JP3140050B2

JP3140050B2 - 歯周病の治療に関するケトロラックの用法

Info

Publication number: JP3140050B2
Application number: JP03506128A
Authority: JP
Inventors: ロバートケルム，ゲーリー; マービンピクラム，ハーベイ; ジョセフドイル，マシュー
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-01
Publication date: 2001-03-05
Anticipated expiration: 2016-03-05
Also published as: GR3019928T3; AU661818B2; EP0519983B1; ATE137967T1; SG54157A1; AU7472991A; DK0519983T3; DE69119588T2; BR9106166A; CA2077693C; EP0519983A1; JPH05505400A; DE69119588D1; EP0519983A4; WO1991013609A1; IE910886A1; NZ237449A; CA2077693A1; ES2086536T3

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は歯周病の治療に関する方法及び組成物に関す
る。

発明の背景ここで用いられる“歯周病”とは、歯肉及び歯を支え
る下部歯槽骨を攻撃する疾患について説明するために用
いられる広い用語である。歯周病としては疾患の段階も
しくは状況又は患者の年齢に応じて互いに異なる様々な
症状を示す一連の疾患があるが、明確には下位分類され
ていない。その用語は、最初に辺縁歯肉領域で生じて歯
槽骨に影響を与えるあらゆる炎症疾患に関して用いられ
る。２種の一般的な歯周病は歯肉炎（歯肉の炎症）及び
歯周炎（歯槽骨の進行性再吸収、歯の可動性増加及び進
行段階における歯の喪失で示される）である。歯周病の
様々な面に関して用いられる他の用語としては“若年性
歯周炎”、“急性壊死性潰瘍性歯肉炎”及び“歯槽膿
漏”がある。歯周病は以下の１以上で特徴付けられる：
歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの
出血及び／又は膿分泌、歯槽骨の再吸収、歯のぐらつき
及び歯の喪失。

歯周病は歯の表面及び歯周ポケットで形成される歯垢
に通常存在する細菌により生じる／関連していると一般
に考えられる。歯周病を治療するために知られている方
法としては一般に抗菌剤の使用がある。

ある非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）は下記参考文
献で開示されたように歯周病の治療にとり有用であるこ
とが示された:1985年４月17日付で公開された発明者Wec
hterによるアップジョン社（Upjohn Company）の欧州特
許出願第0,137,668号明細書;Waite,I.M.,C.A.Saxton,A.
Young,B.J.Wagg ＆ M.Corbett,“The Periodontal Stat
us of Subjects Receiving Non−Steroidal Anti−Infl
ammatory Drugs"（非ステロイド系抗炎症薬を受容する
主体の歯周状態）,Journal of Periodontal Research,V
ol.16（1981）,pp.100−108;Feldman,R.S.,B.Szeto,H.
J.Chauncey ＆ P.Goldhaber,“Non−Steroidal Anti−I
nflammatory Drugs in the Reduction of Human Alveol
ar Bone Loss"（ヒト歯槽骨喪失の減少に関する非ステ
ロイド系抗炎症薬）,Journal of Clinical Periodontol
ogy,Vol.10,No.2（1983）,pp.131−136;Vogel,R.I.,S.
A.Copper,L.G.Schneider ＆ D.Goteiner,“The Effects
of Topical Steroidal and Systemic Nonsteroidal An
ti−Inflammatory Drugs on Experimental Gingivitis
in Man"（ヒトの実験歯肉炎に関する局所ステロイド系
及び全身性非ステロイド系抗炎症薬の効果）,Journal o
f Periodontology,Vol.55,No.4（1984）,pp.247−251;V
ogel,R.I.,“The Experimental Use of Anti−Inflamma
tory Drugs in the Treatment of Periodontal Diseas
e"（歯周病の治療に関する抗炎症薬の実験的使用）,Jou
rnal of Periodontology,Vol.56（suppl）（1985）,pp.
88−92;Vogel,R.I.,L.Schneider ＆ D.Goteiner,“The
Effects of a Topically−Active Non−Steroidal Anti
−Inflammatory Drug on Ligature−Induced Periodont
al Disease in the Squirrel Monkey"（リスザルの結紮
誘導歯周病に関する局所活性非ステロイド系抗炎症薬の
効果）,Journal of Clinical Periodontology,Vol.13
（1986）,pp.139−144;Williams,R.C.,“Non−Steroida
l Anti−Inflammatory Drugs in Periodontal Disease"
（歯周病に関する非ステロイド系抗炎症薬）,Non−Ster
oidal Anti−Inflammatory Drugs,A.J.Lewis,D.E.Furs
t,eds.,Marcel Dekker,pub.,（1987）,pp.143−155;Wil
liams,R.C.,M.K.Jeffcoat,T.H.Howell,C.M.Hall,H.G.Jo
hnson,W.J.Wechter ＆ P.Goldhaber,“Indomethacin or
Flurbiprofen Treatment of Periodontitis in Beagle
s:Comparison of Effect on Bone Loss"（ビーグル犬に
おける歯周炎のインドメタシン又はフルロビプロフェン
治療：骨喪失に関する効果の比較）,Journal of Period
ontal Research,Vol.22（1987）,pp.403−407;Rieger,
M.M.,“Topical Antiinflammatory Therapy Against Pe
riodontal Disease:A Histrorical Survey"（歯周病に
対する局所抗炎症療法：歴史的概観）,Clinical Preven
tive Dentistry,Vol.9,No.4（1987）,pp.18−22;Willia
ms,R.C.,M.K.Jeffcoat,T.H.Howell,M.S.Reddy,H.G.John
son,C.M.Hall ＆ P.Goldhaber,“Topical Flurbiprofen
Treatment of Periodontitis in Beagles"（ビーグル
犬における歯周炎の局所フルロビプロフェン治療）,Jou
rnal of Periodontal Research,Vol.23（1988）、pp.16
6−169;Jeffcoat,M.K.,R.C.Williams,M.S.Reddy,R.Engl
ish ＆ P.Goldhaber,“Flurbiprofen Treatment of Hum
an Periodontitis:Effect on Alveolar Bone Height an
d Metabolism"（ヒト歯周炎のフルロビプロフェン治
療：歯槽骨高さ及び代謝に関する効果）,Journal of Pe
riodontal Research,Vol.23（1988）,pp.381−385;Will
iams,R.C.,M.K.Jeffcoat,T.H.Howell,M.S.Reddy,H.G.Jo
hnson,C.M.Hall ＆ P.Goldhaber,“Ibuprofen:An Inhib
itor of Alveolar Bone Loss in Beagles"（イブプロフ
ェン：ビーグル犬における歯槽骨喪失の阻害剤）,Journ
al of Periodontal Research,Vol.23（1988）,pp.225−
229;Heasman,P.A.,R.A.Seymour ＆ P.F.Boston,“The E
ffect of a Topical Non−Steroidal Anti−Inflammato
ry Drug on the Development of Experimantal Gingivi
tis in Man"（ヒトにおける実験歯肉炎の発生に関する
局所非ステロイド系抗炎症薬の効果）,Journal of Clin
ical Periodontology,Vol.16（1989）,pp.353−358;Wil
liams,R.,M.Jeffcoat,H.Howell,M.Reddy,C.Hall,H.John
son ＆ P.Goldhaber,“Naproxen Treatment of Periodo
ntitis in Beagles"（ビーグル犬における歯周炎のナプ
ロキセン治療）,Journal of Dental Research,（198
9）,p.243（Abstract No.491）;Gaffar,A.,J.Afflitto,
E.J.Coleman,L.Steinberg ＆ D.Fine,“Efficacy of Ib
uprofen Rinse in a Subgingival Irrigator on Period
ontitis in Primates"（霊長類における歯周炎の歯肉下
灌注器によるイブプロフェンリンスの効力）,Journal o
f Dental Research,Vol.68（Special Issue）（1989）,
Abstract No.830;Williams,R.C.,M.K.Jeffcoat,T.H.How
ell,A.Rolla,D.Stubbs,K.W.Teoh,M.S.Reddy ＆ P.Goldh
aber,“Altering the Progression of Human Alveolar
Bone Loss with the Non−Steroidal Anti−Inflammato
ry Drug Flurbiprofen"（非ステロイド系抗炎症薬フル
ロビプロフェンによるヒト歯槽骨喪失進行の変化）,Jou
rnal of Periodontology,Vol.60（1989）,pp.485−490. ケトロラックとその薬学上許容される無毒性エステル
及び塩は公知のNSAIDである。ケトロラックとそのエス
テル及び塩、特にそのトロメタミン塩は下記参考文献で
開示されている:1978年５月16日付でMuchowski ＆ Klug
eに発行された米国特許第4,089,969号明細書;Rooks,W.
H.,P.J.Maloney,L.D.Shott,M.E.Schuler,H.Sevelius,A.
N.Strosberg,L.Tanenbaum,A.J.Tomolonis,M.B.Wallich,
D.Waterbury ＆ J.P.Yee,“The Analgesic and Anti−I
nflammatory Profile of Ketorolac and its Trometham
ine Salt"（ケトロラック及びそのトロメタミン塩の鎮
痛及び抗炎症特性）,Drugs Experimental Clinical Res
earch,Vol.XI,No.8（1985）,pp.479−492;Mroszcsak,E.
J.,F.W.Lee,D.Combs,F.H.Sarnquist,B−L Huang,A.T.W
u,L.G.Tokes,M.L.Maddox ＆ D.K.Cho,“Ketorolac Trom
ethamine Absorption,Distribution,Metabolism,Excret
ion and Pharmacokinetics in Animals and Humans"
（動物及びヒトにおけるケトロラックトロメタミンの吸
収、分布、代謝、排出及び薬物動態）,Drug Metabolism
and Disposition,Vol.15,No.5（1987）,pp.618−626. いくつかのNSAID（例えば、イブプロフェン及びナプ
ロキセン）は性質上互いに異なる２種以上のエナンチオ
マー形を有することが知られている。NSAIDのあるエナ
ンチオマー形の利点は下記参考文献で開示されている:1
989年１月26日付で公開されたSunshine ＆ LaskaのPCT
特許出願第WO/00421号明細書;Caldwell,J.,A.J.Hutt ＆
S.Fournel−Gigleux,“The Metabolic Chiral Inversi
on and Disposition Enantioselectivity of the 2−Ar
ylpropionic Acids and Their Biological Consequence
s"（２−アリールプロピオン酸の代謝キラル変換及び配
置鏡像選択性とそれらの生物学的結果）,Biochemical P
harmacology,Vol.37（1988）,pp.105−114;Hutt,A.J.＆
J.Caldwell,“The Metabolic Chiral Inversion of 2
−Arylpropionic Acids−A Novel Route with Phamacol
ogical Consequences"（２−アリールプロピオン酸の代
謝キラル変換−薬理学的結果を生じる新規経路）,Journ
al of Pharmacy and Pharmacology,Vol.35（1983）,pp.
693−704. 本発明の目的はケトロラックを用いた歯周病の局所、
経口治療法を提供することである。

本発明のもう１つの目的はケトロラックの全身（血
液）濃度を最少にするこのような治療法を提供すること
である。

発明の要旨本発明は安全かつ有効な量のケトロラックを含む組成
物の口腔粘膜組織への局所投与からなる歯周病の予防又
は治療法に関する。

発明の具体的な説明ここで用いられる“ケトロラック”とは参考のためこ
こに組み込まれる1978年５月16日付でMuchowski ＆ Klu
geに発行された米国特許第4,089,969号明細書で開示さ
れたような（±）−５−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1
H−ピロリジン−１−カルボン酸とその薬学上許容され
る無毒性のエステル及び塩である。ケトロラックの
（−）又はＳエナンチオマーが好ましい。

ケトロラックの薬学上許容されるエステルとしては格
別限定されず、１〜約12の炭素原子を有する分岐又は直
鎖の炭化水素から誘導されるアルキルエステルがある。
このようなエステルの例はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イ
ソデシル、６−メチルデシル及びドデシルエステルであ
る。

ケトロラックの薬学上許容される塩としては無機又は
有機塩基のいずれかから誘導される塩がある。無機塩基
から誘導される塩としてはナトリウム、カリウム、リチ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一
鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、
第二マンガン塩等がある。アンモニウム、カリウム、ナ
トリウム及びリチウム塩が特に好ましい。薬学上許容さ
れる有機無毒性塩基から誘導される塩としては一級、二
級及び三級アミン類、天然置換アミン類を含めた置換ア
ミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタ
ノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジ
エチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェ
イン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、
テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩がある。特
に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエ
チルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェイン
である。

ケトロラックの適切な塩はそれが配合される本発明の
組成物に可溶性である。本発明の組成物及び方法での使
用上好ましいケトロラック塩はケトロラックトロメタミ
ン、特にその（−）又はＳエナンチオマー、（−）５−
ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−１−カ
ルボン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−1,
3−プロパンジオールである：本発明の一面は安全かつ有効な量、好ましくは約0.00
1〜約５％、更に好ましくは約0.005〜約１％、更に一層
好ましくは約0.01〜約0.5、更により一層好ましくは約
0.05〜約0.2％のケトロラックと薬学上許容される局
所、経口キャリアを含む組成物である。約0.15％以下の
ケトロラックを含む組成物、更に約0.025％以下のケト
ロラックを含む組成物も好ましい。

pHが測定されうる本発明の組成物のpHは好ましくは約
２〜約９、更に好ましくは約４〜約７、更に一層好まし
くは約５〜約６である。

ここで用いられる“安全かつ有効な量”とは、正常な
医学的判断の範囲内において、（妥当な利益／リスク比
で）治療される症状の有意な肯定的改善を示す上で十分
に高いが但し重度の副作用を避ける上で十分に低い物質
の量を意味する。その物質の安全かつ有効な量は治療さ
れる具体的症状、症状の重篤度、治療期間、併用療法の
性質及び同様のファクターに応じて変わる。

ここで用いられる“局所、経口キャリア”とは口腔に
局所投与され、そこでしばらく保持され、しかる後嚥下
されるよりもむしろ大部分吐き出される組成物を形成す
るケトロラック用のキャリアを表す。このような組成物
としては練歯磨、歯磨ゲル、歯磨粉、洗口液、マウスス
プレー、予防用ペースト、歯科治療溶液、バイオゲル又
は他の持続性放出製品等がある。

局所、経口キャリアの成分はヒト又はそれより下等の
動物の口腔への投与用に適し、互いに及び本発明の経口
組成物に用いられる他の成分、特にケトロラックと適合
している。ここで用いられる“適合性”という用語は、
通常の使用条件下で経口組成物の効力を実質上減少させ
る相互作用がないようにその組成物の成分が互いに混合
されうることを意味する。このため好ましい局所、経口
キャリアは練歯磨、歯磨ゲル、歯磨粉、洗口液、マウス
スプレー、予防用ペースト、歯科治療溶液等に関して望
ましい特性を付与する。本発明の局所、経口キャリアは
当業者に周知のこのような組成物で典型的に用いられる
成分からなる。このような成分としては格別限定され
ず、抗カリエス剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、歯研磨剤、界
面活性剤、香味剤、甘味剤、結合剤、保湿剤、増粘剤、
緩衝剤、保存剤、着色剤、顔料、エタノール及び水があ
る。

水は本発明の組成物の局所、経口キャリアの任意成分
である。商業上適した組成物の製造に用いられる水は低
イオン含有率でかつ有機不純物を含有しないことが好ま
しい。水は本発明の組成物の好ましくは約２〜約99％、
更に好ましくは約20〜約95％である。練歯磨の形である
場合、その組成物は好ましくは約２〜約45％、更に好ま
しくは約30〜約40％が水であり、一方洗口液は好ましく
は約45〜約95％、更に好ましくは約75〜約90％が水であ
る。

本発明の組成物の局所、経口キャリアで有用な歯研磨
剤としては多数の異なる物質がある。選択される物質は
興味ある組成物内で適合性がありかつ象牙質を過度に研
磨しないものでなければならない。適切な研磨剤として
は、例えばゲル及び沈降物を含めたシリカ、不溶性ポリ
メタリン酸ナトリウム、水和アルミナ並びに樹脂性研磨
物質がある。

本組成分で使用上好ましい研磨剤の種類は1962年12月
25日付でCooley ＆ Grabenstetterに発行された米国特
許第3,070,510号明細書で記載されたような粒状熱硬化
性重合樹脂である。適切な樹脂としては、例えばメラミ
ン類、フェノール類、尿素類、メラミン−尿素類、メラ
ミン−ホルムアルデヒド類、尿素−ホルムアルデヒド
類、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド類、架橋エポキ
シド類及び架橋ポリエステル類がある。

シリカ歯研磨剤も本発明の組成物で好ましい。シリカ
歯研磨物質は通常約0.1〜約30ミクロン、好ましくは５
〜15ミクロン範囲の平均粒度を有する。研磨剤は1970年
３月２日付でPader ＆ Wiesnerに発行された米国特許第
3,538,230号及び1975年１月21日付でDiGuilioに発行さ
れた米国特許第3,862,307号明細書で記載された沈降シ
リカ又はシリカキセロゲルのようなシリカゲルである。
W.R.グレース社（W.R.Grace ＆ Co.）のデビソン化学事
業部（Davison Chemical Division）から商標名シロイ
ド（Syloid）として市販されるシリカキセロゲルが好
ましい。好ましい沈降シリカ物質はJ.M.ヒューバー社
（J.M.Huber Corporation）から商標名ゼオデント（Zeo
dent）として市販される物質、特に名称ゼオデント11
9を有するシリカである。これらのシリカ研磨剤は198
2年７月29日付でWasonに発行された米国特許第4,340,58
3号明細書で記載されている。

研磨剤の混合物も使用できる。歯研磨剤に関する前記
すべての特許が参考のためここに組み込まれる。

本発明の歯磨組成物中における研磨剤の全量は約10〜
約70重量％の範囲であることが好ましい；練歯磨は約10
〜約50重量％の研磨剤を含有することが好ましい。本発
明の溶液、マウススプレー及び洗口液組成物は０％に近
い量の研磨剤を含有するだけでもよい。

香味剤は本発明の組成物の局所、経口キャリアにおい
てそれらを更に嗜好性にする上で好ましい。典型的な香
味剤としてはメタノール、冬緑油、ペパーミント油、ス
ペアミント油、サッサフラス油及び丁子油がある。もし
存在するとすれば、香味剤は約0.04〜約２重量％の量で
本組成物中に通常含まれる。

甘味剤も本発明の組成物の局所、経口キャリアにおい
てそれらを更に嗜好性にする上で好ましい。典型的な甘
味剤としてはサッカリン塩、デキストロース、レブロー
ス、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファ
ン、ジヒドロカルコン類、アセスルフェーム及びシクラ
メート塩、特にシクラメートナトリウム及びサッカリン
ナトリウムがある。もし存在するとすれば、甘味剤は約
0.01〜約５重量％の量で本組成物中に通常含まれる。

本発明の組成物の局所、経口キャリアのもう１つの任
意成分は保湿剤である。保湿剤は空気への露呈で硬化す
ることから練歯磨組成物を守りかつ洗口液及び練歯磨組
成物に経口保湿感を与える上で役立つ。ある保湿剤は洗
口液及び練歯磨組成物にフレーバーの望ましい甘味も付
与する。保湿剤は純粋な保湿剤ベースで本組成物中重量
で通常約０〜約70％、好ましくは約２〜約55％である。
本発明の組成物で使用に適した保湿剤としてはグリセリ
ン、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコ
ール及びプロピレングリコールのような食用多価アルコ
ール、特にソルビトール及びグリセリンがある。

緩衝剤は本発明の組成物の局所、経口キャリアのもう
１つの任意成分である。緩衝剤は好ましい範囲内に組成
物のpHを維持する上で役立つ。緩衝剤は本組成物中重量
で通常約０〜約10％、好ましくは約0.2〜約５％であ
る。本発明の組成物で使用に適した緩衝剤としては可溶
性リン酸塩がある。

本発明の組成物の局所、経口キャリアの他の任意成分
は保存剤である。保存剤は組成物において微生物増殖を
妨げる。適切な保存剤としてはメチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ベンゾエート類及びエタノールがある。保
存剤がエタノールである場合、それは本組成物の通常０
〜約35％、好ましくは約５〜約15％である。他の保存剤
は本組成物中重量で通常約０〜約５％、好ましくは約0.
1〜約２％である。

結合剤及び増粘剤も本発明の組成物の局所、経口キャ
リア、特に練歯磨組成物で用いてよい。好ましい結合剤
及び増粘剤としては、例えばカラゲナン〔例えば、アイ
ルランドコケ、イオータカラゲナンであるビスカリン
（Viscarin）TP−５〕、セルロース誘導体（例えば、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセ
ルロースナトリウム）、カルボキシビニルポリマー（カ
ルボマー）、天然ガム（例えば、カラヤガム、アラビア
ガム、トラガカントガム）、多糖ガム（例えば、キサン
タンガム）、ヒュームドシリカ及びコロイド性ケイ酸マ
グネシウムアルミニウムがある。存在するとすれば、こ
れらの結合剤及び増粘剤は本発明の組成物中約0.1〜約
５％の量で通常存在する。

本発明の組成物は界面活性剤も含有してよい。適切な
界面活性剤は適度に安定であってかつ好ましくは組成物
のpH範囲で起泡を形成するものである。起泡剤として有
用な界面活性剤は石鹸とアニオン系、ノニオン系、カチ
オン系、双極性及び両性有機合成洗浄剤とそれらの適合
性混合物である。これらタイプの界面活性剤は1976年５
月25日付でAgricola,Briner,Granger ＆ Widderに発行
された米国特許第3,959,458号明細書で更に十分に記載
されているが、双方とも参考のためここに組み込まれ
る。このような界面活性剤は通常約０〜約10％、好まし
くは約0.2〜約５％のレベルで本発明の組成物中に存在
する。界面活性剤は難溶性成分、例えば一部の香味剤を
溶液中に留める上で役立つ可溶化剤として用いてもよ
い。この目的に適した界面活性剤としてはポリソルベー
ト類及びポロキサマー類がある。

本発明の組成物は抗カリエス剤も含有してよい。好ま
しい抗カリエス剤は不溶性フッ化物イオン源である。フ
ッ化物イオンは通常口腔内でピロホスフェート（通常、
抗歯石剤）を安定化させる上でも役立ち、このため組成
物中に含有される可溶性ピロホスフェートにより得られ
る利益を高める。このようなフッ化物イオン源の数は多
く、参考のためここに組み込まれる1970年10月20日付で
Briner ＆ Widderに発行された米国特許第3,535,421号
明細書で開示されたものがある。好ましいフッ化物イオ
ン源物質としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、
モノフルオロリン酸ナトリウム及びそれらの混合物があ
る。フッ化ナトリウムが好ましいフッ化物源である。本
発明の経口組成物中におけるフッ化物イオン源の量は、
もし存在するとすれば、組成物に好ましくは約0.005〜
約0.35％、更に好ましくは約0.05〜約0.3％のフッ化物
イオンを含有させる上で十分な量である。

抗菌抗歯垢剤もそれらがケトロラックと適合するとい
う条件下で場合により本発明の経口組成物中に存在する
ことができる。このような薬剤としてはThe Merck Inde
x,10th ed.（1976）,p.1381;米国特許第3,506,720号明
細書;1988年１月７日付で公開されたビーチャムグルー
プPLC（Beecham Group,PLC）の欧州特許出願第0,251,59
1号明細書で記載されたようなトリクロサン、５−クロ
ロ−２−（2,4−ジクロロフェノキシ）フェノールがあ
る。もし存在するとすれば、抗菌抗歯垢剤は本発明の組
成物の通常約0.1〜約５重量％である。

本発明の組成物はそれらがケトロラックと適合すると
いう条件下で１種以上の抗歯石剤も含有してよい。本発
明の組成物で有用な抗歯石剤としては1986年５月20日付
でParran ＆ Sakkabに発行された米国特許第4,590,066
号明細書で開示されたようなピロホスフェート類又はポ
リホスフェート類;1969年２月25日付でShedlovskyに発
行された米国特許第3,429,963号、1981年12月８日付でC
hangに発行された米国特許第4,304,766号及び1987年４
月28日付でBenedict ＆ Sunbergに発行された米国特許
第4,661,341号明細書で開示されたようなポリアクリレ
ート類及び他のポリカルボキシレート類;1989年７月11
日付でBenedict,Bush ＆ Sunbergに発行された米国特許
第4,846,650号明細書で開示されたようなポリエポキシ
サクシネート類;1937年２月15日付の英国特許第490,384
号明細書で開示されたようなエチレンジアミン四酢酸;1
972年７月18日付でWidder ＆ Brinerに発行された米国
特許第3,678,154号明細書で開示されたようなニトリロ
三酢酸及び関連化合物;1973年６月５日付でFrancisに発
行された米国特許第3,737,533号、1976年10月26日付でP
loger,Schmidt−Dunker ＆ Gloxhuberに発行された米国
特許第3,988,443号及び1989年10月31日付でDegenhardt
＆ Kozikowskiに発行された米国特許第4,877,603号明細
書で開示されたようなポリホスホネート類があり、これ
らすべての特許が参考のためここに組み込まれる。もし
存在するとすれば、抗歯石剤は本発明の組成物の通常約
0.2〜約13％、好ましくは約0.4〜約６％である。

本発明の好ましい組成物は練歯磨の形である。このよ
うな練歯磨の成分は通常歯研磨剤（約10〜約50％）、界
面活性剤（約0.5〜約10％）、増粘剤（約0.1〜約５
％）、保湿剤（約10〜約55％）、香味剤（約0.04〜約２
％）、甘味剤（約0.1〜約３％）、着色剤（約0.01〜約
0.5％）及び水（約２〜約45％）である。このような練
歯磨は１種以上の抗カリエス剤（フッ化物イオンとして
約0.05〜約0.3％）、抗歯石剤（約0.1〜約13％）及び抗
歯垢剤（約0.1〜約５％）も含有してよい。

本発明の他の好ましい組成物は洗口液及びマウススプ
レーである。このような洗口液及びマウススプレーの成
分は水（約45〜約95％）、エタノール（約０〜約25
％）、保湿剤（約０〜約50％）、界面活性剤（約0.01〜
約７％）、香味剤（約0.04〜約２％）、甘味剤（約0.1
〜約３％）及び着色剤（約0.001〜約0.5％）である。こ
のような洗口液及びマウススプレーは１種以上の抗カリ
エス剤（フッ化物イオンとして約0.05〜約0.3％）、抗
歯石剤（約0.1〜約３％）及び抗歯垢剤（約0.1〜約５
％）も含有してよい。

本発明の他の好ましい組成物は歯科溶液である。この
ような歯科溶液の成分は通常水（約90〜約99％）、保存
剤（約0.01〜約0.5％）、増粘剤（約０〜約５％）、香
味剤（約0.04〜約２％）、甘味剤（約0.1〜約３％）及
び界面活性剤（０〜約５％）である。

本発明のもう１つの面は安全かつ有効な量のケトロラ
ックを口腔の粘膜組織、特に歯肉粘膜に適用することか
らなる、組成物の局所適用による歯周病の予防又は治療
方法に関する。このような組成物は前記されている。そ
の疾患にかかった歯肉粘膜に安全かつ有効な量のケトロ
ラックを局所適用する歯周病の治療方法が好ましい。

口腔内の歯周病の局所治療に関する他の非ステロイド
系抗炎症薬の使用はその薬物の実質的な全身濃度を生じ
たが、本発明の方法から生じるケトロラックの全身濃度
はその組成物の嚥下が実質上避けられるかぎり非常に低
いことが予想外にわかった。局所適用から生じるケトロ
ラックの全身濃度は非常に低いが、実質的量のケトロラ
ックが歯肉組織から流出する間隙液中でみられる。

ケトロラックの局所適用による歯周病の治療はその疾
患に起因する炎症を減少させるだけでなく、歯周炎に特
徴的な歯槽骨再吸収（骨喪失）の速度も予想外に減少さ
せる。

本発明の方法では本発明の組成物を歯周病にかかった
口腔組織と少なくとも約15秒間、好ましくは約20秒間〜
約10分間、更に好ましくは約30〜60秒間接触させる。

下記例は本発明の組成物及び方法の説明として示さ
れ、本発明の範囲の制限ではない。

例１及び２本発明の練歯磨組成物の例は下記のとおりである：例３及び４本発明の洗口液組成物の例は下記のとおりである：例５本発明の歯科溶液の例は下記のとおりである：例６及び７本発明の練歯磨組成物の例は下記のとおりである：本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明に
様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せ
ずに加えうることは当業者にとり明らかであろう。添付
された請求の範囲には本発明の範囲内に属するすべての
このような修正を包含している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ドイル，マシュージョセフアメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、ディーンビュー、ドライブ、451 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/407 A61K 7/16 A61K 7/22 A61P 1/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ケトロラックを含む歯周病の治療又は予防
用局所経口薬剤。
【請求項２】ケトロラックトロメタミンを含む請求項１
に記載の歯周病の治療又は予防用局所経口薬剤。
【請求項３】0.001〜１％のケトロラックを含む、請求
項１に記載の局所経口薬剤。
【請求項４】0.01〜0.5％のケトロラックを含む、請求
項３に記載の局所経口薬剤。
【請求項５】（ａ）0.001〜１％のケトロラック；及び（ｂ）歯研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、香味又
は甘味剤及び水を含んでなる練歯磨キャリア；を含む練歯磨組成物。
【請求項６】組成物が0.01〜0.5％のケトラックを含
み、かつ組成物のpHが４〜７である、請求項５に記載の
組成物。
【請求項７】（ａ）0.001〜0.5％のケトロラック；及び（ｂ）エタノール、保湿剤、界面活性剤、香味又は甘味
剤及び水を含んでなる洗口液キャリア；を含む洗口液組成物。
【請求項８】組成物が0.01〜0.2％のケトラックを含
み、かつ組成物のpHが４〜７である、請求項７に記載の
組成物。
【請求項９】（ａ）0.001〜0.5％のケトロラック；及び（ｂ）パラベン保存剤及び水を含んでなる歯科溶液；を含む歯科溶液組成物。
【請求項１０】組成物が0.01〜0.2％のケトラックを含
み、かつ組成物のpHが４〜７である、請求項９に記載の
組成物。
【請求項１１】ケトロラックがケトロラックトロメタミ
ンである、請求項５〜10のいずれか一項に記載の組成
物。
【請求項１２】ケトロラックが実質上（−）又はＳエナ
ンチオマーからなる、請求項６、８又は10に記載の組成
物。