロで抗ウイルス効果をもつことの証明となる。
実施例IX 実施例Ｉの電解塩類がHIV感染したリンパ球に対して
もつインビトロ活性をさらに証明するために、HIV感染
した実験室分離体HB−２を用いてさらに試験を行った。
TCID（組織培養感染量）は、希釈度1:1、1:5および1:10
で１−10分の範囲の暴露時間において108−101の範囲で
あった。結果を表VIに示す。
これらの結果から、感染細胞108個の終末点濃度にお
いて1:1の希釈度（全濃度）で１分間の暴露後に完全死
滅が起こったことが明らかである。希釈度1:5の塩類
は、107TCIDのHIVを５分間のインキュベーション期間後
に死滅させるのに十分であったが、１分または２分間の
インキュベーションでは不十分であった。1:10の希釈度
では、低い方の102および101のTCID濃度以外はHIVの死
滅は起こらなかった。
実施例VIIIの場合と同様に、電解塩類はHB−２分離体
のHIVをインビトロで死滅させるのに有効であることが
示される。
実施例Ｘ この実施例は、エイズの最終段階（すなわちWR6）の
患者の治療を中心とするものである。患者は53歳の男性
であり、彼はHIVウイルスに感染してるとして数年前に
陽性の検査結果を得た。彼は多数回入院しており、萎縮
性肺炎を伴っていた。彼は極度に疲労し、他の通常のエ
イズ関連症状と共に口腔カンジダ症を伴っていた。この
患者は自分の死が近いことを悟り、60±4ppmの活性塩素
種を含有する電解塩類による治療を申し出た。
この患者に、まず1.5mgのコルヒチン、次いで30ccの
平衡塩類溶液［3.75ccの５％高張塩類溶液をブレンドし
た電解塩類26.25cc］を約15分間かけて静注し、次いで
約５分後に1000mgのアスコルビン酸を静注した。患者を
これらの同じ注射により１日１回、連続５日間治療し
た。治療期間中、異常な副作用の徴候はなかった。患者
を心電図の連続監視により監視した。１回目の注射の開
始時に、患者は極めて不規則な心拍数を示した。一連の
注射の終了時には彼は顕著な回復を示したが、なおわず
かな不規則性があった。
主観的に患者は、各回の注射後にいっそう好調である
と感じたと述べた。彼のエネモギー水準は日毎に増し、
より良く眠れるようになった。口腔カンジダ症は改善し
た。彼はより良く食べられるようになり、疾患に伴う痛
みは軽減した。
血液検査を毎日行った。赤血球数の減少はなく、血液
は異常または溶血を示さなかった。白血球の反復計数に
より、開始時に患者は白血球数約2000、リンパ球10％で
あったことが明らかになった。５日目の終わりに、白血
球数は2625、リンパ球は20％であった。これは、患者が
最初は220個/mm3、そして５日目の終わりには合計525個
/mm3の総リンパ球数をもつことを意味する。
実施例XI 本明細書がエイズ患者の治療を可能にするものである
ことの証拠としてさらに、米国外で行われたエイズ患者
の試験を以下にまとめる。
５人のHIV陽性男性患者についての試験を外国で、本
発明者らが確立しかつ観察したプロトコールのもとで、
その国の資格をもつ医師の監督下に実施した。５人の患
者−ここでは簡単にAAA、BBB、CCC、DDDおよびEEEと記
載する−は、彼らが長年HIV陽性であり、日和見疾患を
患った病歴を特徴とするエイズ症候群を示したという理
由で選ばれた。彼らは１か月に１回、４シリーズの治療
を受けた。４人の患者は、５シリーズ目の治療を受け
た。患者CCCは４シリーズ目の治療以後、試験を中止さ
れた。コルヒチンの直後に、60±4ppmのクロリドイオン
および約12±2mg/mLのオゾンを含有する等張電解塩類溶
液120ccを、同様に静脈内投与した。45ccの生理食塩水
中に希釈したアスコルビン酸20,000mgを静脈内投与し、
その際、少量をコルヒチンと電解塩類の間に、残りを電
解塩類投与後に投与した。この４人の患者には、さらに
４か月間、合計10か月間、実験室試験を行った。患者は
治療代を請求されず、実験結果を利用および公表する権
利を含む、試験研究についての同意書にそれぞれサイン
した。各人に、その治療は実験にすぎず、米政府食品医
薬品局は承認していないことを告知した。
試験の開始前、上記溶液の投与日それぞれ、ならびに
治療間および治療後の追跡期間全体を通じて定期的に、
血液試料を採取した。血液試料の分析は米国内で、主要
な臨床研究所において行われた。完全な実験室試験結果
が得られた。しかしこの反応の目的のためには、T4細胞
絶対数のみを報告する。エイズ疾患の進行に伴って、一
般にヘルパーT4細胞数が一貫して減少する。ヘルパーT4
リンパ球の増加を立証できれば、それはエイズ患者治療
の陽性徴候と受け取られる。
T4細胞についての結果のまとめを次表に示す。
試験結果は、治療を完了した４名の患者の全てにおい
て10カ月の追跡期間を通じてT4細胞絶対数が改善され、
改善されたままであったことを示す。患者CCCにおけるT
4数も患者が治療プログラムにある期間を通じて改善さ
れたことを示す。
実際には主観的ではあるが、治療を中断した患者CCC
は、気分が良く、仕事を続けていることを言葉で報告し
てきた。これも実際には主観的であるが、その他の患者
も、健康状態が改善され、疲れが少なく、エネルギッシ
ュであり、より多く仕事ができ、鬱状態が少なく、そし
てより積極的な態度がもてたと報告した。この治療では
ほんの軽い副作用のみが見られた。すなわち、IV注射に
よる前腕のやや表面の静脈炎といくらかの胃腸痙攣があ
った。
以上の結果から、最初の治療の直後に改善を示さなか
った患者も10カ月にわたって陽性のT4細胞数を示すこと
が明らかである。
この研究ではその他の良い結果も観察された。首尾一
貫した試験を行った訳ではないが、抗−p24抗体力価の
増加が観察された。AIDS疾患の進行とともに抗−p24抗
体力価の減少が観察されたので、抗−p24抗体力価のあ
らゆる増加は本治療から得られる改善を意味する。研究
の後期において、試験を完了した４名の患者全てにおい
て、p24抗原コアの定量試験が陰性であり、これは望ま
しいことである。HIVウイルス培養でも、研究を完了し
た４名の患者でのHIV増殖に関して“ウイルスは単離さ
れない”ことを示した。ウイルス培養研究を実施した実
験室から、試験したHIV陽性患者の80−90％においてウ
イルスを回収することができ、培養は血液の感染性につ
いての感度のよい試験であることが報告されている。
実施例XII ヒト患者の肝臓に対する電解塩のインビボ毒性は、実
施例XIの５名の患者全てにおける肝臓機能を示す正常な
酵素レベルによって示される。データを得ることができ
た唯一の期間である電解塩治療による10カ月の間、以下
の酵素レベルが観察された：アスパラギン酸アミノトラ
ンスフェラーゼ（AST １−45U/L｛SGOT｝），アラニン
アミノトランスフェラーゼ（ALT １−35U/L｛SGP
T｝）、および乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）100−225U/
L。
実施例XIII 患者AAA、BBB、DDDおよびEEEの電解塩治療のコースの
間、ウエスタンブロット分析で検出したp24コア抗原に
対する抗体の安定性は陽性のままであった。患者CCCに
ついてはデータが得られなかった。報告によると、p24
抗原に対する抗体が臨床症状の開始とともに検出できな
くなる傾向にあることを示している点において、この結
果は意味がある。J.Esteban et al.,2 Lancet 1083（19
85）;J.Goudsmit et al.,155 J.Infect.Dis.558（198
7）。
実施例XIV 実施例XIによる電解塩治療を受けている患者の血清Ig
Mレベルの増加を表VIIIに示す。５名の患者のうちの４
名は治療４カ月後に血清IgMレベルが平均して増加した
が、１人の患者CCCでは３％の減少を示した。成人での
正常な血清IgMレベルは約40−260mg/Lの範囲である。
実施例XV 電解塩治療を受けている患者の血清IgGレベルの安定
性は、実施例XIの全ての患者は700−1950mg/dLの正常な
参照範囲内に維持されることを示している。
実施例XVI HIV陽性である男性（FFF）は最初、244のCD−４数
で、114のp24抗原数をもっていた。この患者を、実施例
１に記載の溶液で、１カ月にわたり21回治療した。調整
剤（moderating agent）やコルヒチンのような補充物は
何も投与しなかった。等張電解塩の投与量は約2mg/kg体
重であった。治療後に患者のエネルギーレベルが上昇
し、p24抗原は陰性であった。FFFについて追跡試験を続
けた。治療開始の約3.5カ月後に、この患者のCD−４数
は360であり、全体の健康状態は改善されたままであっ
た。
実施例XVII 患者MVは、Ｃ型肝炎感染の慢性で症状を伴う患者のた
めのNIHによる自発的臨床試験に参加した。MVはインタ
ーフェロンとリバヴィリンで６カ月間治療を受けた。AS
T、ALT、およびLDHを含む肝臓機能試験は、ASTとALTで4
00を、LDHで700を越えるレベルまで上昇した。NIHの臨
床試験の結論後、MVや臨床医は臨床的または実験室的改
善を全く観察しなかったので、MVは実施例Ｉの電解塩を
用いる治療を受けることを選択した。2mg/kg体重の用量
で５日連続して静脈投与する治療を行ったところ、AS
T、ALTおよびLDHレベルの劇的低下が観察された。電解
塩治療を１カ月受けた後、ALT、ASTおよびLDH値は正常
範囲となり、MVの全身の健康状態はＣ型肝炎の症状を呈
する以前と比較し得るものであった。MVは良好な健康状
態を示し続け、実験室的所見は測定値が正常な範囲内に
あることを示す。
上述した実施例は、本発明による生理的溶液で患者を
治療する際における電解塩のインビトロやインビボでの
使用が溶液の脱汚染と毒性の副作用を伴うことなく患者
に顕著な改善をもたらすことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33/00 Ａ６１Ｋ 33/00 35/14 35/14 Ｚ 38/00 Ａ６１Ｐ 31/04 38/44 31/10 Ａ６１Ｐ 31/04 31/14 31/10 31/16 31/14 31/20 31/16 31/22 31/20 33/00 31/22 Ａ６１Ｋ 37/50 33/00 37/02 (56)参考文献 特開 平６−206825（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−7993（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4236992（ＵＳ，Ａ) 米国特許4316787（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 33/20 A01N 59/00 A61K 31/165 A61K 31/375 A61K 33/00 A61K 35/14 A61K 38/00 A61K 38/44 A61P 31/04 A61P 31/10 A61P 31/14 A61P 31/16 A61P 31/20 A61P 31/22 A61P 33/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】全血、血液細胞、血漿及びその混合物から
    なる群から選択される、微生物に汚染された流体のin v
    itro処理用の溶液であって、オゾン含量が約５−100mg/
    Lの範囲であり、活性塩素種の含量が約５−300ppmの範
    囲である、制御された量のオゾンと活性塩素種とを含有
    する、等張塩濃度を有する滅菌電解塩溶液を含む、前記
    溶液。
  2. 【請求項２】オゾン含量が約８−30mg/Lの範囲であり、
    活性塩素種の含量が約10−100ppmの範囲である請求項１
    記載の溶液。
  3. 【請求項３】オゾン含量が約９−15mg/Lの範囲であり、
    活性塩素種の含量が約10−80ppmの範囲である請求項１
    記載の溶液。
  4. 【請求項４】以下の工程からなる全血、血液細胞、血漿
    及びその混合物からなる群から選択される、微生物に汚
    染された流体のin vitro処理用の微生物殺菌溶液であっ
    て、制御された量のオゾンと活性塩素種とを含む等張塩
    濃度を有する溶液の製造方法： （ａ）滅菌雰囲気中で、約0.15−1.0％の範囲の塩含量
    を有する滅菌塩溶液を、制御された量のオゾンと塩素種
    とを含む電解溶液を与えるのに十分な電圧、アンペアお
    よび時間で電流に付し；そして （ｂ）電解溶液を必要な場合には滅菌高張塩で調整し
    て、オゾン含量が約５−100mg/Lの範囲であり、活性塩
    素種の含量が約５−300ppmの範囲である等張塩濃度を有
    する微生物殺菌溶液を得る。
  5. 【請求項５】請求項４記載の方法で製造された微生物殺
    菌溶液。
  6. 【請求項６】オゾン含量が約８−30mg/Lの範囲であり、
    活性塩素種の含量が約10−100ppmの範囲である請求項４
    記載の方法で製造された微生物殺菌溶液。
  7. 【請求項７】オゾン含量が約９−15mg/Lの範囲であり、
    活性塩素種の含量が約10−80ppmの範囲である請求項４
    記載の方法で製造された微生物殺菌溶液。
  8. 【請求項８】微生物に汚染された流体が、エプスタイン
    −バールウイルス、肝炎Ａ、ＢまたはＣウイルス、ライ
    ノウイルス、麻疹、風疹、パルボウイルス、パピローマ
    ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエン
    ザウイルス、エンテロウイルス、単純ヘルペスウイル
    ス、水痘帯状疱ウイルス、アデノウイルス、RSウイル
    ス、アルファウイルス、フラビウイルス、レトロウイル
    ス、菌血症、敗血症、真菌感染、寄生虫感染、マイコバ
    クテリア感染、グラム陽性細菌感染、グラム陰性細菌感
    染、浅在性および全身性感染からなる群から選択される
    感染剤によって汚染されている請求項１記載の微生物殺
    菌溶液。
  9. 【請求項９】微生物に汚染された流体が全血である請求
    項８記載の微生物殺菌溶液。
  10. 【請求項１０】微生物に汚染された流体が血液細胞であ
    る請求項８記載の微生物殺菌溶液。
  11. 【請求項１１】微生物に汚染された流体が血漿である請
    求項８記載の微生物殺菌溶液。
  12. 【請求項１２】微生物に汚染された流体がレトロウイル
    スで汚染されている請求項８記載の微生物殺菌溶液。
  13. 【請求項１３】レトロウイルスがHIVである請求項12記
    載の微生物殺菌溶液。
  14. 【請求項１４】微生物に汚染された流体が全血である請
    求項13記載の微生物殺菌溶液。
  15. 【請求項１５】微生物に汚染された流体が血液細胞であ
    る請求項13記載の微生物殺菌溶液。
  16. 【請求項１６】微生物に汚染された流体が血漿である請
    求項13記載の微生物殺菌溶液。
  17. 【請求項１７】微生物汚染された流体が肝炎ウイルスで
    汚染されている請求項８記載の微生物殺菌溶液。
  18. 【請求項１８】オゾン含量が約５−100mg/Lの範囲であ
    り、活性塩素種の含量が約５−300ppmの範囲である、制
    御された量のオゾンと活性塩素種とを含有する電解塩を
    含み、等張塩濃度を有する滅菌微生物殺菌塩溶液の有効
    量を包含する、温血動物の微生物感染治療剤。
  19. 【請求項１９】微生物感染がエプスタイン−バールウイ
    ルス、肝炎Ａ、ＢまたはＣウイルス、ライノウイルス、
    麻疹、風疹、パルボウイルス、パピローマウイルス、イ
    ンフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、
    エンテロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱
    ウイルス、アデノウイルス、RSウイルス、アルファウイ
    ルス、フラビウイルス、レトロウイルス、菌血症、敗血
    症、真菌感染、寄生虫感染、マイコバクテリア感染、グ
    ラム陽性細菌感染、グラム陰性細菌感染、浅在性および
    全身性感染からなる群から選択される感染剤によって少
    なくとも部分的に誘導された請求項18記載の微生物感染
    治療剤。
  20. 【請求項２０】微生物殺菌溶液を静脈内投与する請求項
    19記載の微生物感染治療剤。
  21. 【請求項２１】温血動物がヒトである請求項20記載の微
    生物感染治療剤。
  22. 【請求項２２】微生物感染がレトロウイルスによって誘
    導された請求項21記載の微生物感染治療剤。
  23. 【請求項２３】レトロウイルスがHIVである請求項22記
    載の微生物感染治療剤。
  24. 【請求項２４】微生物殺菌溶液を約0.25−4ml/kg体重／
    日の範囲の用量で投与する請求項23記載の微生物感染治
    療剤。
  25. 【請求項２５】スーパーオキシドジスムターゼ、ミエロ
    パーオキシダーゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ、グ
    ルタチオン、カタラーゼ、アスコルビン酸、アスコルビ
    ン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸カルシウムからな
    る群から選択される１以上の調整剤の有効量をさらに含
    む請求項24記載の微生物感染治療剤。
  26. 【請求項２６】有効量のコルヒチンをさらに含む請求項
    24記載の微生物感染治療剤。
  27. 【請求項２７】微生物感染が肝炎ウイルスで誘導された
    請求項21記載の微生物感染治療剤。
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