JP3183554B2 - ラパマイシン代謝産物 - Google Patents
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はラパマイシンの代謝産物
および移植拒絶、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、固
体腫瘍、および菌類感染の治療においてそれらを使用す
る方法に関する。
および移植拒絶、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、固
体腫瘍、および菌類感染の治療においてそれらを使用す
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンは、in vitroおよびin viv
o双方にて、特にカンジダ・アルビカンス（Candida alb
icans）に対して抗菌類活性を有することが見い出され
ているストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptom
yces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエ
ン抗生物質である［シイ・ベジナら（C.Vezine et a
l)、ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス（J.
Antibiot.），２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ
・セガルら（S.N.Sehgal et al)，ジャーナル・オブ・
アンティバイオティックス（J.Antibiot.)，２８，７２
７（１９７５）；エイチ・エイ・ベイカーら（H.A.Bake
r et al）、ジャーナル・オブ・アンティバイオティック
ス(J.Antibiot.）３１，５３９（１９７８）；米国特許
第３,９２９,９９２号；および米国特許第３,９９３,７
４９号］。
o双方にて、特にカンジダ・アルビカンス（Candida alb
icans）に対して抗菌類活性を有することが見い出され
ているストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptom
yces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエ
ン抗生物質である［シイ・ベジナら（C.Vezine et a
l)、ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス（J.
Antibiot.），２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ
・セガルら（S.N.Sehgal et al)，ジャーナル・オブ・
アンティバイオティックス（J.Antibiot.)，２８，７２
７（１９７５）；エイチ・エイ・ベイカーら（H.A.Bake
r et al）、ジャーナル・オブ・アンティバイオティック
ス(J.Antibiot.）３１，５３９（１９７８）；米国特許
第３,９２９,９９２号；および米国特許第３,９９３,７
４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４,
８８５,１７１号）、あるいはピシバニル（picibanil）
と組み合わせて（米国特許第４,４０１,６５３号）、抗
腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテ
ルら（R.Martel et al)［カナディアン・ジャーナル・
オブ・フィジオロジカル・アンド・ファルマコロジー
（Can.J.Physiol.Pharmacol.５５，４８（１９７７）］
は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊髄炎モデ
ル、多発性硬化症についてのモデルにおいて；アジュバ
ント関節炎モデル、リューマチ性関節炎についてのモデ
ルにおいて効果的であり；ＩｇＥ様抗生物質の形成を効
果的に抑制したことを開示している。
８８５,１７１号）、あるいはピシバニル（picibanil）
と組み合わせて（米国特許第４,４０１,６５３号）、抗
腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテ
ルら（R.Martel et al)［カナディアン・ジャーナル・
オブ・フィジオロジカル・アンド・ファルマコロジー
（Can.J.Physiol.Pharmacol.５５，４８（１９７７）］
は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊髄炎モデ
ル、多発性硬化症についてのモデルにおいて；アジュバ
ント関節炎モデル、リューマチ性関節炎についてのモデ
ルにおいて効果的であり；ＩｇＥ様抗生物質の形成を効
果的に抑制したことを開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果はＦＡＳＥＢ
３,３４１１（１９８９）に開示されている。サイクロ
スポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子はまた
免疫抑制剤として効果的であり、従って、移植拒絶を防
止するのに有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ
３,３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３,５２５６（１
９８９）；およびアール・ワイ・カルネら（R.Y.Calne
et al)，ランセット（Lancet）１１８３（１９７
８）］。
３,３４１１（１９８９）に開示されている。サイクロ
スポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子はまた
免疫抑制剤として効果的であり、従って、移植拒絶を防
止するのに有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ
３,３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３,５２５６（１
９８９）；およびアール・ワイ・カルネら（R.Y.Calne
et al)，ランセット（Lancet）１１８３（１９７
８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘
導体（２８および４３位でエステル化されている）は抗
菌類剤として有用であることが示されており（米国特許
第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水溶性プロド
ラッグを製造するのに使用されている（米国特許第４,
６５０,８０３号）。最近、ラパマイシンのナンバリン
グ規約が変更となり；従って、ケミカル・アブストラク
ツ命名法によると、前記エステルは３１−および４２−
位におけるものとなろう。
導体（２８および４３位でエステル化されている）は抗
菌類剤として有用であることが示されており（米国特許
第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水溶性プロド
ラッグを製造するのに使用されている（米国特許第４,
６５０,８０３号）。最近、ラパマイシンのナンバリン
グ規約が変更となり；従って、ケミカル・アブストラク
ツ命名法によると、前記エステルは３１−および４２−
位におけるものとなろう。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、免疫
抑制剤、抗炎症剤、抗菌類、および抗腫瘍剤として有用
なラパマイシンの代謝産物を提供することにある。
抑制剤、抗炎症剤、抗菌類、および抗腫瘍剤として有用
なラパマイシンの代謝産物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の第１の化合物
は、８９９の質量／電荷比にて検出される脱プロトン化
分子イオンを有し、５９１、５６９、５５９、５４３、
５２９、４２１および３０８の質量／電荷比において検
出されるイオンよりなる特徴的な脱着化学イオン化（de
soption chemical ionization)（ＤＣＩ）マススペクト
ルフラグメント化パターンを有する４１−Ｏ−デスメチ
ルラパマイシンとして同定される代謝産物である。本発
明の第２の化合物は、９２８の質量／電荷比にて検出さ
れる脱プロトン化分子イオンを有し、６０７、５７１、
５４５、５１３、３２２、２９０および２４１の質量／
電荷比において検出されるイオンよりなる特徴的なＤＣ
Ｉマススペクトルフラグメント化パターンを有するラパ
マイシンのヒドロキシル化代謝産物である。
は、８９９の質量／電荷比にて検出される脱プロトン化
分子イオンを有し、５９１、５６９、５５９、５４３、
５２９、４２１および３０８の質量／電荷比において検
出されるイオンよりなる特徴的な脱着化学イオン化（de
soption chemical ionization)（ＤＣＩ）マススペクト
ルフラグメント化パターンを有する４１−Ｏ−デスメチ
ルラパマイシンとして同定される代謝産物である。本発
明の第２の化合物は、９２８の質量／電荷比にて検出さ
れる脱プロトン化分子イオンを有し、６０７、５７１、
５４５、５１３、３２２、２９０および２４１の質量／
電荷比において検出されるイオンよりなる特徴的なＤＣ
Ｉマススペクトルフラグメント化パターンを有するラパ
マイシンのヒドロキシル化代謝産物である。
【０００８】本発明の化合物は、ヒトにおける肝代謝と
競う標準的な医薬テスト法である、in vitroのヒト肝臓
ミクロソーム調製においてラパマイシンを反応させるこ
とによって調製できる。別法として、本発明の化合物
は、ヒトにおける腸代謝と競う標準的な薬理学テスト法
であるin vitro腸ミクロソーム調製においてラパマイ
シンを反応させることによって調製できる。また、本発
明の化合物は哺乳動物代謝と競う他の標準的な代謝テス
ト法によって産生することができると考えられる。さら
に、本発明の化合物は合成有機化学法を用いて調製でき
ると考えられる。
競う標準的な医薬テスト法である、in vitroのヒト肝臓
ミクロソーム調製においてラパマイシンを反応させるこ
とによって調製できる。別法として、本発明の化合物
は、ヒトにおける腸代謝と競う標準的な薬理学テスト法
であるin vitro腸ミクロソーム調製においてラパマイ
シンを反応させることによって調製できる。また、本発
明の化合物は哺乳動物代謝と競う他の標準的な代謝テス
ト法によって産生することができると考えられる。さら
に、本発明の化合物は合成有機化学法を用いて調製でき
ると考えられる。
【０００９】本発明の化合物は、逆相クロマトグラフィ
ーカラムへの固相／液相抽出、続いてのジクロロメタン
のごとき適当な溶媒での溶出によってミクロソーム調製
から分離でき、逆相カラムクロマトグラフィーのごとき
標準的な精製技術を用いていずれの未反応ラパマイシン
および他の代謝産物からも分離できる。抽出および精製
の他の方法は当業者に明らかであろう。
ーカラムへの固相／液相抽出、続いてのジクロロメタン
のごとき適当な溶媒での溶出によってミクロソーム調製
から分離でき、逆相カラムクロマトグラフィーのごとき
標準的な精製技術を用いていずれの未反応ラパマイシン
および他の代謝産物からも分離できる。抽出および精製
の他の方法は当業者に明らかであろう。
【００１０】本発明の化合物の構造解明は質量分析、核
磁気共鳴、赤外分光、紫外分光等のごとき標準的な分光
技術を用いて達成できる。加えて、本発明の化合物はＨ
ＰＬＣを用いる保持時間によって特徴付けることができ
る。他の特徴付けおよび構造解析は当業者に明らかであ
ろう。
磁気共鳴、赤外分光、紫外分光等のごとき標準的な分光
技術を用いて達成できる。加えて、本発明の化合物はＨ
ＰＬＣを用いる保持時間によって特徴付けることができ
る。他の特徴付けおよび構造解析は当業者に明らかであ
ろう。
【００１１】収集した画分の免疫抑制活性はリンパ球増
殖を測定するために設計されたin vitro標準薬理学テス
ト法で評価した。用いた該手法を以下に簡単に記載す
る。
殖を測定するために設計されたin vitro標準薬理学テス
ト法で評価した。用いた該手法を以下に簡単に記載す
る。
【００１２】ヘパリンで抗凝集処理した血液からヒト・
リンパ球を単離した。血液を室温にて５４５Ｇでフィコ
ールと共に２０分間遠心した。リンバ球層を２８０Ｇに
おける１０分間の遠心によりリン酸緩衝生理食塩水で洗
浄し、続いて培地で洗浄した（４３０Ｇ、１０分間）。
２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００
μｇストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清を補足
したＲＰＭＩ１６４０培地で細胞を１０6細胞／ｍＬの
濃度に調整した。評価した各画分について、メタノール
中の１ｇ／Ｌ溶液を培地で希釈して１ｍｇ／Ｌの濃度と
した。各画分における代謝産物の濃度は外部ラパマイシ
ン標準曲線を用いＨＰＬＣ比較によって決定した。５ｍ
ｇ／Ｌ ＰＨＡおよび代謝産物溶液１００μＬを含有す
る細胞浮遊液１００μＬよりなる溶液をピペットで９６
−ウェルのプレートのウェルに入れた。細胞を５％炭酸
ガス雰囲気中、３７℃にて４４時間インキュベートし
た。１μＣｉ3Ｈ−チミジン／ウェルの添加後、該細胞
をさらに４.５時間インキュベートした。インキュベー
ションは深冷によって停止した。解凍した細胞を収穫
し、3Ｈ−チミジンの取り込みを液体シンチレーション
計数によって測定した。
リンパ球を単離した。血液を室温にて５４５Ｇでフィコ
ールと共に２０分間遠心した。リンバ球層を２８０Ｇに
おける１０分間の遠心によりリン酸緩衝生理食塩水で洗
浄し、続いて培地で洗浄した（４３０Ｇ、１０分間）。
２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００
μｇストレプトマイシンおよび１０％子ウシ血清を補足
したＲＰＭＩ１６４０培地で細胞を１０6細胞／ｍＬの
濃度に調整した。評価した各画分について、メタノール
中の１ｇ／Ｌ溶液を培地で希釈して１ｍｇ／Ｌの濃度と
した。各画分における代謝産物の濃度は外部ラパマイシ
ン標準曲線を用いＨＰＬＣ比較によって決定した。５ｍ
ｇ／Ｌ ＰＨＡおよび代謝産物溶液１００μＬを含有す
る細胞浮遊液１００μＬよりなる溶液をピペットで９６
−ウェルのプレートのウェルに入れた。細胞を５％炭酸
ガス雰囲気中、３７℃にて４４時間インキュベートし
た。１μＣｉ3Ｈ−チミジン／ウェルの添加後、該細胞
をさらに４.５時間インキュベートした。インキュベー
ションは深冷によって停止した。解凍した細胞を収穫
し、3Ｈ−チミジンの取り込みを液体シンチレーション
計数によって測定した。
【００１３】以下の表は本発明の化合物について得られ
た結果を示す。化合物 ＩＣ50（nmol／L） 実施例１ １.０ 実施例２ １.５ ラパマイシン ０.１
た結果を示す。化合物 ＩＣ50（nmol／L） 実施例１ １.０ 実施例２ １.５ ラパマイシン ０.１
【００１４】この標準薬理学テスト法の結果は、本発明
の化合物が免疫抑制剤として有用であることを示してい
る。本発明の化合物は構造的にラパマイシンに類似して
おり、ラパマイシンと同様の活性プロフィールを有して
いるので、本発明の化合物は抗菌類および抗腫瘍活性を
有するとも考えられる。
の化合物が免疫抑制剤として有用であることを示してい
る。本発明の化合物は構造的にラパマイシンに類似して
おり、ラパマイシンと同様の活性プロフィールを有して
いるので、本発明の化合物は抗菌類および抗腫瘍活性を
有するとも考えられる。
【００１５】これらの標準的な薬理学テスト方法の結果
に基づき、本発明の化合物は心臓、腎臓、肝臓、骨髄、
および皮膚移植のごとき移植拒絶；狼瘡、リューマチ性
関節炎、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のご
とき自己免疫疾患；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏
症、炎症性腸病およびブドウ膜炎のごとき炎症病；固体
腫瘍；および菌類感染を治療するのに有用である。
に基づき、本発明の化合物は心臓、腎臓、肝臓、骨髄、
および皮膚移植のごとき移植拒絶；狼瘡、リューマチ性
関節炎、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のご
とき自己免疫疾患；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏
症、炎症性腸病およびブドウ膜炎のごとき炎症病；固体
腫瘍；および菌類感染を治療するのに有用である。
【００１６】本発明の化合物は純物としてまたは医薬担
体と共にそれを必要とする哺乳動物に投与できる。医薬
担体は固体または液体であってよい。
体と共にそれを必要とする哺乳動物に投与できる。医薬
担体は固体または液体であってよい。
【００１７】固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、滑動剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用できる１種またはそれ以上
の物質を包含でき；それはまたカプセル化物質でもあり
得る。粉末においては、担体は微粉砕化有効成分と混合
した微粉砕化固体である。錠剤においては、有効成分
を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合に混合
し、固めて所望の形状およびサイズとする。該粉末およ
び錠剤には、好ましくは、９９％までの有効成分を含有
させる。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクト
ース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
化剤、懸濁化剤、充填剤、滑動剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用できる１種またはそれ以上
の物質を包含でき；それはまたカプセル化物質でもあり
得る。粉末においては、担体は微粉砕化有効成分と混合
した微粉砕化固体である。錠剤においては、有効成分
を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合に混合
し、固めて所望の形状およびサイズとする。該粉末およ
び錠剤には、好ましくは、９９％までの有効成分を含有
させる。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクト
ース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【００１８】液体担体は液剤、懸濁剤、エマルジョン、
シロップ、エリキシル剤および圧縮組成物を調製するの
に用いる。有効成分を水、有機溶媒、双方の混合液また
は医薬上許容される油脂のごとき医薬上許容される液状
担体に溶解または懸濁できる。該液状担体は、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、
懸濁化剤、増稠剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または
浸透圧調節剤のごとき他の適当な医薬添加剤を含有し得
る。経口または非経口投与用の適当な液状担体の例は水
（前記した添加剤、例えば、セルロース誘導体を部分的
に含有し、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセル
ロース溶液）、アルコール類（一価アルコールおよび多
価アルミール、例えばグリコールを含有）およびそれら
の誘導体、および油類（分別ヤシ油および落花生油）を
包含する。非経口投与には、該担体はオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステル
であってもよい。滅菌液状担体は、非経口投与用の滅菌
液状形態組成物において有用である。圧縮組成物用液状
担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される
プロペラントであり得る。
シロップ、エリキシル剤および圧縮組成物を調製するの
に用いる。有効成分を水、有機溶媒、双方の混合液また
は医薬上許容される油脂のごとき医薬上許容される液状
担体に溶解または懸濁できる。該液状担体は、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、
懸濁化剤、増稠剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または
浸透圧調節剤のごとき他の適当な医薬添加剤を含有し得
る。経口または非経口投与用の適当な液状担体の例は水
（前記した添加剤、例えば、セルロース誘導体を部分的
に含有し、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセル
ロース溶液）、アルコール類（一価アルコールおよび多
価アルミール、例えばグリコールを含有）およびそれら
の誘導体、および油類（分別ヤシ油および落花生油）を
包含する。非経口投与には、該担体はオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステル
であってもよい。滅菌液状担体は、非経口投与用の滅菌
液状形態組成物において有用である。圧縮組成物用液状
担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される
プロペラントであり得る。
【００１９】滅菌溶液または懸濁液である液状医薬組成
物は、例えば、筋肉内投与、腹腔内投与または皮下注射
によって利用できる。また、滅菌溶液は静脈内投与でき
る。また、該化合物は液体または固体組成物形態で経口
投与できる。
物は、例えば、筋肉内投与、腹腔内投与または皮下注射
によって利用できる。また、滅菌溶液は静脈内投与でき
る。また、該化合物は液体または固体組成物形態で経口
投与できる。
【００２０】好ましくは、医薬組成物は単位投与形態、
例えば錠剤またはカンプセル剤とする。かかる剤形にお
いては、組成物は有効成分の適量を含有する単位の用量
に分割し；該単位投与形態はパッケージ組成物、例え
ば、パケット散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリ
ンジまたは液体を含有するカシェ剤であり得る。該単位
投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり
得るか、あるいはそれはパッケージ形態のいずれかのか
かる組成物の適当数であり得る。治療で用いるべき用量
は主治医により主観的に決定されなければならない。
例えば錠剤またはカンプセル剤とする。かかる剤形にお
いては、組成物は有効成分の適量を含有する単位の用量
に分割し；該単位投与形態はパッケージ組成物、例え
ば、パケット散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリ
ンジまたは液体を含有するカシェ剤であり得る。該単位
投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり
得るか、あるいはそれはパッケージ形態のいずれかのか
かる組成物の適当数であり得る。治療で用いるべき用量
は主治医により主観的に決定されなければならない。
【００２１】加えて、本発明の化合物は、菌類に侵され
た領域に投与できる有効成分を０.１−５パーセント、
好ましくは２％含有する医薬上許容されるビヒクルでの
処方により、溶液、クリーム、またはローションとして
使用できる。
た領域に投与できる有効成分を０.１−５パーセント、
好ましくは２％含有する医薬上許容されるビヒクルでの
処方により、溶液、クリーム、またはローションとして
使用できる。
【００２２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。実施例１ ４１−Ｏ−デスメチルラパマイシン ｐＨ７.４のリン酸緩衝液を用い、標準的な遠心技術に
よりヒト肝臓ミクロソームを単離した［エフ・ピイ・グ
エンゲリッヒ（F.P.Guengerich）、毒物学の原理および
方法（Principles and Methods of Toxicology)、エイ
・ダブリュー・ハイエス（A.W.Hayes)編，６０９（１９
８２）］。蛋白濃度はロウリィ（Lowry)［ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.)
１９３：２６５（１９５１）］の方法によって測定し、
チトクロームＰ４５０濃度はオームラ（Omura)［ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.C
hem.)２３９：２３７０（１９６４）］の方法によって
測定した。単離に続き、蛋白濃度を０.７５ｍｇ／ｍＬ
に調整した。
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。実施例１ ４１−Ｏ−デスメチルラパマイシン ｐＨ７.４のリン酸緩衝液を用い、標準的な遠心技術に
よりヒト肝臓ミクロソームを単離した［エフ・ピイ・グ
エンゲリッヒ（F.P.Guengerich）、毒物学の原理および
方法（Principles and Methods of Toxicology)、エイ
・ダブリュー・ハイエス（A.W.Hayes)編，６０９（１９
８２）］。蛋白濃度はロウリィ（Lowry)［ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.)
１９３：２６５（１９５１）］の方法によって測定し、
チトクロームＰ４５０濃度はオームラ（Omura)［ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.C
hem.)２３９：２３７０（１９６４）］の方法によって
測定した。単離に続き、蛋白濃度を０.７５ｍｇ／ｍＬ
に調整した。
【００２３】ラパマイシンのストック溶液をアセトニト
リル／水（ｐＨ３.０）７５／２５ｖ／ｖ中で１ｍＭの
濃度にて調製した。この溶液２５μＬをミクロソーム調
製物１ｍＬに添加した。反応は、ｐＨ７.４の０.１ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解した２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、０.８４ｍＭ ＮＡＤＰ、１８ｍＭイソクエ
ン酸および６６７Ｕ／Ｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ
よりなるＮＡＤＰＨ再生系の０.５ｍＬを添加すること
によって出発した。ミクロソーム調製物から代謝産物を
単離するためにミクロソーム調製物を３７℃で１１分間
インキュベートし、０.５ｍＬアセトニトリルでの蛋白
沈殿によって反応を停止した。
リル／水（ｐＨ３.０）７５／２５ｖ／ｖ中で１ｍＭの
濃度にて調製した。この溶液２５μＬをミクロソーム調
製物１ｍＬに添加した。反応は、ｐＨ７.４の０.１ｍＭ
リン酸緩衝液に溶解した２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、０.８４ｍＭ ＮＡＤＰ、１８ｍＭイソクエ
ン酸および６６７Ｕ／Ｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ
よりなるＮＡＤＰＨ再生系の０.５ｍＬを添加すること
によって出発した。ミクロソーム調製物から代謝産物を
単離するためにミクロソーム調製物を３７℃で１１分間
インキュベートし、０.５ｍＬアセトニトリルでの蛋白
沈殿によって反応を停止した。
【００２４】蛋白沈殿に続き、混合物を２５００Ｇで２
分間遠心し、上澄みを、ｐＨ３.０に調整したアセトニ
リルおよび水の混合液で予め溶出させていた逆相Ｃ8物
質を充填した３ｍＬ固体／液体抽出カラムに負荷した。
該カラムをｐＨ３.０のメタノール／水５０／５０ｖ／
ｖの３ｍＬおよびヘキサン１ｍＬで引き続いて洗浄し
た。カラムの非負荷端に真空をかけることによって該カ
ラムを５分間風乾し、ジエチルエーテルで洗浄した１０
ｍＬの遠心管に入れた。代謝したおよび未代謝のラパマ
イシンの混合物を、抽出カラムに２ｍＬのジクロロメタ
ンを通して遠心することによって（８００Ｇ、２分）溶
出させた。
分間遠心し、上澄みを、ｐＨ３.０に調整したアセトニ
リルおよび水の混合液で予め溶出させていた逆相Ｃ8物
質を充填した３ｍＬ固体／液体抽出カラムに負荷した。
該カラムをｐＨ３.０のメタノール／水５０／５０ｖ／
ｖの３ｍＬおよびヘキサン１ｍＬで引き続いて洗浄し
た。カラムの非負荷端に真空をかけることによって該カ
ラムを５分間風乾し、ジエチルエーテルで洗浄した１０
ｍＬの遠心管に入れた。代謝したおよび未代謝のラパマ
イシンの混合物を、抽出カラムに２ｍＬのジクロロメタ
ンを通して遠心することによって（８００Ｇ、２分）溶
出させた。
【００２５】８０のサンプルを前記したごとくに抽出し
て、半分取用ＨＰＬＣによる分離に充分な材料を得た。
合した溶出物を窒素気流下で蒸発させて残渣が得られ、
これを２ｍＬのアセトニトリル／水、ｐＨ３.０、７５
／２５ｖ／ｖ、に溶解させ、１０μＭ、Ｃ8 Nucleosil
（登録商標）を充填した２個連結した２５０ｘ１０ｍｍ
カラムに負荷した。該カラムを、以下の水（硫酸でｐＨ
３に調整）およびアセトニトリルグラジエント；分析時
間０分：４７％アセトニトリル、７分：４７％アセトニ
トリル、２０分：５０％アセトニトリル、４０分：５５
％アセトニトリル、４５分：６０％アセトニトリルに
て、５ｍＬ／分の液速で溶出させた。７５℃のカラム温
度を維持し、ＵＶ検出器を２７６ｎｍの波長にセットし
た。２７６ｎｍにおける正の吸収に基づいて画分を収集
した。単離した画分を等容量の水（ｐＨ３.０）で希釈
し、ｐＨ３.０に調整したアセトニトリルおよび水の混
合液で予め溶出させていた逆相Ｃ8物質を充填した３ｍ
Ｌの固体／液体抽出カラムに吸収させた。ジクロロメタ
ン２ｍＬを抽出カラムに通して遠心することによって
（８００Ｇ、２分）該カラムを溶出させた。溶出物を蒸
発させ、残渣を１ｇ／Ｌの濃度にメタノールに溶解さ
せ、−１８℃で保存した。収集物の成分の物理的特性付
けおよび構造解析は、各々、分析ＨＰＬＣおよび質量分
析によって行い；用いた手法および得られた結果は以下
の通りである。
て、半分取用ＨＰＬＣによる分離に充分な材料を得た。
合した溶出物を窒素気流下で蒸発させて残渣が得られ、
これを２ｍＬのアセトニトリル／水、ｐＨ３.０、７５
／２５ｖ／ｖ、に溶解させ、１０μＭ、Ｃ8 Nucleosil
（登録商標）を充填した２個連結した２５０ｘ１０ｍｍ
カラムに負荷した。該カラムを、以下の水（硫酸でｐＨ
３に調整）およびアセトニトリルグラジエント；分析時
間０分：４７％アセトニトリル、７分：４７％アセトニ
トリル、２０分：５０％アセトニトリル、４０分：５５
％アセトニトリル、４５分：６０％アセトニトリルに
て、５ｍＬ／分の液速で溶出させた。７５℃のカラム温
度を維持し、ＵＶ検出器を２７６ｎｍの波長にセットし
た。２７６ｎｍにおける正の吸収に基づいて画分を収集
した。単離した画分を等容量の水（ｐＨ３.０）で希釈
し、ｐＨ３.０に調整したアセトニトリルおよび水の混
合液で予め溶出させていた逆相Ｃ8物質を充填した３ｍ
Ｌの固体／液体抽出カラムに吸収させた。ジクロロメタ
ン２ｍＬを抽出カラムに通して遠心することによって
（８００Ｇ、２分）該カラムを溶出させた。溶出物を蒸
発させ、残渣を１ｇ／Ｌの濃度にメタノールに溶解さ
せ、−１８℃で保存した。収集物の成分の物理的特性付
けおよび構造解析は、各々、分析ＨＰＬＣおよび質量分
析によって行い；用いた手法および得られた結果は以下
の通りである。
【００２６】分析ＨＰＬＣは、１００ｘ４ｍｍ分析カラ
ムに続いて連結した２５０ｘ４ｍｍ分析カラムにサンプ
ルを通して溶出させることによって行った。両カラムに
は３μｍのＣ8 Nucleosil（登録商標）を充填した。５
μＭのＣ8 Nucleosil(登録商標）を充填した３０ｘ４ｍ
ｍプレカラムをカラム保護として用いた。カラムを、以
下の水（硫酸でｐＨ３に調整）およびアセトニトリルグ
ラジエント：分析時間０分：４７％アセトニトリル、７
分：４７％アセトニトリル、２０分：５０％アセトニト
リル、４０分：５５％アセトニトリル、４５分：６０％
アセトニトリルにて５ｍＬ／分の液速で溶出させた。７
５℃のカラム温度を維持し、２７６ｎｍの波長にＵＶ検
出器をセットした。表記化合物は２９.７分の保持時間
を有していた。
ムに続いて連結した２５０ｘ４ｍｍ分析カラムにサンプ
ルを通して溶出させることによって行った。両カラムに
は３μｍのＣ8 Nucleosil（登録商標）を充填した。５
μＭのＣ8 Nucleosil(登録商標）を充填した３０ｘ４ｍ
ｍプレカラムをカラム保護として用いた。カラムを、以
下の水（硫酸でｐＨ３に調整）およびアセトニトリルグ
ラジエント：分析時間０分：４７％アセトニトリル、７
分：４７％アセトニトリル、２０分：５０％アセトニト
リル、４０分：５５％アセトニトリル、４５分：６０％
アセトニトリルにて５ｍＬ／分の液速で溶出させた。７
５℃のカラム温度を維持し、２７６ｎｍの波長にＵＶ検
出器をセットした。表記化合物は２９.７分の保持時間
を有していた。
【００２７】化合物は負イオン速原子衝撃（ＦＡＢ）質
量分析およびＤＣＩ質量分析によって分析した。構造を
明確とする目的で、表記化合物のフラグメント化パター
ンをラパマイシンによって得られたものと比較した。Ｆ
ＡＢ質量分析は、グリセリンをマトリックスとした２〜
３μｇサイズの試料、衝撃ガスとしてキセノンを用いて
行い、該ＦＡＢ源における第１次ビームエネルギーは８
ｋＶであった。イソブタンをＤＣＩ質量分析用ガスとし
た。以下の質量スペクトルデータが表記化合物のものと
して得られた。負イオンＦＡＢ質量スペクトルにおい
て、脱プロトン化分子イオンが、ラパマイシンからのメ
チル基の喪失を表す質量／電荷比８９９で観察され、そ
の位置はＤＣＩフラグメント化パターンに基づいて割り
当てられた。 ＭＳ（負イオンＦＡＢ、ｍ／ｚ）：８９９［Ｍ−
Ｈ］-； ＭＳ（負イオンＤＣＩ、ｍ／ｚ）：５９１、５６９、５
５９、５４３、５４１、５２９、４９７、４２１、４０
７、３９０、３７４、３３６、３２２、３０８、２９
０、２５２、２４１、２２２、２０６、１６８および１
５１
量分析およびＤＣＩ質量分析によって分析した。構造を
明確とする目的で、表記化合物のフラグメント化パター
ンをラパマイシンによって得られたものと比較した。Ｆ
ＡＢ質量分析は、グリセリンをマトリックスとした２〜
３μｇサイズの試料、衝撃ガスとしてキセノンを用いて
行い、該ＦＡＢ源における第１次ビームエネルギーは８
ｋＶであった。イソブタンをＤＣＩ質量分析用ガスとし
た。以下の質量スペクトルデータが表記化合物のものと
して得られた。負イオンＦＡＢ質量スペクトルにおい
て、脱プロトン化分子イオンが、ラパマイシンからのメ
チル基の喪失を表す質量／電荷比８９９で観察され、そ
の位置はＤＣＩフラグメント化パターンに基づいて割り
当てられた。 ＭＳ（負イオンＦＡＢ、ｍ／ｚ）：８９９［Ｍ−
Ｈ］-； ＭＳ（負イオンＤＣＩ、ｍ／ｚ）：５９１、５６９、５
５９、５４３、５４１、５２９、４９７、４２１、４０
７、３９０、３７４、３３６、３２２、３０８、２９
０、２５２、２４１、２２２、２０６、１６８および１
５１
【００２８】実施例２ ラパマイシンのヒドロキシル化代謝産物 実施例１記載した方法に従って表記化合物を調製した。
収集した成分の物理的特徴付けおよび構造解析は、各
々、前記した条件下で、分析ＨＰＬＣおよび質量分析に
よって行った。表記化合物は前記したＨＰＬＣ系で２
２.５分の保持時間を有していた。９２８の質量／電荷
比にて検出された脱プロトン化分子イオンはラパマイシ
ンのヒドロキシル化生成物を表す。 ＭＳ（負イオンＦＡＢ、ｍ／ｚ）：９２８［Ｍ−
Ｈ］-； ＭＳ（負イオンＤＣＩ、ｍ／ｚ）：６０７、５８９、５
８７、５７１、５６９、５５７、５４５、５１３、４０
２、３９０、３２２、３０８、３０４、２９０、２６
４、２５０、２４１，２２２、２２０、２０８、１９
７、１５６、１５１、１３９および１１１
収集した成分の物理的特徴付けおよび構造解析は、各
々、前記した条件下で、分析ＨＰＬＣおよび質量分析に
よって行った。表記化合物は前記したＨＰＬＣ系で２
２.５分の保持時間を有していた。９２８の質量／電荷
比にて検出された脱プロトン化分子イオンはラパマイシ
ンのヒドロキシル化生成物を表す。 ＭＳ（負イオンＦＡＢ、ｍ／ｚ）：９２８［Ｍ−
Ｈ］-； ＭＳ（負イオンＤＣＩ、ｍ／ｚ）：６０７、５８９、５
８７、５７１、５６９、５５７、５４５、５１３、４０
２、３９０、３２２、３０８、３０４、２９０、２６
４、２５０、２４１，２２２、２２０、２０８、１９
７、１５６、１５１、１３９および１１１
【００２９】実施例３ ラット腸ミクロソームによるIn vitro代謝 本発明の化合物はラット小腸ミクロソームを用い、標準
的な薬理学的テスト法によるラパマイシンの代謝によっ
て調製することができる。以下に用いた手法の概略を示
す。小腸ミクロソームはスプラグ−ドーレイラットから
得た。該動物を殺す２日前に、チトクロームＰ４５０系
を、デキサメタゾンの単一の８０ｍｇ／ｋｇの腹腔内用
量を投与することによって誘導した。ピンクスおよびポ
ルテオス（Pinkus and Porteous)の方法［メソッズ・エ
ンザイモロジー（Methods Enzymol)７７：１５４（１９
８１）；バイケム・ジャーナル・（Biochem J)１８０：
４５５（１９７９）］に従ってラット腸細胞（enterocy
te)を単離した。ヒト肝臓ミクロソームについて記載し
たごとくに、ミクロソームを腸細胞から得た。蛋白濃度
を２７０μｇ／ｍＬに調整し、２５μＬのラパマイシン
溶液（アセトニトリル／水中１ｍＭ、ｐＨ３.０、７５
／２５ｖ／ｖ）を前記したごとくにミクロソームと共に
４０分間インキュベートした。本発明の化合物を単離
し、実施例１に記載した手法に従って精製した。
的な薬理学的テスト法によるラパマイシンの代謝によっ
て調製することができる。以下に用いた手法の概略を示
す。小腸ミクロソームはスプラグ−ドーレイラットから
得た。該動物を殺す２日前に、チトクロームＰ４５０系
を、デキサメタゾンの単一の８０ｍｇ／ｋｇの腹腔内用
量を投与することによって誘導した。ピンクスおよびポ
ルテオス（Pinkus and Porteous)の方法［メソッズ・エ
ンザイモロジー（Methods Enzymol)７７：１５４（１９
８１）；バイケム・ジャーナル・（Biochem J)１８０：
４５５（１９７９）］に従ってラット腸細胞（enterocy
te)を単離した。ヒト肝臓ミクロソームについて記載し
たごとくに、ミクロソームを腸細胞から得た。蛋白濃度
を２７０μｇ／ｍＬに調整し、２５μＬのラパマイシン
溶液（アセトニトリル／水中１ｍＭ、ｐＨ３.０、７５
／２５ｖ／ｖ）を前記したごとくにミクロソームと共に
４０分間インキュベートした。本発明の化合物を単離
し、実施例１に記載した手法に従って精製した。
【００３０】
【発明の効果】本発明により、免疫抑制剤、抗炎症剤、
抗菌類、および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンの代
謝産物が提供される。
抗菌類、および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンの代
謝産物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルル・フリードリッヒ・ゼヴィング ドイツ連邦共和国3000ハノーファー72、 アン・デア・クヴェレ17番 (72)発明者 マルティン・ザトラー ドイツ連邦共和国3000ハノーファー、ウ ンガー・シュトラーセ５番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 C12P 17/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】 ４１−Ｏ−デスメチルラパマイシン。
- 【請求項２】 ４１−Ｏ−デスメチルラパマイシンを含
有することを特徴とする、哺乳動物の移植拒絶、宿主対
移植片疾患、自己免疫疾患および炎症疾患を治療するた
めの医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/699,505 US5776943A (en) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Rapamycin metabolites |
| US699505 | 1991-05-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05130884A JPH05130884A (ja) | 1993-05-28 |
| JP3183554B2 true JP3183554B2 (ja) | 2001-07-09 |
Family
ID=24809620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11881192A Expired - Fee Related JP3183554B2 (ja) | 1991-05-14 | 1992-05-12 | ラパマイシン代謝産物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0514144B1 (ja) |
| JP (1) | JP3183554B2 (ja) |
| KR (1) | KR920021552A (ja) |
| AT (1) | ATE174918T1 (ja) |
| AU (1) | AU659452B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068349C (ja) |
| DE (1) | DE69227942T2 (ja) |
| DK (1) | DK0514144T3 (ja) |
| ES (1) | ES2126586T3 (ja) |
| GR (1) | GR3029767T3 (ja) |
| HK (1) | HK1010369A1 (ja) |
| IE (1) | IE921525A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9302569D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB9315914D0 (en) * | 1993-07-31 | 1993-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US5849730A (en) * | 1994-08-31 | 1998-12-15 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| IT1289815B1 (it) * | 1996-12-30 | 1998-10-16 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| DE602004018927D1 (de) * | 2003-06-18 | 2009-02-26 | Genelux Corp | Modifizierte rekombinante vacciniaviren, verwendungen davon |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
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| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
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| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
Family Cites Families (16)
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|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
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| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
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| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| EP0413532A3 (en) * | 1989-08-18 | 1991-05-15 | Fisons Plc | Macrocyclic compounds |
| US5023264A (en) * | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
| US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| FI921595A (fi) * | 1991-04-17 | 1992-10-18 | American Home Prod | Rapamycinkarbamater |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| FI97472C (fi) * | 1991-05-07 | 1996-12-27 | American Home Prod | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina |
-
1991
- 1991-05-14 US US07/699,505 patent/US5776943A/en not_active Expired - Lifetime
-
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