JPH05186477A - 免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド - Google Patents

免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド

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JPH05186477A
JPH05186477A JP4103241A JP10324192A JPH05186477A JP H05186477 A JPH05186477 A JP H05186477A JP 4103241 A JP4103241 A JP 4103241A JP 10324192 A JP10324192 A JP 10324192A JP H05186477 A JPH05186477 A JP H05186477A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】図示の構造式を有する7,29−ビスデスメチ
ルラパマイシン、および該化合物を含有する、免疫抑制
活性を有する医薬組成物。 【効果】本発明の組成物は自己免疫疾患の治療、あるい
は臓器移植に伴う拒絶反応の予防・抑制に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として及び免疫
抑制剤としての活性を有する化合物に係わる。
【0002】特に本発明は、抗菌剤として有効であると
共に免疫応答の抑制においても有効であるラパマイシン
(rapamycin)〔即ち式:
【0003】
【化2】
【0004】の化合物〕の類縁体に係わる。
【0005】
【従来の技術】早くも1975年に、イースター島の土
壌試料から単離されたStreptomyces hy
groscopicus培養体から採取された抗菌抗生
物質としてラパマイシンは同定された〔参照 Vezi
na et al.,J.Antibiot.28,7
21−726(1975)及び1975年12月30日
付のSehgalら名義の米国特許第3,929,99
2号〕。この化合物の免疫応答を阻害する能力は、Ma
rtel,R.et al.,Can.J.Physi
ol.Pharmacol.,55,48−51(19
77)によって初めて記述された。この論文において、
著者は、ラットにおけるアレルギー性脳脊髄炎、アジュ
バント誘導関節炎及び抗体産生に対する応答を阻害する
上での上記化合物の有用性を示している。より最近で
は、Calne,R.Y.らが、異所心臓同種移植片を
与えられたラットにおいてラパマイシンが免疫抑制性で
あることを示した〔Calne,R.Y.et a
l.,Lancet vol.2,p.227(198
9)〕。ラパマイシンと構造的にやや類似するFK−5
06〔1990年1月16日付の藤沢薬品工業に譲渡さ
れた米国特許第4,894,366号〕が、同様に重要
でありながら毒性は予期されたよりも低いことが経験的
に判ったとされている。
【0006】更に最近では、ラパマイシンが、シクロス
ポリンA(CyclosporinA)との併用療法に
おいて有効であることが判明している。この併用は、例
えば心臓、腎臓、腸、すい臓または他の移植において免
疫抑制作用を生み出すのに必要とされるシクロスポリン
Aの量を減らし、それによって、シクロスポリンAを用
いた治療に固有の腎毒性を効果的に低下させるという利
点を有する〔参照Stepkowski,S.M.et
al.,Transplantation Proc
eedings,vol.23,pp507−508
(1991)〕。
【0007】当業者には理解されるように、またHar
ding,M.W.et al.,Nature,vo
l.341,p.758−760(1989)、並び
に、Devlin,J.P.及びHargrave,
K.D.Tetrahedron,vol.45,p.
4327−4369(1989)によって例証されてい
るように、シクロスポリンA,FK−506、ラパマイ
シン及びこれらの類縁体は、いずれも免疫抑制剤として
広範囲にわたる有用性を有すると推定される。シクロス
ポリンA、FK−506、ラパマイシン及びこれらの類
縁体は、臓器及び骨髄移植の拒絶反応の予防や、乾せ
ん、並びに、1型真性糖尿病、多発性硬化症、自己免疫
ぶどう膜炎及びリウマチ様関節炎といった多数の自己免
疫疾患の治療に有用である。更なる適応症は後述する。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、ラパマイシン
の類縁体であって抗菌剤及び有効な免疫抑制剤でもあ
る、式I:
【0009】
【化3】
【0010】の化合物に係わる。
【0011】式Iの化合物は、7,29−ビスデスメチ
ルラパマイシンとして記述することもできる。本発明は
更に、実質的に純粋な式Iの化合物にも係わる。本明細
書において実質的に純粋とは、98%より高い純度で且
つラパマイシンを含まないことを示す。
【0012】更に本発明は、免疫抑制治療が必要な患者
において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、医薬担体及び治療上有効量の7,29−ビスデスメ
チルラパマイシンを含有する医薬組成物に係わる。
【0013】その免疫抑制活性の点で、7,29−ビス
デスメチルラパマイシンは、免疫応答の低下を必要とす
る疾患及び病態の予防及び治療に有効である。即ち7,
29−ビスデスメチルラパマイシンを使用して、例えば
自己免疫疾患の治療において、または、皮膚、肺、心
臓、心肺、骨髄、腎臓、脾臓及び角膜移植といった移植
の拒絶反応を予防する上で、リンパ球及び免疫細胞の増
殖を抑制することができる。
【0014】式Iの化合物が有効である特定の自己免疫
疾患としては、シクロスポリン及び/またはFK−50
6を用いた治療が提案または使用されているもの全て、
例えば、無形成性貧血、真性赤血球性貧血、アイソパテ
ィ性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟
骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、
重症筋無力症、乾せん、スティーヴンス−ジョンソン症
候群、特発性スプルー、クローン症、バセドウ症性眼
病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝
硬変、原発性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質性肺胞
線維症、乾せん性関節炎、インシュリン依存性真性糖尿
病、ネフローゼ症候群、及びAIDSを挙げることがで
きる。
【0015】更に本発明は、免疫抑制療法が必要な被検
体において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、治療上有効量のシクロスポリンA及び7,29−ビ
スデスメチルラパマイシンを含有する医薬組成物にも係
わる。
【0016】式Iの化合物は都合良くは、NRRL 5
491のごときStreptomyces hygro
scopicusの培養体の発酵によって調製すること
ができる。NRRL 5491株は、the Nati
onal Center for Agricultu
ral Utilization Research,
USDA,ARS,Peoria I11における収蔵
培養体から得ることができる。NRRL 5491は、
the American Type Culture
Collection,Rockville,Mar
ylandからATCC 29253として入手可能で
もある。この微生物及び標準培養方法は、Vezina
et al.,J.Antibiot.28,721
−726(1975)、Sehgal et al.,
J.Antibiot.28,727−732及び米国
特許第3,929,992号に記載されており、これら
参考文献は参照により本明細書の一部を構成するものと
する。
【0017】当業者には理解されるように、7,29−
ビスデスメチルラパマイシン製造用の微生物としては、
他の天然または上述の培養体から誘導される人工突然変
異株または変種も挙げることができる。突然変異株の人
工的生産は、例えば紫外線照射またはN−ニトロソグア
ニジン処理などの物理的または化学的突然変異誘発物質
によって行なうことができる。原形質体融合、プラスミ
ド組込み、遺伝子移入などの組換えDNA技術もまた考
えられる。
【0018】一般に、7,29−ビスデスメチルラパマ
イシンの製造は、NRRL 5491をサイネフンギン
(sinefungin)の存在下に、同化性の炭素、
窒素及び無機塩源を含む適当な栄養培地における通常の
好気的発酵によって培養することにより行ない得る。サ
イネフンギン濃度は0.1〜5.0mMとすることがで
きるが、好ましいのは1.0mMである。
【0019】一般に、グルコース、マルトース、マンノ
ース、スクロース、澱粉、グリセリン、キビゼリー(m
illet jelly)、糖蜜、ダイズなどの多くの
炭水化物を同化性炭素源として使用することができる。
同化性窒素源としては、酵母やカゼインの加水分解物、
一次酵母(primary yeast)、酵母抽出
物、綿実粉、ダイズ固形物、麦芽、肉エキス、ペプト
ン、コーン浸漬液及びアンモニウム塩といった材料を挙
げることができる。培地に配合し得る無機塩栄養素は、
ナトリウム、鉄、マグネシウム、カリウム、コバルト、
リン酸塩などを与える通常の塩である。一般には勿論、
使用する方法は、工業的効率を鑑みて選択される。本明
細書に記載の栄養培地は使用し得る高範囲にわたる培地
を単に説明するためのものであって、限定的なものでは
ない。
【0020】発酵は約20〜32℃の温度で実施される
が、最適な結果を得るためには、発酵を約27℃で実施
するのが好ましい。培地のpHは、発酵培地に配合され
る適当な有機もしくは無機緩衝液を使用して、または水
酸化ナトリウムのような塩基を定期的に加えることによ
り、pH約6〜7に調節する。30〜96時間以内で十
分な量の7,29−ビスデスメチルラパマイシンを得る
ことができる。培地または微生物を変えると、7,29
−ビスデスメチルラパマイシン化合物の収量及びまたは
/その生産速度が変化する。好ましい培地組成は実施例
において示す。“シード(seed)”及び“生産培
地”なる用語は当分野の用語として使用する。一般に、
シード培地は微生物の速やかな増殖を支援し、その小部
分(シード)が、大規模発酵用の生産培地に接種するの
に使用される。
【0021】本発明者らが有利であることを見い出した
発酵、単離及び回収条件の特定の例は後述の実施例セク
ションにおいて与える。
【0022】既に述べたように、その免疫抑制活性の点
で7,29−ビスデスメチルラパマイシンは、免疫応答
の低下を必要とする疾患及び病態の予防及び治療に有効
である。即ち7,29−ビスデスメチルラパマイシンを
使用して、例えば自己免疫疾患の治療において、また
は、皮膚、肺、心臓、心肺、骨髄、腎臓、脾臓及び角膜
移植といった移植の拒絶反応を予防する上で、リンパ球
及び免疫細胞の増殖を抑制することができる。
【0023】式Iの化合物が有効である特定の自己免疫
疾患としては、シクロスポリン及びFK 506を用い
た治療が提案または使用されている全てのもの、例えば
無形成性貧血、真性赤血球性貧血、アイソパティ性血小
板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨症、強
皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無
力症、乾せん、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特
発性スプルー、クローン症、バセドウ症性眼病、サルコ
イドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発
性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質性肺胞線維症、乾
せん性関節炎、インシュリン依存性真性糖尿病、ネフロ
ーゼ症候群、及びAIDSを挙げることができる。
【0024】上記全ての用途において投与量は、当然な
がら、使用する化合物、投与の態様及び所望の処置に従
って変化する。しかしながら一般には、動物体重1kg
当たり約1mg〜約200mgの日投与量を、都合良く
は1日に2〜4回に分割して投与するか、または徐放性
形態で投与すると満足の行く結果が得られる。より大型
の哺乳動物においては、総日投与量は約50〜約500
0mgであり、経口投与に適した単位量(例えば25〜
300mg)になるように、固体または液体の医薬担体
または希釈剤と混合した本発明化合物とする。
【0025】本発明は更に、例えば医薬担体または希釈
剤と共に式Iの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。
【0026】かかる組成物は、例えば溶液、錠剤または
カプセルや、特に乾せんの治療に対しては軟膏の形態と
することができる。
【0027】7,29−ビスデスメチルラパマイシン
は、特にシクロスポリンの投与に関して現在実用されて
いる手段に従う任意の通常の経路で、特に例えば臓器移
植のケース、即ち移植の前及び直後や、さもないと吸収
を妨げ得る胃腸障害エピソードにおいては静脈内注入に
よって、また例えば経口溶液の形態で経口的に投与する
ことができる。
【0028】
【効果】免疫抑制剤としての生理活性は、インターロイ
キン2産生の阻害及びT細胞増殖の阻害において測定す
ることができる(本発明の有用性は、その種々の真菌を
阻害する能力によっても示され得る)。結果は実施例セ
クションにおいて与える。
【0029】イオノマイシン及びホルボールミリステー
トアセテート(PMA)で刺激したマウスT細胞培養体
においてT細胞増殖を測定した(このアッセイは、Du
mont,F.J.et al.,J.Immuno
l.(1990)144:251に詳細に記載されてい
る)。C57B1/6マウス由来の脾細胞懸濁液を調製
し、ナイロンウールカラム上で分離した。回収したT細
胞を完全培地中に106細胞/mlで懸濁させ、イオノ
マイシン(250ng/ml)及びPMA(10ng/
ml)を加えた。細胞懸濁液を即座に96ウェル平底マ
イクロカルチャープレート中に200μl/ウェルで分
配した。対照培地または種々の濃度の試験化合物をそれ
ぞれ3つのウェルに20μl/ウェルで加えた。これと
並行して、外来IL−2(50単位/ml)を含む培養
液も準備した。プレートを、5%CO2−95%空気の
加湿雰囲気中37℃で44時間インキュベートした。次
いで培養液にトリチウム化チミジン(2μCi/ウェ
ル)を加えて更に4時間パルス処理し、マルチサンプル
回収装置を使用してファイバガラスフィルター上に細胞
を回収した。取り込まれた放射性物質をBETAPLA
TE COUNTER(Pharmacia/LKB,
Piscataway,NJ)において測定し、3つの
試料の平均の1分当たりカウント(cpm)値を計算し
た。増殖のパーセント阻害を式:
【0030】
【化4】
【0031】に従って計算した。
【0032】
【実施例】以下の実施例は上記化合物の製造を説明する
ものであって、各請求項で定義された本発明を制限する
ものではない。
【0033】実施例1 7,29−ビスデスメチルラパマイシンの製造 ラパマイシン製造のための産生培養体は、ATCC#2
9253としても公知のNRRL 5941であった。
シード培養は、0.1%酵母抽出物、0.1%牛肉エキ
ス、0.2%N−Z AMINE A及び1.0%グル
コースからなるBennetts寒天培地上で増殖させ
た、十分に胞子形成した傾斜培養体、または10%グリ
セロール中に保存され且つ−79℃で保管されていた3
×109の胞子100μlから出発した。シード培地A
は以下の成分からなる。
【0034】成分 g/L KNO3 2.0 グルコース 20.0 酵母抽出物 20.0 HYCASE SF1 20.0 FeSO4・7H2O 0.025 NaCl(12.5%) 4.0ml MgSO4・7H2O(12.5%) 4.0ml MnSO4・H2O(0.5%) 1.0ml ZnSO4・7H2O(1.0%) 1.0ml Ca2Cl2・2H2O(2.0%) 1.0ml pHを7.0に調整してから滅菌した。
【0035】1.HYCASE SFはSHEFFIE
LD PRODUCTS,Norwich,N.Y.の
製品である。
【0036】シードインキュベーションは、250ml
のバッフル付きエーレンマイヤーフラスコにおいて44
mlの培地を用いて実施し、前述のものを接種した後、
27℃及び220rpmで48〜72時間インキュベー
トした。
【0037】生産フラスコにおいては1.0〜1.5m
lのシード培養液を、試験管発酵においては0.1ml
のシード培養液を、下記の成分からなる生産培地RAP
−21にそれぞれ接種した。
【0038】成分 g/L グルコース 20.0 グリセロール 20.0 (NH42SO4 5.0 KH2PO4 2.5 K2HPO4 2.5 L−リシン 4.0 NUTRISOY1 30.0 モルホリノエタンスルホン酸(MES) 21.3 pHを6.3に調整してから殺菌した。
【0039】1.NUTRISOYは、ARCHER
DANIELS,Midland,Michiganの
製品である。
【0040】生産インキュベーションは、250mlの
バッフルなしエーレンマイヤーフラスコにおいては30
〜44mlの培地を、また25×150mm試験管にお
いては3.0mlの培地をそれぞれ用い、220rpm
で振盪しながら25℃で実施した。43〜48時間後に
無菌サイネフンギン溶液をフラスコに、終濃度が0.1
〜1.0mMとなるように加え、更に24〜48時間発
酵を継続させた。
【0041】発酵物を回収し、等容積のMeOHを用い
て発酵ブロスを抽出した。30分間振盪した後、抽出物
を遠心分離し、高速液体クロマトグラフィー(HPL
C)によって上清を分析した。
【0042】HPLC分析は以下のようにした。
【0043】溶出液組成1:WATERS 510ポン
プ(WATERS ASSOCIATES,Milfo
rd,Massachusetts)を用い、MeOH
/水(76:24)からなる移動相を1.0ml/分で
送入する。
【0044】組成2:アセトニトリル/H2O(60:
40)の初期組成を5分間維持し、次いで20分間でア
セトニトリル/H2O(75:25)にまで変化させる
比例勾配条件。最終組成を10分間維持してから、カラ
ムを初期条件で再平衡化した。
【0045】溶出液DESRAP:MeOH/0.1%
3PO4(68:32)の初期条件を30分間で比(8
3:17)にまで比例変化させてから、初期条件で再平
衡化する勾配溶剤。
【0046】カラム:WHATMAN PARTISI
L 5 ODS−3 4.0×250mmを室温で操作
した。
【0047】検出器:WATERS Model 49
0可変波長検出器及びWATERSModel 990
光ダイオードアレー検出器。最適検出波長は277nm
であった。
【0048】DESRAP溶出条件を使用し、サイネフ
ンギン処理した発酵物のメタノール抽出物20μlを注
入すると、得られたクロマトグラムは、ラパマイシンの
Rtが24.6分にあるのに対して7,29−ビスデス
メチルラパマイシンのRtは16.3分であることを示
した。
【0049】実施例2 デスメチル類縁体の製造に使用される方法は前述の方法
に従う。0.01%TWEEN 80(ポリエチレンソ
ルビタン)及び10%グリセロール中に凍結しておいた
胞子ストックを使用した。0.1mlのアリコートを、
50mlのシード培地Aを含むシードフラスコに接種し
た。フラスコを27℃,220rpmで43時間インキ
ュベートした。1.0及び0.1mlのシードアリコー
トを、34mlのRAP−21培地を含む生産フラスコ
及び3.4mlのRAP−21を含む25×150mm
試験管にそれぞれ接種した。生産試験管またはフラスコ
を26℃、240rpmでインキュベートした。32時
間後、サイネフンギンをフラスコ及び試験管に、それぞ
れ2つのフラスコの終濃度が0.0、0.5または1.
0mMとなり、それぞれ3つの試験管の終濃度が0.
0、0.25、0.50、0.75または1.00mM
となるように加えた。フラスコ及び試験管を56時間後
に回収し、等容積のMeOHを使用して抽出し、30分
間振盪した。
【0050】生成物の分析は、WHATMEN PAR
TISIL C8またはWHATMAN PARTIS
IL 5 ODS−3 HPLCカラムで、60℃にお
いて、比50/50から出発して20分間で65/35
にまで比例変化する1.0ml/分のアセトニトリル/
0.1%H3PO4の移動相を用いて実施した。277n
mにおいて単色光検出を実施し、選択されたピークのU
V/可視スペクトルをWATERS 990光ダイオー
ドアレー検出器を使用して調べた。本発明の化合物は、
ラパマイシンが33.5分であるのに対して18.0分
のRtを有した。
【0051】対照発酵物及び処理発酵物を、C−18
SEP−PAK(WATERS ASSOCIATE
S)カートリッジに吸着させ、次いで注目の化合物を選
択的に溶出することにより部分精製した。手順は、Me
OH/H2O(1:1)を用いて抽出した発酵物ブロス
3.0mlを活性化SEP−PAKカートリッジに通
し、次いで注目の化合物をまず(75:25)または
(8:2)いずれかのMeOH/H2Oで、次いで純粋
なMeOHを用いて溶出することからなった。この手順
によりほとんどの高極性材料が排除され、近似の保持時
間を有する化合物を除いた2種類の最も極性の高いラパ
マイシン類縁体に濃縮された。SEP−PAKでMeO
H/H2O(8:2)を用いて溶出すると、濃縮された
本発明物質が与えられた。
【0052】質量分析同定のため実施された、より完全
な単離手順は以下の通りである。
【0053】ステップA 900mlの全ブロスをSUPER−CELプレコート
を使用して濾過した。菌糸体ケーキを400mlのアセ
トンと一緒にスラリーにし、2時間十分に震盪して撹拌
した。混合物を濾過し、菌糸体ケーキを除去した。アセ
トン濾液を50mlの水性液に濃縮し、50mlの酢酸
エチルで3回抽出した。3回の抽出物を混合し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。脱水した抽出物を濃縮乾固した。
【0054】ステップB ステップAの生成物を2.5mlの酢酸エチル中に溶解
した。溶液を、予め酢酸エチルで平衡化しておいたE.
MERCKシリカゲル(0.04〜0.06mm)25
0ml上でクロマトグラフィー分析した。8ml/分の
酢酸エチルを用い、100mlの前画分と100個の8
ml画分とを回収するクロマトグラフィーを実施し、9
8個の8ml画分を回収した。次いで溶出液を97/
2.5 v/vの酢酸エチル/メタノールに切換え、9
8個の8ml画分を回収した。溶出液を95/5 v/
vの酢酸エチル/メタノールに切換え、4個の250m
l画分を回収した。HPLC分析に基づき、画分66〜
198を混合した。混合画分の10%アリコートを濃縮
乾固した。
【0055】ステップC ステップBの生成物を75mlのメタノール中に溶解
し、WHATMAN PARTISIL 10 ODS
−3カラム0.94×50cmにおいて室温で、67/
33v/vのメタノール/水溶出系を流量4.5ml/
分で使用してクロマトグラフィー分析した。溶出流を2
77nmにおいてモニターし、U.V.追跡に基づいて
画分を回収した。保持時間49分の画分2及び3を混合
し、濃縮乾固すると、1.0mgの式Iの化合物が得ら
れた。
【0056】FAB−MS 本物質は、FAB−MSによって測定すると(リチウム
衝撃スペクトル(M+Li)がm/z892に認められ
た)、分子量885を有することが判明した。EIスペ
クトルは、m/z175及び304に特性イオンを示
す。
【0057】生理活性 ラパマイシン類縁体の生理活性は、サイネフンギン処理
した発酵抽出物及び未処理の発酵抽出物をSEP−PA
K精製して得られた濃縮溶出物の分画したものにつき評
価した。画分を、溶出物1ml当たり50μlの0.2
5M MESを加えることにより中和し、凍結乾燥装置
において乾燥し、抗菌アッセイ(AFA)において抗菌
活性を、また改良T細胞増殖アッセイ法によって免疫抑
制活性を評価した。AFAの結果は下記の表1に示す。
【0058】
【表1】
【0059】上記データは、サイネフンギンで処理しな
かった(a)試料においては、HPLCクロマトグラム
の17分領域のものに抗菌活性が伴わないことを示して
いる。しかしながら、サイネフンギンで処理した(b)
試料には、同じ領域のものに活性があり、この活性は、
領域32で溶出したラパマイシンと抗菌スペクトルが類
似であった。
【0060】T細胞増殖アッセイに使用する試料を、注
目の領域を含む1.0分画分において分画した。AFA
分析において上述したSEP−PAKから溶出した同じ
試料をT細胞増幅分析にも使用した。1.0mlの1.
0分画分を50μlの0.25M MES,pH7.3
を用いてそれぞれ中和し、蒸発乾固した。T細胞アッセ
イを実施する際に、試料を100μlのMeOH中に1
/100、1/500、1/2500及び1/1250
0に希釈して再溶解した。アッセイにおいて、50%以
上の阻害レベルを示したときに試料は陽性であるとみな
した。17〜18分のピークを、SEP−PAKで80
%MeOHを用いて溶出した。サイネフンギン処理試料
に加え、未処理対照における領域を80%メタノールで
溶出させて分画した。T細胞増殖データは表2にまとめ
て示す。
【0061】
【表2】
【0062】上記表は、17〜18分領域に見られる新
たなピークが、1対2500に希釈されてさえT細胞増
殖阻害活性を有することを示している。対照画分は、試
験したうち最も高い濃度でさえ50%以上の阻害活性を
示さなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 221:00 309:00 273:00) (C12P 17/18 C12R 1:55) (72)発明者 ロバート・テイー・ゲージエルマン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07036、リンデン、アカデミー・テラス・ 437 (72)発明者 オツトー・ヘンセンス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07701、レツド・バンク、リバー・プラザ、 アレクサンダー・ドライブ・65 (72)発明者 ルイス・カプラン アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・10956、 ニユー・シテイ、ロツクランド・カントリ ー、レキシントン・ロード・7 (72)発明者 ジエロルド・エム・リース アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 08550、プリンストン・ジヤンクシヨン、 シヤーブローク・ドライブ・10

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 7,29−ビスデスメチルラパマイシン
    である式I: 【化1】 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
  2. 【請求項2】 免疫抑制治療が必要な患者において免疫
    抑制を誘導するための医薬組成物であって、無毒治療上
    有効量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に容認可能
    な担体を含有する前記組成物。
JP4103241A 1991-04-23 1992-04-22 免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド Expired - Lifetime JPH078873B2 (ja)

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