JP3096455B1 - アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチドInfo
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Abstract
【要約】
【課題】 生物資源由来で安全性が高くアンジオテンシ
ンＩ変換酵素阻害活性の優れた新規な物質、ならびに該
物質を有効成分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害
剤およびそれを含有する食品を提供する。 【解決手段】 Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）、Ａｓｐ−Ｔｙｒ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：２）、Ｔｈｒ−
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：３）、Ｔ
ｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号：
４）、またはＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列番号：５）で表わされるアミノ
酸配列を有するアンジオテンシンＩ変換酵素阻害性ペプ
チド、該ペプチドの少なくとも１つを有効成分とするア
ンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤、および該ペプチドの
少なくとも１つを含有する食品。
ンＩ変換酵素阻害活性の優れた新規な物質、ならびに該
物質を有効成分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害
剤およびそれを含有する食品を提供する。 【解決手段】 Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）、Ａｓｐ−Ｔｙｒ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：２）、Ｔｈｒ−
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：３）、Ｔ
ｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号：
４）、またはＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ
−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列番号：５）で表わされるアミノ
酸配列を有するアンジオテンシンＩ変換酵素阻害性ペプ
チド、該ペプチドの少なくとも１つを有効成分とするア
ンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤、および該ペプチドの
少なくとも１つを含有する食品。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
Ｉ変換酵素に対する阻害性を有して血圧降下等の機能を
発揮する新規なペプチド、ならびに該ペプチドを有効成
分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤および該ペ
プチドを含有する食品に関する。
Ｉ変換酵素に対する阻害性を有して血圧降下等の機能を
発揮する新規なペプチド、ならびに該ペプチドを有効成
分とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤および該ペ
プチドを含有する食品に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】アンジオテンシンＩ変換酵素
（angiotensin-I converting enzyme）（以下、ＡＣＥ
と略記することがある）は、血圧調節系における重要な
酵素であり、アンジオテンシンＩを強力な昇圧（血圧上
昇）性ペプチドであるアンジオテンシンIIに変換すると
共に、降圧（血圧降下）性ペプチドであるブラジキニン
を不活性化する反応を触媒する。したがってＡＣＥを特
異的に阻害することにより血圧上昇を抑制することがで
き、この観点から、高血圧の予防・治療を目的とした、
ＡＣＥ阻害性物質の研究・開発が進められている。
（angiotensin-I converting enzyme）（以下、ＡＣＥ
と略記することがある）は、血圧調節系における重要な
酵素であり、アンジオテンシンＩを強力な昇圧（血圧上
昇）性ペプチドであるアンジオテンシンIIに変換すると
共に、降圧（血圧降下）性ペプチドであるブラジキニン
を不活性化する反応を触媒する。したがってＡＣＥを特
異的に阻害することにより血圧上昇を抑制することがで
き、この観点から、高血圧の予防・治療を目的とした、
ＡＣＥ阻害性物質の研究・開発が進められている。
【０００３】特に、近年、食生活の欧米化に伴う各種生
活習慣病の急激な増加が深刻な問題となっているため、
食事による予防、健康維持が提唱されており、高血圧症
の予防・治療に有効なＡＣＥ阻害性物質についても、医
薬品としてのみならず、食品に含有させることができる
ような生理活性物質に関する研究・開発が実施されてい
る。この際、医薬品や食品の分野においては、化学的合
成化合物が副作用などの危険性や消費者感情から忌避さ
れる最近の傾向から、天然資源由来の有効成分を利用す
る研究が盛んに行われている。例えば、大豆タンパク質
分解物や魚介類タンパク質分解物等から分解抽出された
ペプチドがＡＣＥ阻害性物質として機能することが報告
されている（特開平５−２６２７９０、特開平５−３０
６２９５、特開平６−９８７９２、特開平６−３４０６
９２、特開平７−１８８２８２等）。
活習慣病の急激な増加が深刻な問題となっているため、
食事による予防、健康維持が提唱されており、高血圧症
の予防・治療に有効なＡＣＥ阻害性物質についても、医
薬品としてのみならず、食品に含有させることができる
ような生理活性物質に関する研究・開発が実施されてい
る。この際、医薬品や食品の分野においては、化学的合
成化合物が副作用などの危険性や消費者感情から忌避さ
れる最近の傾向から、天然資源由来の有効成分を利用す
る研究が盛んに行われている。例えば、大豆タンパク質
分解物や魚介類タンパク質分解物等から分解抽出された
ペプチドがＡＣＥ阻害性物質として機能することが報告
されている（特開平５−２６２７９０、特開平５−３０
６２９５、特開平６−９８７９２、特開平６−３４０６
９２、特開平７−１８８２８２等）。
【０００４】しかしながら、これらの多くの報告にも拘
わらず有効性が証明され充分な実用化に到ったものは殆
ど見当たらないのが現状である。その理由として、これ
らの既知のペプチドはＡＣＥ阻害能が充分でない、体内
における安定性が悪い、味やにおいがあり用途が限られ
る、などの理由が挙げられる。
わらず有効性が証明され充分な実用化に到ったものは殆
ど見当たらないのが現状である。その理由として、これ
らの既知のペプチドはＡＣＥ阻害能が充分でない、体内
における安定性が悪い、味やにおいがあり用途が限られ
る、などの理由が挙げられる。
【０００５】本発明の目的は生物資源由来で安定性が高
くＡＣＥ阻害活性の優れた新規な物質、ならびに該物質
を有効成分とするＡＣＥ阻害剤およびそれを含有する食
品を提供することにある。
くＡＣＥ阻害活性の優れた新規な物質、ならびに該物質
を有効成分とするＡＣＥ阻害剤およびそれを含有する食
品を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、このたび、
小麦胚芽に関する研究を進めるうちに、これまでに知ら
れていない化学構造（アミノ酸配列）を有しＡＣＥ阻害
活性のきわめて高い新規なペプチドを見出し本発明に到
達した。
小麦胚芽に関する研究を進めるうちに、これまでに知ら
れていない化学構造（アミノ酸配列）を有しＡＣＥ阻害
活性のきわめて高い新規なペプチドを見出し本発明に到
達した。
【０００７】かくして、本発明に従えば、上記の目的を
達成するものとして、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わさ
れるアミノ酸配列を有することを特徴とするアンジオテ
ンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害性ペプチドが提供され
る。このペプチドは、ＡＣＥ阻害活性が特に優れてい
る。
達成するものとして、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わさ
れるアミノ酸配列を有することを特徴とするアンジオテ
ンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害性ペプチドが提供され
る。このペプチドは、ＡＣＥ阻害活性が特に優れてい
る。
【０００８】さらに、本発明に従えば、下記のアミノ酸
配列を有することを特徴とする５種のＡＣＥ阻害性ペプ
チドも提供される。 Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１） Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：
２）、 Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：
３）、 Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号：
４）、または Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｔ
ｙｒ（配列番号：５） 本発明に従えば、さらに、上記のペプチドの少なくとも
１つを有効成分とすることを特徴とするＡＣＥ阻害剤、
および上記にペプチドの少なくとも１つを含有すること
を特徴とする食品が提供される。本出願においては、Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）で表さ
れるアミノ酸配列で示されるＡＣＥ阻害性ペプチド、該
ペプチドを有効成分とするＡＣＥ阻害剤、および該ペプ
チドを含有する食品を特許請求する。
配列を有することを特徴とする５種のＡＣＥ阻害性ペプ
チドも提供される。 Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１） Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：
２）、 Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：
３）、 Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（配列番号：
４）、または Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｔ
ｙｒ（配列番号：５） 本発明に従えば、さらに、上記のペプチドの少なくとも
１つを有効成分とすることを特徴とするＡＣＥ阻害剤、
および上記にペプチドの少なくとも１つを含有すること
を特徴とする食品が提供される。本出願においては、Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）で表さ
れるアミノ酸配列で示されるＡＣＥ阻害性ペプチド、該
ペプチドを有効成分とするＡＣＥ阻害剤、および該ペプ
チドを含有する食品を特許請求する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のＡＣＥ阻害性ペプチドを
構成するアミノ酸配列は、上述したような従来の技術で
は全く試みられていなかった小麦胚芽のタンパク質から
見出されたものである。小麦を製粉する際に除去される
胚芽は、その一部が家畜の飼料として利用されるにとど
まっている。そこで、脂肪酸やビタミン、ミネラルを豊
富に含み、栄養的にも優れた小麦胚芽の高付加価値化を
目的とし、ＡＣＥ阻害性物質の検索を行った。
構成するアミノ酸配列は、上述したような従来の技術で
は全く試みられていなかった小麦胚芽のタンパク質から
見出されたものである。小麦を製粉する際に除去される
胚芽は、その一部が家畜の飼料として利用されるにとど
まっている。そこで、脂肪酸やビタミン、ミネラルを豊
富に含み、栄養的にも優れた小麦胚芽の高付加価値化を
目的とし、ＡＣＥ阻害性物質の検索を行った。
【００１０】すなわち、小麦胚芽を適当な条件下で加水
分解した後、加熱処理により酵素失活する。失活後、直
ちに冷却および濾過を行い、得られた分解液を逆相カラ
ムを用いて分画する。そのうち、ＡＣＥ阻害活性の高い
画分について常法に従い、陽イオン変換クロマトグラフ
ィー、逆相分配クロマトグラフィーを基本とする各種高
速液体クロマトグラフィーにより精製、単離する。その
後、アミノ酸シークエンサーによる構造決定、アミノ酸
分析機による確認を行い、ついに下記のアミノ酸配列を
有する新規なペプチドを発見した。 （１）Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（２）Ｖａｌ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）（３）Ａｓｐ−Ｔｙｒ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：２）（４）Ｔｈ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：
３）、（５）Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
（配列番号：４）、または（６）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列番号：
５）。
分解した後、加熱処理により酵素失活する。失活後、直
ちに冷却および濾過を行い、得られた分解液を逆相カラ
ムを用いて分画する。そのうち、ＡＣＥ阻害活性の高い
画分について常法に従い、陽イオン変換クロマトグラフ
ィー、逆相分配クロマトグラフィーを基本とする各種高
速液体クロマトグラフィーにより精製、単離する。その
後、アミノ酸シークエンサーによる構造決定、アミノ酸
分析機による確認を行い、ついに下記のアミノ酸配列を
有する新規なペプチドを発見した。 （１）Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（２）Ｖａｌ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番号：１）（３）Ａｓｐ−Ｔｙｒ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ（配列番号：２）（４）Ｔｈ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号：
３）、（５）Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
（配列番号：４）、または（６）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列番号：
５）。
【００１１】上記のアミノ酸配列においては、いずれ
も、鎖の数は１本鎖であり、また、トポロジーは直鎖状
である。これらのペプチドは、従来からＡＣＥ阻害性ペ
プチドとして知られたものとは全く異なる構造（アミノ
酸配列）を有し、非常に優れたＡＣＥ阻害活性を示す。
も、鎖の数は１本鎖であり、また、トポロジーは直鎖状
である。これらのペプチドは、従来からＡＣＥ阻害性ペ
プチドとして知られたものとは全く異なる構造（アミノ
酸配列）を有し、非常に優れたＡＣＥ阻害活性を示す。
【００１２】本発明のペプチドは、上述のアミノ酸配列
を有する限り、小麦胚芽を酵素分解する方法の他、他の
植物性または動物性資源のタンパク質を分解したり、あ
るいは、ペプチド合成装置を用いるような合成手法によ
って入手されたものであってもよい。いずれの場合にお
いても、本発明のペプチドは、小麦胚芽中に存在が確認
されたものであり安全性に問題はない。
を有する限り、小麦胚芽を酵素分解する方法の他、他の
植物性または動物性資源のタンパク質を分解したり、あ
るいは、ペプチド合成装置を用いるような合成手法によ
って入手されたものであってもよい。いずれの場合にお
いても、本発明のペプチドは、小麦胚芽中に存在が確認
されたものであり安全性に問題はない。
【００１３】ＡＣＥ阻害性ペプチドについては、従来の
技術の項で述べたように、ジペプチドから、６〜７個の
アミノ酸から成るオリゴペプチドに到る多くのペプチド
が従来より提示されている。しかしながら、最近の研究
によれば、アミノ酸の数が多いペプチドは体内で分解さ
れてしまい、良好な腸管吸収が行われるためにはアミノ
酸が３個以下のペプチドが好ましいことが明らかにされ
つつある。したがって、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒのアミ
ノ酸配列を有する本発明のトリペプチドは、インビトロ
試験で確認されたようにきわめて高いＡＣＥ阻害活性を
有する（後述の実施例参照）とともに、腸管吸収の点か
らも特に優れたＡＣＥ阻害性ペプチドである。
技術の項で述べたように、ジペプチドから、６〜７個の
アミノ酸から成るオリゴペプチドに到る多くのペプチド
が従来より提示されている。しかしながら、最近の研究
によれば、アミノ酸の数が多いペプチドは体内で分解さ
れてしまい、良好な腸管吸収が行われるためにはアミノ
酸が３個以下のペプチドが好ましいことが明らかにされ
つつある。したがって、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒのアミ
ノ酸配列を有する本発明のトリペプチドは、インビトロ
試験で確認されたようにきわめて高いＡＣＥ阻害活性を
有する（後述の実施例参照）とともに、腸管吸収の点か
らも特に優れたＡＣＥ阻害性ペプチドである。
【００１４】さらに、本発明者は、ＡＣＥ阻害性ペプチ
ドにおいては、該ペプチドを構成するアミノ酸の僅かな
違いによりＡＣＥ阻害活性が大きく異なり、一部のアミ
ノ酸の単純な付加、置換または削除などによってはＡＣ
Ｅ阻害活性に関して等価のペプチドは得られないという
事実も見出している。例えば、本発明者らは、上述のア
ミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒを有する本発明のト
リペプチドに類似するアミノ酸配列Ｖａｌ−ＴｙｒやＶ
ａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅを有するＡＣＥ阻害性ペプチドを
以前に提示したが（特開平７−２１５８８９）、本発明
のトリペプチドはこれらのペプチドに比べて１０倍以上
もＡＣＥ阻害活性が高いことが確認されている（後述の
実施例参照）。
ドにおいては、該ペプチドを構成するアミノ酸の僅かな
違いによりＡＣＥ阻害活性が大きく異なり、一部のアミ
ノ酸の単純な付加、置換または削除などによってはＡＣ
Ｅ阻害活性に関して等価のペプチドは得られないという
事実も見出している。例えば、本発明者らは、上述のア
ミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒを有する本発明のト
リペプチドに類似するアミノ酸配列Ｖａｌ−ＴｙｒやＶ
ａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅを有するＡＣＥ阻害性ペプチドを
以前に提示したが（特開平７−２１５８８９）、本発明
のトリペプチドはこれらのペプチドに比べて１０倍以上
もＡＣＥ阻害活性が高いことが確認されている（後述の
実施例参照）。
【００１５】かくして、本発明のペプチドは、アンジオ
テンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、すなわち、血圧
降下剤および／または血管拡張剤として用いることがで
きる。このような医薬として使用する場合には、経口ま
たは非経口投与することができる。経口投与の場合に
は、例えば常法に従い、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセ
ル剤、散剤とすることができ、また、非経口投与の場合
には、例えば注射薬製剤、点滴剤、坐剤等として使用す
ることができる。
テンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、すなわち、血圧
降下剤および／または血管拡張剤として用いることがで
きる。このような医薬として使用する場合には、経口ま
たは非経口投与することができる。経口投与の場合に
は、例えば常法に従い、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセ
ル剤、散剤とすることができ、また、非経口投与の場合
には、例えば注射薬製剤、点滴剤、坐剤等として使用す
ることができる。
【００１６】さらに、本発明のペプチドは、高血圧予防
および／または治療を目的とする健康食品ないしは機能
性食品、特に特定保健用食品として食品に利用すること
もでき、この場合、本発明のペプチドは官能的に無味無
臭であるので、食品素材としてペプチドをそのまま添加
したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜
常法に従って使用できる。
および／または治療を目的とする健康食品ないしは機能
性食品、特に特定保健用食品として食品に利用すること
もでき、この場合、本発明のペプチドは官能的に無味無
臭であるので、食品素材としてペプチドをそのまま添加
したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜
常法に従って使用できる。
【００１７】すなわち、本発明のペプチドは、飲料やス
ープ・たれ類、レトルト食品、缶詰食品、調味料などあ
らゆる食品に添加することができる。またその投与量
は、予防あるいは治療目的により異なり、また症状の進
行過程によっても変化するが、成人の治療または予防の
ために投与する場合には、ＡＣＥ阻害ペプチド換算で一
日当たり、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲が好ましい。
ープ・たれ類、レトルト食品、缶詰食品、調味料などあ
らゆる食品に添加することができる。またその投与量
は、予防あるいは治療目的により異なり、また症状の進
行過程によっても変化するが、成人の治療または予防の
ために投与する場合には、ＡＣＥ阻害ペプチド換算で一
日当たり、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲が好ましい。
【００１８】このようにＡＣＥ阻害剤または食品として
用いる場合には、上記の６種の本発明ペプチドの少なく
とも１つを含有させるのが、特にＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙ
ｒで表わされるアミノ酸配列を有するペプチドを含有さ
せるのが好ましい。さらに本発明のＡＣＥ阻害性ペプチ
ド以外の従来から既知の植物性または動物性資源由来の
ＡＣＥ阻害性物質あるいは化学合成されたＡＣＥ阻害性
物質を併用しても良い。これらの場合においては、一般
に、ＩＣ50で表わされるＡＣＥ阻害活性が全体として２
５（μＭ）以下になるようにするのが好ましい。
用いる場合には、上記の６種の本発明ペプチドの少なく
とも１つを含有させるのが、特にＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙ
ｒで表わされるアミノ酸配列を有するペプチドを含有さ
せるのが好ましい。さらに本発明のＡＣＥ阻害性ペプチ
ド以外の従来から既知の植物性または動物性資源由来の
ＡＣＥ阻害性物質あるいは化学合成されたＡＣＥ阻害性
物質を併用しても良い。これらの場合においては、一般
に、ＩＣ50で表わされるＡＣＥ阻害活性が全体として２
５（μＭ）以下になるようにするのが好ましい。
【００１９】
【実施例】以下本発明の特徴をさらに明かにするため実
施例を示すが、本発明はこの実施例によって制限される
ものではない。実施例１：in vitroのＡＣＥ阻害率測定試験 小麦胚芽もしくはヘキサンにより脱脂した小麦胚芽１０
ｇに対して水１００ｍｌを加え、２分間ホモジナイズし
た後、α‐アミラーゼ処理を施した。α‐アミラーゼ
（Bacillus由来、天野製薬）を１００ｍｇ添加後、再び
１分間ホモジナイズし、振盪下、４０℃で５時間反応を
行った。ｐＨを９に調整した後、アルカラーゼ２．４Ｌ
（Bacillus licheniformis由来、Novo社）を５０ｍｇ添
加して、振盪下５０℃で３時間加水分解した。反応後、
ｐＨを７に調整し、９８℃、１５分間の加熱処理により
酵素失活の後、直ちに冷却および濾過を行い分解液を得
た。
施例を示すが、本発明はこの実施例によって制限される
ものではない。実施例１：in vitroのＡＣＥ阻害率測定試験 小麦胚芽もしくはヘキサンにより脱脂した小麦胚芽１０
ｇに対して水１００ｍｌを加え、２分間ホモジナイズし
た後、α‐アミラーゼ処理を施した。α‐アミラーゼ
（Bacillus由来、天野製薬）を１００ｍｇ添加後、再び
１分間ホモジナイズし、振盪下、４０℃で５時間反応を
行った。ｐＨを９に調整した後、アルカラーゼ２．４Ｌ
（Bacillus licheniformis由来、Novo社）を５０ｍｇ添
加して、振盪下５０℃で３時間加水分解した。反応後、
ｐＨを７に調整し、９８℃、１５分間の加熱処理により
酵素失活の後、直ちに冷却および濾過を行い分解液を得
た。
【００２０】まず、活性炭処理により褐変物質を除去
し、ＯＤＳ樹脂（ＹＭＣ社ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５
０）を充填したカラム（３．５ｃｍ×１４ｃｍ）に負荷
した。水５０ｍｌ（Ｆ−１）と１０％エタノール溶液
（Ｆ−２）、２５％エタノール溶液（Ｆ−３）、５−％
エタノール溶液（Ｆ−４）、９９．５％エタノール溶液
（Ｆ−５）をそれぞれ５００ｍｌ用いてエタノール濃度
のステップワイズグラジエントにより分画を行ったとこ
ろ、表１に示すように、１０％エタノール溶液画分にお
いて０．０８１ｍｇ−protein／ｍｌと最も高い活性が
得られた。次にこの画分をＡＧ５０Wを用いた陽イオン
交換クロマトグラフィーで精製することにより、ＡＣＥ
阻害性、収率とも充分満足のいく分解物を調製すること
ができた。
し、ＯＤＳ樹脂（ＹＭＣ社ＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５
０）を充填したカラム（３．５ｃｍ×１４ｃｍ）に負荷
した。水５０ｍｌ（Ｆ−１）と１０％エタノール溶液
（Ｆ−２）、２５％エタノール溶液（Ｆ−３）、５−％
エタノール溶液（Ｆ−４）、９９．５％エタノール溶液
（Ｆ−５）をそれぞれ５００ｍｌ用いてエタノール濃度
のステップワイズグラジエントにより分画を行ったとこ
ろ、表１に示すように、１０％エタノール溶液画分にお
いて０．０８１ｍｇ−protein／ｍｌと最も高い活性が
得られた。次にこの画分をＡＧ５０Wを用いた陽イオン
交換クロマトグラフィーで精製することにより、ＡＣＥ
阻害性、収率とも充分満足のいく分解物を調製すること
ができた。
【００２１】なお、この実施例におけるＡＣＥ阻害率の
測定は、Liebermanの変法を用いて行った。すなわち、
試料５０μｌに対し、２５ｍＵ／ｍｌＡＣＥ（ウサギ肺
由来、Sigma社）溶液１００μｌ、１２．５ｍＭ基質溶
液１００μｌを添加し、３７℃で1時間反応させた。
０．５Ｎ塩酸２５０μｌによる反応停止後、生成した馬
尿酸を測定した。つまり、酢酸エチル１５００μｌを添
加し、２０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、酢
酸エチル層を５００μｌ分取したものを遠心エバポレー
ターにより減圧乾固を行った。室温で5分間放置後、１
Ｍ塩化ナトリウム３０００μｌに再溶解させ、１５秒間
攪拌した後、２２８ｎｍでの吸光度を測定し、これによ
りＡＣＥ阻害活性を評価した。
測定は、Liebermanの変法を用いて行った。すなわち、
試料５０μｌに対し、２５ｍＵ／ｍｌＡＣＥ（ウサギ肺
由来、Sigma社）溶液１００μｌ、１２．５ｍＭ基質溶
液１００μｌを添加し、３７℃で1時間反応させた。
０．５Ｎ塩酸２５０μｌによる反応停止後、生成した馬
尿酸を測定した。つまり、酢酸エチル１５００μｌを添
加し、２０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、酢
酸エチル層を５００μｌ分取したものを遠心エバポレー
ターにより減圧乾固を行った。室温で5分間放置後、１
Ｍ塩化ナトリウム３０００μｌに再溶解させ、１５秒間
攪拌した後、２２８ｎｍでの吸光度を測定し、これによ
りＡＣＥ阻害活性を評価した。
【００２２】阻害率（％）＝{（ＡＣ−ＡＳ）／（ＡＣ
−ＡＢ）}×１００ ＡＳ；試料を添加したときの吸光度 ＡＣ；試料の代わりに水を添加したときの吸光度 ＡＢ；予めＡＣＥを失活して反応させたときの吸光度 なお、試料間のＡＣＥ阻害活性の比較は、上式により得
られる阻害率が５０％を示す試料の蛋白質濃度としてＩ
Ｃ50値で示した。ここで、蛋白質量はケルダール法で得
られた窒素量に係数６．２５を乗じて求めた。
−ＡＢ）}×１００ ＡＳ；試料を添加したときの吸光度 ＡＣ；試料の代わりに水を添加したときの吸光度 ＡＢ；予めＡＣＥを失活して反応させたときの吸光度 なお、試料間のＡＣＥ阻害活性の比較は、上式により得
られる阻害率が５０％を示す試料の蛋白質濃度としてＩ
Ｃ50値で示した。ここで、蛋白質量はケルダール法で得
られた窒素量に係数６．２５を乗じて求めた。
【００２３】
【表１】
【００２４】最も高いＡＣＥ阻害活性が認められた１０
％エタノール溶出画分（Ｆ−２）を濃縮した後、ＡＧ５
０Ｗを用いた陽イオン交換クロマトグラフィーで再精製
した。その後、ＯＤＳ逆相液体クロマトグラフィーで精
製を繰り返し、得られたペプチドフラグメントについて
アミノ酸シークエンサー（SHIMADZU社ＰＰＳＱ‐２１）
および、アミノ酸分析機（日立製作所Ｌ−８５００型）
を用いてアミノ酸一次構造を決定した。アミノ酸配列お
よびＡＣＥ阻害活性を表２に示す。なお、上記の説明か
ら理解されるようにＩＣ50値が低いほどＡＣＥ阻害活性
が高い。
％エタノール溶出画分（Ｆ−２）を濃縮した後、ＡＧ５
０Ｗを用いた陽イオン交換クロマトグラフィーで再精製
した。その後、ＯＤＳ逆相液体クロマトグラフィーで精
製を繰り返し、得られたペプチドフラグメントについて
アミノ酸シークエンサー（SHIMADZU社ＰＰＳＱ‐２１）
および、アミノ酸分析機（日立製作所Ｌ−８５００型）
を用いてアミノ酸一次構造を決定した。アミノ酸配列お
よびＡＣＥ阻害活性を表２に示す。なお、上記の説明か
ら理解されるようにＩＣ50値が低いほどＡＣＥ阻害活性
が高い。
【００２５】
【表２】
【００２６】表２に示されるように本発明の新規ペプチ
ドは非常に優れたＡＣＥ阻害活性を有することが判明し
た。なお、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒのアミノ酸配列で表
わされる本発明のペプチドは、特開平７−２１５８８９
でＡＣＥ阻害性が確認されているＶａｌ−Ｔｙｒで表わ
されるペプチドをアミノ酸配列として含むが、このＶａ
ｌ−Ｔｙｒで表わされるペプチドのＩＣ50は２６．０μ
Ｍであり本発明のＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされる
ペプチドの方が、ＡＣＥ阻害活性が１０倍も高いことが
判明した。
ドは非常に優れたＡＣＥ阻害活性を有することが判明し
た。なお、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒのアミノ酸配列で表
わされる本発明のペプチドは、特開平７−２１５８８９
でＡＣＥ阻害性が確認されているＶａｌ−Ｔｙｒで表わ
されるペプチドをアミノ酸配列として含むが、このＶａ
ｌ−Ｔｙｒで表わされるペプチドのＩＣ50は２６．０μ
Ｍであり本発明のＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされる
ペプチドの方が、ＡＣＥ阻害活性が１０倍も高いことが
判明した。
【００２７】また、同じく特開平７−２１５８８９でＡ
ＣＥ阻害性が確認されているＶａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅで
表わされるペプチドと順序は異なるが同じアミノ酸組成
を持つ。しかし、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅで表わされる
ペプチドのＩＣ50は１４１．５μＭであり、本発明のＩ
ｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされるペプチドの方が、Ｉ
Ｃ50で示されるＡＣＥ阻害活性が２桁も高い。
ＣＥ阻害性が確認されているＶａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅで
表わされるペプチドと順序は異なるが同じアミノ酸組成
を持つ。しかし、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅで表わされる
ペプチドのＩＣ50は１４１．５μＭであり、本発明のＩ
ｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされるペプチドの方が、Ｉ
Ｃ50で示されるＡＣＥ阻害活性が２桁も高い。
【００２８】このように本発明のペプチドは、きわめて
優れたＡＣＥ阻害活性を発揮することが確認された。特
に、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされるアミノ酸配列
を有するペプチドは、ＡＣＥ阻害活性が従来のものより
著しく高く、しかもトリペプチドであるので腸管吸収も
容易な高性能ＡＣＥ阻害性物質として期待される。
優れたＡＣＥ阻害活性を発揮することが確認された。特
に、Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒで表わされるアミノ酸配列
を有するペプチドは、ＡＣＥ阻害活性が従来のものより
著しく高く、しかもトリペプチドであるので腸管吸収も
容易な高性能ＡＣＥ阻害性物質として期待される。
【００２９】実施例２：実験動物による急性毒性試験 Ｉ．被験物質 実施例１で得られたＡＧ５０Ｗによる再精製画分（以
下、ＷＧ−ＡＧ５０Ｗまたは、単にＡＧ５０Ｗと記す）
及び単離されたＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒペプチド（以
下、ＩＶＹと記す）を用いた。
下、ＷＧ−ＡＧ５０Ｗまたは、単にＡＧ５０Ｗと記す）
及び単離されたＩｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒペプチド（以
下、ＩＶＹと記す）を用いた。
【００３０】II．実験方法 実験動物は、株式会社紀和実験動物研究所より購入した
雄性のｄｄｙ系マウス（Ｊｂｃ：ｄｄｙ、ＳＰＦ：生後
５週齢）を1週間以上予備飼育後、健康なもの２０匹を
試験に供した。マウスは、温度２２±３℃、相対湿度５
０±２０％、換気回数１０〜１５回／時（オールフレッ
シュエアー方式）、照明時間１２時間／日（午前7時点
灯、午後7時消灯）に設定された恒温恒湿の環境下で、
ステンレス製網ケージに１０匹ずつ収容し、カスケード
式水洗架台に懸垂して飼育した。飼料はオリエンタル酵
母工業株式会社製ＭＦ固形飼料を、飲水は水道水を０．
２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌後、それぞれ自
由摂取させた。ラットは２群（1群１０匹）に分け、第1
群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを１００ｍｇ／ｋｇ、第2群に
はＩＶＹを１０ｍｇ／ｋｇの割合で単回尾静脈内に投与
した。試験液適用後、一般症状の異常発現を投与日には
投与直後より5時間後まで継続して、以降７日目まで
は、毎日午前１０時に１回の観察を行った。全生存例に
ついて、最終観察日に剖検し、肉眼的に胸腹部主要諸器
官の観察を行った。また、投与前、投与後１、４、７日
目の体重を測定し、各群の平均体重及び標準偏差を算出
した。
雄性のｄｄｙ系マウス（Ｊｂｃ：ｄｄｙ、ＳＰＦ：生後
５週齢）を1週間以上予備飼育後、健康なもの２０匹を
試験に供した。マウスは、温度２２±３℃、相対湿度５
０±２０％、換気回数１０〜１５回／時（オールフレッ
シュエアー方式）、照明時間１２時間／日（午前7時点
灯、午後7時消灯）に設定された恒温恒湿の環境下で、
ステンレス製網ケージに１０匹ずつ収容し、カスケード
式水洗架台に懸垂して飼育した。飼料はオリエンタル酵
母工業株式会社製ＭＦ固形飼料を、飲水は水道水を０．
２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌後、それぞれ自
由摂取させた。ラットは２群（1群１０匹）に分け、第1
群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを１００ｍｇ／ｋｇ、第2群に
はＩＶＹを１０ｍｇ／ｋｇの割合で単回尾静脈内に投与
した。試験液適用後、一般症状の異常発現を投与日には
投与直後より5時間後まで継続して、以降７日目まで
は、毎日午前１０時に１回の観察を行った。全生存例に
ついて、最終観察日に剖検し、肉眼的に胸腹部主要諸器
官の観察を行った。また、投与前、投与後１、４、７日
目の体重を測定し、各群の平均体重及び標準偏差を算出
した。
【００３１】III．結果 いずれの群においても、致死例は何ら認められなかった
ので、各体重測定日（０、１、４及び7日目）における
各群の全生存例につき算出した平均体重±標準偏差を図
１および図２に示した。最終観察日（投与7日目）にお
ける全生存例の剖検においても、胸腹部主要諸器官に肉
眼的変化は何ら観察されなかった。
ので、各体重測定日（０、１、４及び7日目）における
各群の全生存例につき算出した平均体重±標準偏差を図
１および図２に示した。最終観察日（投与7日目）にお
ける全生存例の剖検においても、胸腹部主要諸器官に肉
眼的変化は何ら観察されなかった。
【００３２】実施例３：ラット投与時の降圧効果 I．被検物質 実施例１で得られたＡＧ５０Ｗによる再精製画分（ＷＧ
−ＡＧ５０Ｗ）及び単離されたＩＶＹを用いた。
−ＡＧ５０Ｗ）及び単離されたＩＶＹを用いた。
【００３３】II．実験方法 実験動物は、日本チャール・スリバー（株）より購入し
た雄性のＳＨＲ系ラット（Ｃｒｊ：ＳＨＲ、ＳＰＦ：生
後８週齢）を１週間以上予備飼育後、１ヶ月以上飼育
し、尾動脈圧が１８０ｍｍＨｇ以上を示す健康なもの２
０匹を試験に供した。ラットは、温度２２±３℃、相対
湿度５０±２０％、換気回数１０〜１５回／時（オール
フレッシュエアー方式）、照明時間１２時間／日（午前
７時点灯、午後７時消灯）に設定された恒温恒湿の環境
下で、ステンレス製網ケージに５匹ずつ収容し、カスケ
ード式水洗架台に懸垂して飼育した。飼料は日本チャー
ルス・リバー（株）製ＣＲＦ−１固形飼料を、飲水は水
道水を０．２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌後、
それぞれ自由摂取させた。ラットは４群（１群５匹）に
分け、第１群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを５０ｍｇ／ｋｇ、
第２群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを２５ｍｇ／ｋｇ、第３群
にはＩＶＹを５ｍｇ／ｋｇ、第４群にはＩＶＹを２ｍｇ
／ｋｇの割合で単回尾静脈内に投与した。血圧は、血圧
アンプ（日本光電、ＡＰ−６４１Ｇ）を用いて投与前５
分間及び投与後３０分間継続して観血的に測定した。
た雄性のＳＨＲ系ラット（Ｃｒｊ：ＳＨＲ、ＳＰＦ：生
後８週齢）を１週間以上予備飼育後、１ヶ月以上飼育
し、尾動脈圧が１８０ｍｍＨｇ以上を示す健康なもの２
０匹を試験に供した。ラットは、温度２２±３℃、相対
湿度５０±２０％、換気回数１０〜１５回／時（オール
フレッシュエアー方式）、照明時間１２時間／日（午前
７時点灯、午後７時消灯）に設定された恒温恒湿の環境
下で、ステンレス製網ケージに５匹ずつ収容し、カスケ
ード式水洗架台に懸垂して飼育した。飼料は日本チャー
ルス・リバー（株）製ＣＲＦ−１固形飼料を、飲水は水
道水を０．２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌後、
それぞれ自由摂取させた。ラットは４群（１群５匹）に
分け、第１群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを５０ｍｇ／ｋｇ、
第２群にはＷＧ−ＡＧ５０Ｗを２５ｍｇ／ｋｇ、第３群
にはＩＶＹを５ｍｇ／ｋｇ、第４群にはＩＶＹを２ｍｇ
／ｋｇの割合で単回尾静脈内に投与した。血圧は、血圧
アンプ（日本光電、ＡＰ−６４１Ｇ）を用いて投与前５
分間及び投与後３０分間継続して観血的に測定した。
【００３４】III．結果 結果を表３に示す。表３から明らかなように、ＷＧ−Ａ
Ｇ５０Ｗ（ＡＧ５０Ｗ）とＩＶＹに優れた血圧降下作用
が認められた。
Ｇ５０Ｗ（ＡＧ５０Ｗ）とＩＶＹに優れた血圧降下作用
が認められた。
【００３５】
【表３】
【００３６】実施例４ 以下に本発明の食品への実施例として、ペプチド含有コ
ーンポタージュスープの配合を示すが、本ペプチドの用
途としては、この実施例に限定されるものではない。 野菜（スイートコーン、たまねぎ） ４６．０ｇ バター ４．５ｇ 小麦粉 ３．５ｇ 牛乳 ３．５ｇ 畜肉エキス ３．５ｇ 砂糖 １．８ｇ 香辛料 １．０ｇ チーズ １．０ｇ 食塩 １．０ｇ ＩＶＹ ０．００５ｇ水 １１４．１９５ｇ 計 １８０．０００ｇ
ーンポタージュスープの配合を示すが、本ペプチドの用
途としては、この実施例に限定されるものではない。 野菜（スイートコーン、たまねぎ） ４６．０ｇ バター ４．５ｇ 小麦粉 ３．５ｇ 牛乳 ３．５ｇ 畜肉エキス ３．５ｇ 砂糖 １．８ｇ 香辛料 １．０ｇ チーズ １．０ｇ 食塩 １．０ｇ ＩＶＹ ０．００５ｇ水 １１４．１９５ｇ 計 １８０．０００ｇ
【００３７】
【発明の効果】本発明に従えば、食品由来で安全性が高
く、消費者ニーズに対応したＡＣＥ阻害活性のきわめて
高いペプチドが得られるので、該ペプチドを有効成分と
するＡＣＥ阻害剤（血圧降下剤、血管拡張剤）および食
品の開発が可能となった。また、未利用資源である小麦
胚芽より抽出した機能性成分の有効利用も図れる。
く、消費者ニーズに対応したＡＣＥ阻害活性のきわめて
高いペプチドが得られるので、該ペプチドを有効成分と
するＡＣＥ阻害剤（血圧降下剤、血管拡張剤）および食
品の開発が可能となった。また、未利用資源である小麦
胚芽より抽出した機能性成分の有効利用も図れる。
【配列表】 <110> Ichiban Food Co., Ltd. <120> Peptides which inhibit angiotensin-converting enzyme <130> P0214T <150> JP 165974/1998 <151> 1998-05-29 <160> 5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Triticum aestivum <400> 1 Val Phe Pro Ser 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Triticum aestivum <400> 2 Asp Tyr Val Gly Asn 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Triticum aestivum <400> 3 Thr Tyr Leu Gly Ser 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Triticum aestivum <400> 4 Thr Val Val Pro Gly 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Triticum aestivum <400> 5 Ala Pro Gly Ala Gly Val Tyr 1 5
【図１】本発明のペプチドをマウスに投与した急性毒性
試験の結果の１例を示す。
試験の結果の１例を示す。
【図２】本発明のペプチドをマウスに投与した急性毒性
試験の結果の１例を示す。
試験の結果の１例を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ２３Ｌ 1/39 Ａ６１Ｋ 37/64 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/08 C07K 5/10 C07K 7/06 A23L 1/305 A61K 38/00 C12N 9/99 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（配列番
号：１） で表されるアミノ酸配列で示されることを特徴とするア
ンジオテンシンＩ変換酵素阻害性ペプチド。 - 【請求項２】 請求項１のペプチドを有効成分とするこ
とを特徴とするアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤。 - 【請求項３】 請求項１のペプチドを含有することを特
徴とする食品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11111732A JP3096455B1 (ja) | 1998-05-29 | 1999-04-20 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16597498 | 1998-05-29 | ||
| JP10-165974 | 1998-05-29 | ||
| JP11111732A JP3096455B1 (ja) | 1998-05-29 | 1999-04-20 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
Related Child Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000034624A Division JP2000191687A (ja) | 1998-05-29 | 2000-02-14 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
| JP2000034626A Division JP3122093B2 (ja) | 1998-05-29 | 2000-02-14 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
| JP2000034627A Division JP3122094B2 (ja) | 1998-05-29 | 2000-02-14 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
| JP2000034625A Division JP3122092B2 (ja) | 1998-05-29 | 2000-02-14 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
| JP2000034628A Division JP3122095B2 (ja) | 1998-05-29 | 2000-02-14 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3096455B1 true JP3096455B1 (ja) | 2000-10-10 |
| JP2000290292A JP2000290292A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=26451067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11111732A Expired - Fee Related JP3096455B1 (ja) | 1998-05-29 | 1999-04-20 | アンジオテンシン変換酵素阻害性ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3096455B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009073765A (ja) * | 2007-09-20 | 2009-04-09 | Nitsukoku Seifun Kk | アンジオテンシン変換酵素（ａｃｅ）阻害剤組成物及びその製造方法 |
| JP5763203B2 (ja) | 2011-05-17 | 2015-08-12 | チャイナ ナショナル リサーチ インスティテュート オブ フード アンド ファーメンテーション インダストリーズ | トウモロコシ降圧活性ペプチドを調製するための工業的方法 |
-
1999
- 1999-04-20 JP JP11111732A patent/JP3096455B1/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000290292A (ja) | 2000-10-17 |
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|---|---|---|---|
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