JP3099321B2 - ドパミン誘導体含有坐剤 - Google Patents
ドパミン誘導体含有坐剤Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ドパミン誘導体を
含有する新規な坐剤に関する。
含有する新規な坐剤に関する。
【0002】
【従来の技術】ドカルパミン〔化学名:(−)−(S)
−2−アセタミド−N−[3,4−ビス(エトキシカル
ボニルオキシ)フェネチル]−4−(メチルチオ)ブチ
ルアミド〕などのドパミン誘導体は、ドパミンのプロド
ラッグであり、循環不全に伴う諸症状に対する優れた治
療薬として有用である。しかしながら、これらドパミン
誘導体は、水への溶解度が極めて低く、凝集性が強いと
いう性質を有するため、坐剤とする場合に問題点があっ
た。
−2−アセタミド−N−[3,4−ビス(エトキシカル
ボニルオキシ)フェネチル]−4−(メチルチオ)ブチ
ルアミド〕などのドパミン誘導体は、ドパミンのプロド
ラッグであり、循環不全に伴う諸症状に対する優れた治
療薬として有用である。しかしながら、これらドパミン
誘導体は、水への溶解度が極めて低く、凝集性が強いと
いう性質を有するため、坐剤とする場合に問題点があっ
た。
【0003】すなわち、ドカルパミン等のドパミン誘導
体の場合、従来の坐剤(例えば、モルフィナン誘導体を
ポリエチレングリコールやグリセリン脂肪酸エステル中
に分散させた製剤(特開昭53−101519))のよ
うに、基剤中に医薬活性成分を単に配合しただけでは、
崩壊・溶出性及び吸収性の低下により十分な生物学的利
用能が得られなかった。例えば、これらドパミン誘導体
(医薬活性成分)を親油性基剤に配合した場合には、医
薬活性成分が親油性基剤でおおわれてしまい、水ぬれが
悪化し十分な吸収性が得られない。また、マクロゴール
(ポリエチレングリコール)等の水溶性基剤を用いたと
しても、医薬活性成分の投与量が多い場合には、医薬活
性成分同士が凝集し易く、直腸内分泌液中への分散性や
溶解性が不良となり、やはり十分な吸収性が得られな
い。
体の場合、従来の坐剤(例えば、モルフィナン誘導体を
ポリエチレングリコールやグリセリン脂肪酸エステル中
に分散させた製剤(特開昭53−101519))のよ
うに、基剤中に医薬活性成分を単に配合しただけでは、
崩壊・溶出性及び吸収性の低下により十分な生物学的利
用能が得られなかった。例えば、これらドパミン誘導体
(医薬活性成分)を親油性基剤に配合した場合には、医
薬活性成分が親油性基剤でおおわれてしまい、水ぬれが
悪化し十分な吸収性が得られない。また、マクロゴール
(ポリエチレングリコール)等の水溶性基剤を用いたと
しても、医薬活性成分の投与量が多い場合には、医薬活
性成分同士が凝集し易く、直腸内分泌液中への分散性や
溶解性が不良となり、やはり十分な吸収性が得られな
い。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、崩壊
性・溶出性が良好で、優れた生物学的利用能を有するド
パミン誘導体含有坐剤を提供することにある。
性・溶出性が良好で、優れた生物学的利用能を有するド
パミン誘導体含有坐剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、水溶性基剤に水膨潤性高分子物質を配合すること
により、直腸における崩壊・溶出および吸収性に優れた
ドパミン誘導体含有坐剤が得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。
結果、水溶性基剤に水膨潤性高分子物質を配合すること
により、直腸における崩壊・溶出および吸収性に優れた
ドパミン誘導体含有坐剤が得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。
【0006】すなわち、本発明は、水溶性基剤中に、式
〔I〕:
〔I〕:
【0007】
【化2】
【0008】(式中、Rはメチル基又は2−メチルチオ
エチル基を表す。)で示されるドパミン誘導体及び水膨
潤性高分子物質が配合された坐剤である。
エチル基を表す。)で示されるドパミン誘導体及び水膨
潤性高分子物質が配合された坐剤である。
【0009】
【発明の実施の形態】本発明のドパミン誘導体として
は、例えばドカルパミン〔化学名:(−)−(S)−2
−アセタミド−N−[3,4−ビス(エトキシカルボニ
ルオキシ)フェネチル]−4−(メチルチオ)ブチルア
ミド〕などが挙げられる。
は、例えばドカルパミン〔化学名:(−)−(S)−2
−アセタミド−N−[3,4−ビス(エトキシカルボニ
ルオキシ)フェネチル]−4−(メチルチオ)ブチルア
ミド〕などが挙げられる。
【0010】ドパミン誘導体の配合量は、製剤全重量に
対して、通常1〜60重量%とすればよく、3〜50重
量%とするのが好ましい。
対して、通常1〜60重量%とすればよく、3〜50重
量%とするのが好ましい。
【0011】水溶性基剤は、直腸内分泌液に溶解する物
質であって、室温で坐剤としての形状を保ち得るもので
あればよい。さらに、加熱融解法で坐剤とし得るもので
あれば、大量製造が容易であるので、より好ましい。
質であって、室温で坐剤としての形状を保ち得るもので
あればよい。さらに、加熱融解法で坐剤とし得るもので
あれば、大量製造が容易であるので、より好ましい。
【0012】このような水溶性基剤としては、例えばポ
リエチレングリコール(マクロゴール)、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロゼラ
チンなどがあげられ、これらのうちポリエチレングリコ
ール(マクロゴール)が好ましい。水溶性基剤は、1種
のみを使用してもよく、あるいは2種以上を組合わせて
使用してもよい。また、重合度の異なるものを組み合わ
せて使用してもよい。
リエチレングリコール(マクロゴール)、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロゼラ
チンなどがあげられ、これらのうちポリエチレングリコ
ール(マクロゴール)が好ましい。水溶性基剤は、1種
のみを使用してもよく、あるいは2種以上を組合わせて
使用してもよい。また、重合度の異なるものを組み合わ
せて使用してもよい。
【0013】ポリエチレングリコール(マクロゴール)
には、種々の重合度のものがあるが、このうち、平均分
子量200〜20000のものを好適に用いることがで
きる。重合度の異なるポリエチレングリコールを組み合
わせて使用してもよく、例えば、平均分子量が1000
未満の液体であるポリエチレングリコールを用いる場合
には、室温で坐剤としての形状が得られるように、平均
分子量が1000以上の固体のポリエチレングリコール
を添加すればよい。
には、種々の重合度のものがあるが、このうち、平均分
子量200〜20000のものを好適に用いることがで
きる。重合度の異なるポリエチレングリコールを組み合
わせて使用してもよく、例えば、平均分子量が1000
未満の液体であるポリエチレングリコールを用いる場合
には、室温で坐剤としての形状が得られるように、平均
分子量が1000以上の固体のポリエチレングリコール
を添加すればよい。
【0014】水溶性基剤の配合量は、製剤全重量に対し
て通常35〜90重量%、好ましくは40〜85重量%
配合すればよい。
て通常35〜90重量%、好ましくは40〜85重量%
配合すればよい。
【0015】水膨潤性高分子物質としては、水を吸収し
て膨潤する物質であって、医薬製剤用添加剤として許容
されるものであればよい。水膨潤性高分子物質として
は、当該物質0.5g当たり、約0.1kg以上の膨潤
圧を示すものが好ましい。
て膨潤する物質であって、医薬製剤用添加剤として許容
されるものであればよい。水膨潤性高分子物質として
は、当該物質0.5g当たり、約0.1kg以上の膨潤
圧を示すものが好ましい。
【0016】このような水膨潤性高分子物質としては、
例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロー
ス)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(カルメ
ロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースカル
シウム(カルメロースカルシウム)及び内部架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース
ナトリウム)等のセルロースもしくはセルロース誘導
体、キトサン及びキチン等の糖類、内部架橋ポリビニル
ピロリドン(クロスポビドン)等の合成高分子化合物、
トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナト
リウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デン
プン及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプンもし
くはデンプン誘導体が挙げられる。
例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロー
ス)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(カルメ
ロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースカル
シウム(カルメロースカルシウム)及び内部架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース
ナトリウム)等のセルロースもしくはセルロース誘導
体、キトサン及びキチン等の糖類、内部架橋ポリビニル
ピロリドン(クロスポビドン)等の合成高分子化合物、
トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナト
リウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デン
プン及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプンもし
くはデンプン誘導体が挙げられる。
【0017】これら水膨潤性高分子物質のうち、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)及び内
部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロス
カルメロースナトリウム)等のセルロースもしくはセル
ロース誘導体、キトサン、内部架橋ポリビニルピロリド
ン(クロスポビドン)、カルボキシメチルスターチナト
リウム、部分アルファー化デンプンが好ましい。
度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)及び内
部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロス
カルメロースナトリウム)等のセルロースもしくはセル
ロース誘導体、キトサン、内部架橋ポリビニルピロリド
ン(クロスポビドン)、カルボキシメチルスターチナト
リウム、部分アルファー化デンプンが好ましい。
【0018】これら水膨潤性高分子物質は1種のみを使
用してもよく、あるいは2種以上を組合わせて使用して
もよい。
用してもよく、あるいは2種以上を組合わせて使用して
もよい。
【0019】水膨潤性高分子物質の配合量は、製剤全重
量に対して通常1〜30重量%、好ましくは2〜20重
量%配合すればよい。
量に対して通常1〜30重量%、好ましくは2〜20重
量%配合すればよい。
【0020】本発明の坐剤には、上記のごとき成分の
他、例えば、着色剤(食用青色1号、食用赤色102号
など)、安定化剤(クエン酸、アスコルビン酸、ジブチ
ルヒドトキシトルエン等)、保存剤(パラオキシ安息香
酸エステル類等)、界面活性剤(ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル類など)、溶解助剤(プロピレングリコール、ベン
ジルアルコールなど)等、医薬上許容される添加剤を必
要に応じて添加することもできる。
他、例えば、着色剤(食用青色1号、食用赤色102号
など)、安定化剤(クエン酸、アスコルビン酸、ジブチ
ルヒドトキシトルエン等)、保存剤(パラオキシ安息香
酸エステル類等)、界面活性剤(ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル類など)、溶解助剤(プロピレングリコール、ベン
ジルアルコールなど)等、医薬上許容される添加剤を必
要に応じて添加することもできる。
【0021】本発明の坐剤は、一個の重量を通常約0.
5〜3gとすればよいが、取扱い易さや挿入のし易さか
ら、好ましくは約1〜2gとするのがよい。
5〜3gとすればよいが、取扱い易さや挿入のし易さか
ら、好ましくは約1〜2gとするのがよい。
【0022】本発明の坐剤は、通常、この分野で一般的
に用いられる加熱融解法により製造でき、例えば、融解
した水溶性基剤に、ドパミン誘導体及び水膨潤性高分子
物質、並びに所望により各種添加剤を添加した後、冷却
して成形することにより製造できる。
に用いられる加熱融解法により製造でき、例えば、融解
した水溶性基剤に、ドパミン誘導体及び水膨潤性高分子
物質、並びに所望により各種添加剤を添加した後、冷却
して成形することにより製造できる。
【0023】以下、実施例をもって本発明をより詳細に
説明する。
説明する。
【0024】
実施例1 平均分子量1000のマクロゴール(商品名:PEG1
000、日本油脂社製)0.8gと平均分子量約260
0〜3800のマクロゴール(商品名:PEG400
0、日本油脂社製)0.8gとを、約70℃で融解・混
合した。かくして得られた基剤に、ドカルパミン0.3
g及びクロスポビドン(商品名:コリドンCL、BAS
Fジャパン社製)0.1gを加え、分散したのち、坐剤
用コンテナーに充填し、冷却して本発明の坐剤を得た。
000、日本油脂社製)0.8gと平均分子量約260
0〜3800のマクロゴール(商品名:PEG400
0、日本油脂社製)0.8gとを、約70℃で融解・混
合した。かくして得られた基剤に、ドカルパミン0.3
g及びクロスポビドン(商品名:コリドンCL、BAS
Fジャパン社製)0.1gを加え、分散したのち、坐剤
用コンテナーに充填し、冷却して本発明の坐剤を得た。
【0025】実施例2 実施例1記載の方法に準じ、下記処方に従って本発明の
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g 部分α化デンプン 0.3g マクロゴール(平均分子量1000) 0.7g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.7g ( 計 2.0g) 。
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g 部分α化デンプン 0.3g マクロゴール(平均分子量1000) 0.7g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.7g ( 計 2.0g) 。
【0026】実施例3 実施例1記載の方法に準じ、下記処方に従って本発明の
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 0.1g マクロゴール(平均分子量1000) 0.8g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.8g ( 計 2.0g) 。
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 0.1g マクロゴール(平均分子量1000) 0.8g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.8g ( 計 2.0g) 。
【0027】実施例4 実施例1記載の方法に準じ、下記処方に従って本発明の
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g キトサン 0.1g マクロゴール(平均分子量1000) 0.8g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.8g ( 計 2.0g) 。
坐剤を製造した。 処方: ドカルパミン 0.3g キトサン 0.1g マクロゴール(平均分子量1000) 0.8g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.8g ( 計 2.0g) 。
【0028】比較例1 実施例1記載の方法に準じ、下記処方に従って比較対照
の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g マクロゴール(平均分子量1000) 0.85g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.85g ( 計 2.0g) 。
の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g マクロゴール(平均分子量1000) 0.85g マクロゴール(平均分子量2600〜3800) 0.85g ( 計 2.0g) 。
【0029】比較例2 ハードファット(商品名:ウィテプゾールH−35、成
分:トリアシル化グリセリン、Huls社製)を基剤と
して用いる下記処方に従い、実施例1記載の方法に準じ
て比較対照の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g ハードファット 1.7g ( 計 2.0g) 。
分:トリアシル化グリセリン、Huls社製)を基剤と
して用いる下記処方に従い、実施例1記載の方法に準じ
て比較対照の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g ハードファット 1.7g ( 計 2.0g) 。
【0030】比較例3 ハードファット(商品名:ウィテプゾールH−35、成
分:トリアシル化グリセリン、Huls社製)を基剤と
して用いる下記処方に従い、実施例1記載の方法に準じ
て比較対照の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g クロスポビドン 0.1g ハードファット 1.6g ( 計 2.0g) 。
分:トリアシル化グリセリン、Huls社製)を基剤と
して用いる下記処方に従い、実施例1記載の方法に準じ
て比較対照の坐剤を得た。 処方: ドカルパミン 0.3g クロスポビドン 0.1g ハードファット 1.6g ( 計 2.0g) 。
【0031】実験例1 実施例1〜4及び比較例1〜3の坐剤について、PTS
W型坐剤溶出試験器中にて、溶出液として水1000m
lを用い、37℃、25rpmの条件下で、医薬活性成
分(ドカルパミン)の溶出試験を行った。その結果、図
1及び図2に示されるように、本発明の坐剤(実施例1
〜4)は、対照坐剤(比較例1〜3)と比べて優れた溶
出性を示した。
W型坐剤溶出試験器中にて、溶出液として水1000m
lを用い、37℃、25rpmの条件下で、医薬活性成
分(ドカルパミン)の溶出試験を行った。その結果、図
1及び図2に示されるように、本発明の坐剤(実施例1
〜4)は、対照坐剤(比較例1〜3)と比べて優れた溶
出性を示した。
【0032】実験例2 実施例1、実施例2及び比較例1の坐剤をイヌ直腸に投
与し、血漿中のドパミン(ドカルパミンの活性体)の濃
度を経時的に測定した。坐剤は、各々3頭のイヌに対し
投与し、血漿中濃度の平均値を各々算出した。その結
果、図2に示されるように、本発明の坐剤(実施例1及
び2)は、対照坐剤(比較例1)と比べて顕著に優れた
吸収性を示した。
与し、血漿中のドパミン(ドカルパミンの活性体)の濃
度を経時的に測定した。坐剤は、各々3頭のイヌに対し
投与し、血漿中濃度の平均値を各々算出した。その結
果、図2に示されるように、本発明の坐剤(実施例1及
び2)は、対照坐剤(比較例1)と比べて顕著に優れた
吸収性を示した。
【0033】
【発明の効果】本発明のドパミン誘導体含有坐剤は、溶
出性が良く生体内での吸収性が良好で、優れた生物学的
利用能を示すものである。
出性が良く生体内での吸収性が良好で、優れた生物学的
利用能を示すものである。
【図1】 本発明の坐剤からのドカルパミンの溶出曲線
を示した。
を示した。
【図2】 比較例の坐剤からのドカルパミンの溶出曲線
を示した。
を示した。
【図3】 本発明の坐剤及び比較例の坐剤をイヌに投与
した際の血漿中ドパミン濃度の経時変化を示した。
した際の血漿中ドパミン濃度の経時変化を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−158109(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/222 A61K 9/02 A61K 47/34 A61K 47/36 A61K 47/38 CA(STN) EMBASE(STN) MEDLINE(STN)
Claims (10)
- 【請求項1】 水溶性基剤中に、式〔I〕: 【化1】 (式中、Rはメチル基又は2−メチルチオエチル基を表
す。)で示されるドパミン誘導体及び水膨潤性高分子物
質が配合された坐剤。 - 【請求項2】 ドパミン誘導体が、ドカルパミン〔化学
名:(−)−(S)−2−アセタミド−N−[3,4−
ビス(エトキシカルボニルオキシ)フェネチル]−4−
(メチルチオ)ブチルアミド〕である請求項1記載の坐
剤。 - 【請求項3】 水溶性基剤が、ポリエチレングリコール
である請求項1記載の坐剤。 - 【請求項4】 水膨潤性高分子物質が、結晶セルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び内
部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる
群より選ばれるセルロースもしくはセルロース誘導体で
ある請求項1記載の坐剤。 - 【請求項5】 水膨潤性高分子物質が、キトサン及びキ
チンからなる群より選ばれる糖類である請求項1記載の
坐剤。 - 【請求項6】 水膨潤性高分子物質が、内部架橋ポリビ
ニルピロリドンである請求項1記載の坐剤。 - 【請求項7】 水膨潤性高分子物質が、トウモロコシデ
ンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルフ
ァー化デンプン、部分アルファー化デンプン及びヒドロ
キシプロピルスターチからなる群より選ばれるデンプン
もしくはデンプン誘導体である請求項1記載の坐剤。 - 【請求項8】 ドパミン誘導体の含有量が、製剤全重量
に対して1〜60重量%である請求項1記載の坐剤。 - 【請求項9】 水溶性基剤の含有量が、製剤全重量に対
して35〜90重量%である請求項1記載の坐剤。 - 【請求項10】 水膨潤性高分子物質の含有量が、製剤
全重量に対して1〜30重量%である請求項1記載の坐
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP08061557A JP3099321B2 (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ドパミン誘導体含有坐剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP08061557A JP3099321B2 (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ドパミン誘導体含有坐剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09249558A JPH09249558A (ja) | 1997-09-22 |
JP3099321B2 true JP3099321B2 (ja) | 2000-10-16 |
Family
ID=13174539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP08061557A Expired - Fee Related JP3099321B2 (ja) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | ドパミン誘導体含有坐剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3099321B2 (ja) |
-
1996
- 1996-03-19 JP JP08061557A patent/JP3099321B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH09249558A (ja) | 1997-09-22 |
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