JP3080238B2 - ペルオキシカルボン酸の製造方法 - Google Patents
ペルオキシカルボン酸の製造方法Info
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- JP3080238B2 JP3080238B2 JP02512835A JP51283590A JP3080238B2 JP 3080238 B2 JP3080238 B2 JP 3080238B2 JP 02512835 A JP02512835 A JP 02512835A JP 51283590 A JP51283590 A JP 51283590A JP 3080238 B2 JP3080238 B2 JP 3080238B2
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- dsm
- humicola
- acid
- peroxycarboxylic acid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ペルオキシカルボン酸の新規な調製方法に
関する。また、本発明はこのようにして得られたペルオ
キシカルボン酸を用いた有機化合物の酸化プロセスにも
関する。
関する。また、本発明はこのようにして得られたペルオ
キシカルボン酸を用いた有機化合物の酸化プロセスにも
関する。
背景技術 ペルオキシカルボン酸は、有機化学品の製造に対する
有機合成の分野において酸化試剤として通常用いられ
る。広範囲の有機分子がこれらの試剤を用いて酸化さ
れ、これらの試剤は、例えば不飽和炭化水素からエポキ
シドの調製に対し有用である。ペルオキシカルボン酸の
種々の使用は、例えばバートンおよびオリスにより編集
されたComprehensive Organic Chemistry（パーガモン
プレス社、1979年）に広範囲に記載されている。ｍ−
クロロ−過安息香酸の如きいくつかのペルオキシカルボ
ン酸は、それらの広範囲の適用性の結果として商業的に
入手できるようになってきている。
有機合成の分野において酸化試剤として通常用いられ
る。広範囲の有機分子がこれらの試剤を用いて酸化さ
れ、これらの試剤は、例えば不飽和炭化水素からエポキ
シドの調製に対し有用である。ペルオキシカルボン酸の
種々の使用は、例えばバートンおよびオリスにより編集
されたComprehensive Organic Chemistry（パーガモン
プレス社、1979年）に広範囲に記載されている。ｍ−
クロロ−過安息香酸の如きいくつかのペルオキシカルボ
ン酸は、それらの広範囲の適用性の結果として商業的に
入手できるようになってきている。
幾つかのペルオキシカルボン酸が有用でありかつ商業
的に入手可能な試剤であるけれども、それらの使用は制
限されている。何故なら、それらは比較的に高コストで
ありかつ試剤の取扱いに伴う危険性（特に爆発の危険）
があり、特に大規模でこれが行う場合そうである。従っ
て、ペルオキシカルボン酸の製造方法並びに有機合成に
おいてそれらをより安全に使用する方法を改善する必要
がある。
的に入手可能な試剤であるけれども、それらの使用は制
限されている。何故なら、それらは比較的に高コストで
ありかつ試剤の取扱いに伴う危険性（特に爆発の危険）
があり、特に大規模でこれが行う場合そうである。従っ
て、ペルオキシカルボン酸の製造方法並びに有機合成に
おいてそれらをより安全に使用する方法を改善する必要
がある。
発明の開示 今や驚くべきことに、酵素の存在下、カルボン酸を過
酸化水素で処理することによりペルオキシカルボン酸が
生成することが見出された。このペルオキシカルボン酸
の製造方法は、これらの高度に有用な試剤の製造に対し
安全かつ経済的に価値ある方法を提供する。また、以下
の内容が見出されている。すなわち、ペルオキシカルボ
ン酸の酵素的合成およびペルオキシカルボン酸による有
機化学薬品の酸化が同時に起こり得るということであ
る。
酸化水素で処理することによりペルオキシカルボン酸が
生成することが見出された。このペルオキシカルボン酸
の製造方法は、これらの高度に有用な試剤の製造に対し
安全かつ経済的に価値ある方法を提供する。また、以下
の内容が見出されている。すなわち、ペルオキシカルボ
ン酸の酵素的合成およびペルオキシカルボン酸による有
機化学薬品の酸化が同時に起こり得るということであ
る。
従って、本発明は次式I: （式中、Ｒは有機残基であり、特に直鎖もしくは分枝鎖
のアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基であ
り、これらの各々の基は所望により１種又はそれ以上の
ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、ニトロ、ケト、オキ
ソ、ハロもしくはカルボキシ基により置換されている） で表わされるペルオキシカルボン酸の製造方法に関し、
この方法は次式II: Ｒ−COOH （II） （式中、Ｒは式Ｉで定義した意味と同じである） で表わされるカルボン酸を過酸化水素又はその前駆物質
を用い酵素触媒の存在下で処理することを含んでなる。
のアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基であ
り、これらの各々の基は所望により１種又はそれ以上の
ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、ニトロ、ケト、オキ
ソ、ハロもしくはカルボキシ基により置換されている） で表わされるペルオキシカルボン酸の製造方法に関し、
この方法は次式II: Ｒ−COOH （II） （式中、Ｒは式Ｉで定義した意味と同じである） で表わされるカルボン酸を過酸化水素又はその前駆物質
を用い酵素触媒の存在下で処理することを含んでなる。
本発明方法は、反応図式（Ａ）に示される如く要約す
ることができる。
ることができる。
反応図式（Ａ）において、Ｒは先に定義した意味と同
じである。特に、ＲはC1〜C30アルキル、特に直鎖C1〜C
8アルキル又は所望により置換されたフェニルである。
もしもカルボン酸基質（II）が光学活性カルボン酸であ
る場合、本発明方法ではカルボン酸基質（II）のラセミ
体又はエナンチオマー形態のいずれかを用いることがで
きる。
じである。特に、ＲはC1〜C30アルキル、特に直鎖C1〜C
8アルキル又は所望により置換されたフェニルである。
もしもカルボン酸基質（II）が光学活性カルボン酸であ
る場合、本発明方法ではカルボン酸基質（II）のラセミ
体又はエナンチオマー形態のいずれかを用いることがで
きる。
本発明方法で用いられる酵素触媒は、好ましくは加水
分解酵素、例えばプロテアーゼ又はリパーゼである。本
発明方法で使用するために提供される酵素の適合性は、
酵素の存在下でカルボン酸基質を過酸化水素又は過酸化
水素前駆物質に晒し次いで反応からペルオキシカルボン
酸の合成を監視することにより容易に試験し得る。酵素
は、そのまま使用できるが、その安定性および問題の基
質に対するその活性を増大せしめるため化学的に変成も
しくは固定化し得る。
分解酵素、例えばプロテアーゼ又はリパーゼである。本
発明方法で使用するために提供される酵素の適合性は、
酵素の存在下でカルボン酸基質を過酸化水素又は過酸化
水素前駆物質に晒し次いで反応からペルオキシカルボン
酸の合成を監視することにより容易に試験し得る。酵素
は、そのまま使用できるが、その安定性および問題の基
質に対するその活性を増大せしめるため化学的に変成も
しくは固定化し得る。
本発明方法で用いられるリパーゼは、例えばアスペル
ギルス（Aspergillus）、エンテロバクテリウム（Enter
obacterium）、クロモバクテリウム（Chromobacteriu
m）、ゲオトリシウム（Geotricium）又はペニシリウム
（Penicillium）の菌株によって産生された微生物リパ
ーゼであってよい。本発明に従って使用される好ましい
リパーゼは、ムコール（Mucor）、フミコラ（Humicol
a）、プソイドモナス（Pseudomonas）又はカンジダ（Ca
ndida）の種により産生されたリパーゼである。
ギルス（Aspergillus）、エンテロバクテリウム（Enter
obacterium）、クロモバクテリウム（Chromobacteriu
m）、ゲオトリシウム（Geotricium）又はペニシリウム
（Penicillium）の菌株によって産生された微生物リパ
ーゼであってよい。本発明に従って使用される好ましい
リパーゼは、ムコール（Mucor）、フミコラ（Humicol
a）、プソイドモナス（Pseudomonas）又はカンジダ（Ca
ndida）の種により産生されたリパーゼである。
特に好ましいリパーゼは、次の微生物菌株によって産
生されたリパーゼであり、これらの全ては特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の規
定に従い、ドイツチェ ザンムルク フォン マイクロ
オルガニス メンに寄託された： カンジダ アンタルクチカ（Candida antarctica）、
1986年９月29日に寄託番号DSM 3855をもって、1986年12
月８日に寄託番号DSM 3908およびDSM 3909をもって寄託
された。
生されたリパーゼであり、これらの全ては特許手続上の
微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約の規
定に従い、ドイツチェ ザンムルク フォン マイクロ
オルガニス メンに寄託された： カンジダ アンタルクチカ（Candida antarctica）、
1986年９月29日に寄託番号DSM 3855をもって、1986年12
月８日に寄託番号DSM 3908およびDSM 3909をもって寄託
された。
プソイドモナス セパシア（Pseudomonas cephaci
a）、1987年１月30日に寄託番号3959をもって寄託され
た。
a）、1987年１月30日に寄託番号3959をもって寄託され
た。
フミコラ ラヌギノザ（Humicola lanuginosa）、198
6年８月13日に寄託番号3819を、1987年５月４日に寄託
番号4109をもってそれぞれ寄託された。
6年８月13日に寄託番号3819を、1987年５月４日に寄託
番号4109をもってそれぞれ寄託された。
フミコラ ブレビスポラ（Humicola brevispora）、1
987年５月４日に寄託番号DMS 4110をもって寄託され
た。
987年５月４日に寄託番号DMS 4110をもって寄託され
た。
フミコラ ブレビス バリアント サーモイデェア
（Humicola brevis var.thermoidea）、1987年５月４日
に、寄託番号DSM 4111をもって寄託され、更に フミコラ インソレンス（Humicola insolens）、198
1年10月１日に寄託番号DSM 1800をもって寄託された。
（Humicola brevis var.thermoidea）、1987年５月４日
に、寄託番号DSM 4111をもって寄託され、更に フミコラ インソレンス（Humicola insolens）、198
1年10月１日に寄託番号DSM 1800をもって寄託された。
広く好ましいリパーゼは、カンジダ アンタルクチカ
（Candida antarctica）、DSM 3855,DSM 3908およびDSM
3909によって産生されるリパーゼである。これらの酵
素は、WO 88/02775に開示された方法によって産生でき
る。簡単には、当のカンジダ（Candida）菌株を好気的
条件下、同化性炭素源および窒素源並びに必須鉱物、微
量元素等を含有する栄養培地中で培養するが、該培地は
確立された方法に従って構成されている。培養後、液体
酵素コンセントレートを、不溶性物質を除去することに
より、例えば濾過又は遠心分離により除去することによ
って調製し、その後培養ブロスを蒸発又は逆浸透により
濃縮する。固体酵素調製品は、コンセンレートから塩又
は水混和性溶剤、例えばエタノールを用いて沈殿させる
ことにより、又は乾燥、例えば公知の方法に従ってスプ
レー乾燥法によって調製することができる。
（Candida antarctica）、DSM 3855,DSM 3908およびDSM
3909によって産生されるリパーゼである。これらの酵
素は、WO 88/02775に開示された方法によって産生でき
る。簡単には、当のカンジダ（Candida）菌株を好気的
条件下、同化性炭素源および窒素源並びに必須鉱物、微
量元素等を含有する栄養培地中で培養するが、該培地は
確立された方法に従って構成されている。培養後、液体
酵素コンセントレートを、不溶性物質を除去することに
より、例えば濾過又は遠心分離により除去することによ
って調製し、その後培養ブロスを蒸発又は逆浸透により
濃縮する。固体酵素調製品は、コンセンレートから塩又
は水混和性溶剤、例えばエタノールを用いて沈殿させる
ことにより、又は乾燥、例えば公知の方法に従ってスプ
レー乾燥法によって調製することができる。
更にリパーゼは、次の菌株から得ることができる。こ
菌株は、セントラルブューロー フォール ジーメル
カルトレン（CBS）、アメリカン タイプ カルチュア
コレクション（ATCC）、アグリ カルチュアル リサ
ーチ カルチュア コレクション（NRRL）および発酵研
究所（大阪、IFO）から次の寄託番号をもって制限され
ることなく大衆に入手可能である：カンジダ アンタル
クチカ（Candida antarctica）,CBS 5955,ATCC 34888,N
RRL Y−8295,CBS 6678,ATCC 28323,CBS 6821およびNRRL
Y−7954;カンジダ ツクバエンシス（Candida tsukuba
ensis）,CBS 6389,ATCC 24555およびNRRL Y−7795;カン
ジダ アウリクラリエ（Candida auriculariae）,CBS63
79,ATCC 24121およびIFO 1580;カンジダ フミコラ（Ca
ndida humicola）,CBS 571,ATCC 14438,IFO 0760,CBS 2
041,ATCC 9949,NRRL Y−1266,IFO 0753およびIFO1527;
およびカンジダ フォリオラム（Candida foliorum）,C
BS 5234およびATCC 18820。
菌株は、セントラルブューロー フォール ジーメル
カルトレン（CBS）、アメリカン タイプ カルチュア
コレクション（ATCC）、アグリ カルチュアル リサ
ーチ カルチュア コレクション（NRRL）および発酵研
究所（大阪、IFO）から次の寄託番号をもって制限され
ることなく大衆に入手可能である：カンジダ アンタル
クチカ（Candida antarctica）,CBS 5955,ATCC 34888,N
RRL Y−8295,CBS 6678,ATCC 28323,CBS 6821およびNRRL
Y−7954;カンジダ ツクバエンシス（Candida tsukuba
ensis）,CBS 6389,ATCC 24555およびNRRL Y−7795;カン
ジダ アウリクラリエ（Candida auriculariae）,CBS63
79,ATCC 24121およびIFO 1580;カンジダ フミコラ（Ca
ndida humicola）,CBS 571,ATCC 14438,IFO 0760,CBS 2
041,ATCC 9949,NRRL Y−1266,IFO 0753およびIFO1527;
およびカンジダ フォリオラム（Candida foliorum）,C
BS 5234およびATCC 18820。
組換え体DNA技術、例えばヨーロッパ特許238 023を用
いてリパーゼを調製することも公知である。組換え体リ
パーゼも又、本発明の目的に対しても用いられる。
いてリパーゼを調製することも公知である。組換え体リ
パーゼも又、本発明の目的に対しても用いられる。
本発明方法で用いる場合、酵素は可溶性の状態であっ
てもよい。しかし、本発明により製造されるペルオキシ
カルボン酸の回収を促進するため酵素を固定化すること
が好ましい。固定化の方法は周知であり（例えばモスバ
ッハ等「Immobilized Enzymes」、Methods in Enzymolo
gy,44、アカテミックプレス、ニューヨーク、1976）、
更にセルホモゲネートの架橋、不溶性有機もしくは無機
支持体への共有結合、ゲル内での補足およびイオン交換
樹脂又は他の吸着物質に対する吸着が含まれる。粒状支
持体上へのコーチングも又用いることができる（例え
ば、A.R.マクレーおよびR.C.ハーモンド、Biotechnolog
y and Genetic Engineering Review 3,1985,193頁参
照）。固定化酵素に対する適当な支持体物質は、例えば
プラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリスチレ
ン、ポリビニルクロリド、ポリウレタン、ラテックス、
ナイロン、テフロン、ダクロン、ポリビニルアセテー
ト、ポリビニルアルコール又はそれらの適当なコポリマ
ー）、多糖類（例えばアガロース又はデキストラン）、
イオン交換樹脂（カチオンおよびアニオン交換樹脂の双
方）、シリコンポリマー（例えばシロキサン）又はシリ
ケート（例えばガラス）である。
てもよい。しかし、本発明により製造されるペルオキシ
カルボン酸の回収を促進するため酵素を固定化すること
が好ましい。固定化の方法は周知であり（例えばモスバ
ッハ等「Immobilized Enzymes」、Methods in Enzymolo
gy,44、アカテミックプレス、ニューヨーク、1976）、
更にセルホモゲネートの架橋、不溶性有機もしくは無機
支持体への共有結合、ゲル内での補足およびイオン交換
樹脂又は他の吸着物質に対する吸着が含まれる。粒状支
持体上へのコーチングも又用いることができる（例え
ば、A.R.マクレーおよびR.C.ハーモンド、Biotechnolog
y and Genetic Engineering Review 3,1985,193頁参
照）。固定化酵素に対する適当な支持体物質は、例えば
プラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリスチレ
ン、ポリビニルクロリド、ポリウレタン、ラテックス、
ナイロン、テフロン、ダクロン、ポリビニルアセテー
ト、ポリビニルアルコール又はそれらの適当なコポリマ
ー）、多糖類（例えばアガロース又はデキストラン）、
イオン交換樹脂（カチオンおよびアニオン交換樹脂の双
方）、シリコンポリマー（例えばシロキサン）又はシリ
ケート（例えばガラス）である。
酵素を樹脂に吸着させることにより、又はグルタルア
ルデヒド又は他の架橋剤を用い自体公知の方法で酵素を
樹脂に架橋させることにより酵素をイオン交換樹脂に固
定させることが好ましい。特に好ましい樹脂は、弱塩基
性アニオン交換樹脂であり、これはポリスチレン−、ア
クリル−もしくはフェノール−ホルムアルデヒド型の樹
脂であってよい。商業的に入手可能なポリアクリル型の
樹脂の例は、レバチット（Lewatit）E 1999/85（バイエ
ル社（ドイツ共和国）の登録商標）およびジュオライト
（Duolite）ES−568（ローム アンド ハース社（FR
G）の登録商標である）。この型の樹脂に酵素を固定化
させることは、ヨーロッパ特許140542に従って行うこと
ができる。フェノール−ホルムアルデヒド型の樹脂に対
する固定化は、デンマーク特許公開85/878に従って行う
ことができる。商業的に入手できるアクリル−型樹脂の
例は、レバチットE 2001/85（バイエル社（FRG）の登録
商標）である。
ルデヒド又は他の架橋剤を用い自体公知の方法で酵素を
樹脂に架橋させることにより酵素をイオン交換樹脂に固
定させることが好ましい。特に好ましい樹脂は、弱塩基
性アニオン交換樹脂であり、これはポリスチレン−、ア
クリル−もしくはフェノール−ホルムアルデヒド型の樹
脂であってよい。商業的に入手可能なポリアクリル型の
樹脂の例は、レバチット（Lewatit）E 1999/85（バイエ
ル社（ドイツ共和国）の登録商標）およびジュオライト
（Duolite）ES−568（ローム アンド ハース社（FR
G）の登録商標である）。この型の樹脂に酵素を固定化
させることは、ヨーロッパ特許140542に従って行うこと
ができる。フェノール−ホルムアルデヒド型の樹脂に対
する固定化は、デンマーク特許公開85/878に従って行う
ことができる。商業的に入手できるアクリル−型樹脂の
例は、レバチットE 2001/85（バイエル社（FRG）の登録
商標）である。
固定化酵素に対する他の通常の材料は、無機支持体、
例えばシリケートである。酵素は、例えばモスバッハ等
に記載される如く（同上）、吸着又は共有結合により支
持体に結合させることができる。
例えばシリケートである。酵素は、例えばモスバッハ等
に記載される如く（同上）、吸着又は共有結合により支
持体に結合させることができる。
本発明方法による方法は、カルボン酸支持体それ自身
（これはこの場合溶媒としても作用する）中で又は溶
剤、例えば水、水性緩衝溶液もしくは有機溶剤中で行う
ことができる。幾つかの好ましい有機溶剤は、炭化水
素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベン
ゼンおよびトルエン、塩化メチレン、およびヘキサクロ
ロエタン又はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジオキサンおよびテトラヒドロフランである。反応の基
質および生成物を良好に溶解しかつその中で酵素が良好
な安定性および活性を保持するような溶剤を用いること
が好ましい。
（これはこの場合溶媒としても作用する）中で又は溶
剤、例えば水、水性緩衝溶液もしくは有機溶剤中で行う
ことができる。幾つかの好ましい有機溶剤は、炭化水
素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベン
ゼンおよびトルエン、塩化メチレン、およびヘキサクロ
ロエタン又はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジオキサンおよびテトラヒドロフランである。反応の基
質および生成物を良好に溶解しかつその中で酵素が良好
な安定性および活性を保持するような溶剤を用いること
が好ましい。
もしも、有機物質、例えばアルケンを形成されるペル
オキシカルボン酸により同一反応系内で酸化される場
合、この物質は溶剤として好都合に使用できる。
オキシカルボン酸により同一反応系内で酸化される場
合、この物質は溶剤として好都合に使用できる。
カルボン酸（II）の反応が生起する温度は重要ではな
いが、好都合には20℃〜100℃の温度範囲、例えば約30
〜80℃である。
いが、好都合には20℃〜100℃の温度範囲、例えば約30
〜80℃である。
本発明方法に従って用いられる過酸化水素は、反応開
始時に又は反応過程中、所望速度でのいずれかで反応混
合物に添加できる。あるいは又、過酸化水素の前駆物質
を用いることができ、このような前駆物質は同一反応系
内で過酸化水素の形成をもたらすような化合物、例えば
ペルオキシカーボネート又はペルボレートである。
始時に又は反応過程中、所望速度でのいずれかで反応混
合物に添加できる。あるいは又、過酸化水素の前駆物質
を用いることができ、このような前駆物質は同一反応系
内で過酸化水素の形成をもたらすような化合物、例えば
ペルオキシカーボネート又はペルボレートである。
本発明に係る反応の過程で生じる水は、所望により当
業者に周知の方法、例えば蒸着、乾燥剤に晒すことによ
り除去できる。
業者に周知の方法、例えば蒸着、乾燥剤に晒すことによ
り除去できる。
上述のように、驚くべきことに以下の内容が見出され
た。すなわち、本発明方法は以下の反応図式（Ｂ）に示
す如く、ペルオキシカルボン酸による酸化を受けやすい
有機化合物の酸化と同時に行なわれる。
た。すなわち、本発明方法は以下の反応図式（Ｂ）に示
す如く、ペルオキシカルボン酸による酸化を受けやすい
有機化合物の酸化と同時に行なわれる。
反応図式（Ｂ）において、「化合物」はペルオキシカ
ルボン酸酸化を受けやすい化合物であれば、如何なる化
合物でもよく、例えば不飽和炭化水素、又はイオウ含有
有機化合物であり、一方「Ｒ」、「酵素」および「H2O2
前駆物質」は先に示した意味を有する。
ルボン酸酸化を受けやすい化合物であれば、如何なる化
合物でもよく、例えば不飽和炭化水素、又はイオウ含有
有機化合物であり、一方「Ｒ」、「酵素」および「H2O2
前駆物質」は先に示した意味を有する。
上記反応図式（Ｂ）に示される本発明方法は、実質的
に等モル量の「化合物」およびカルボン酸基質（II）を
用いて行うことができる。しかし、所望により、本発明
方法は、等モル未満のカルボン酸（II）を用いて行うこ
とができる。と言うのは、この化合物は反応図式（Ｂ）
で示されるように反応の過程において発生するからであ
る。
に等モル量の「化合物」およびカルボン酸基質（II）を
用いて行うことができる。しかし、所望により、本発明
方法は、等モル未満のカルボン酸（II）を用いて行うこ
とができる。と言うのは、この化合物は反応図式（Ｂ）
で示されるように反応の過程において発生するからであ
る。
反応図式（Ｂ）で示されるプロセスは、多量のペルオ
キシカルボン酸を移送しかつ取扱うことを不必要にす
る。従って、これらの酸化剤を用いることによる危険性
は大きく減少される。
キシカルボン酸を移送しかつ取扱うことを不必要にす
る。従って、これらの酸化剤を用いることによる危険性
は大きく減少される。
更に、上記の如く、カルボン酸（II）はプロキラール
又はキラールであり、更に、このような場合、ラセミ体
として又はその光学的に活性な立体異性体として用いる
ことができる。「化合物」がプロキラール又はキラール
であるような場合において、カルボン酸基質（II）およ
び酵素は「酸化化合物」が所望の光学活性形態で又はラ
セミ体として生成するように選ばれる。かくして、本発
明は光学的活性化合物の合成に利用できうる。
又はキラールであり、更に、このような場合、ラセミ体
として又はその光学的に活性な立体異性体として用いる
ことができる。「化合物」がプロキラール又はキラール
であるような場合において、カルボン酸基質（II）およ
び酵素は「酸化化合物」が所望の光学活性形態で又はラ
セミ体として生成するように選ばれる。かくして、本発
明は光学的活性化合物の合成に利用できうる。
反応図式（Ｂ）に示されるプロセスは、例えばアルケ
ンからエポキシドの製造において好都合であることが見
出された。
ンからエポキシドの製造において好都合であることが見
出された。
本発明方法を、更に次の実施例により説明するが、本
発明はこの実施例に制限されるものではない。
発明はこの実施例に制限されるものではない。
一般的手順： 基準のペルオキシカルボン酸は、W.E.パーカー、C.リ
シューテイ、C.L.オークおよびD.スワン、J.Am.Chem.So
c.77,4037（1955）に従って調製した。ペルオキシカル
ボン酸の生成は、HPLC（メルクリクロソルブ RP−18カ
ラム、MeOH/H2O/HCOOH;70/30/0.1、およびUV検出器）に
より監視した。反応をキャピラリーガスクロマトグラフ
ィーにより監視した。
シューテイ、C.L.オークおよびD.スワン、J.Am.Chem.So
c.77,4037（1955）に従って調製した。ペルオキシカル
ボン酸の生成は、HPLC（メルクリクロソルブ RP−18カ
ラム、MeOH/H2O/HCOOH;70/30/0.1、およびUV検出器）に
より監視した。反応をキャピラリーガスクロマトグラフ
ィーにより監視した。
例1. ヘキサン（50ml）に溶解したオクタン酸（720mg、５
ミリモル）の撹拌溶液に、カンジダ アンタルクチカ
（Candida antarctica）由来の固定化リパーゼ（1g,WO/
02775の実施例１および２に従って調製）及び過酸化水
素（170mg、5mmoL、30％溶液として510μを添加）を
添加した。反応混合物を30分間還流後、HPLC分析によ
り、43ミリモル（43％変換）のペルオキシオクタン酸濃
縮物を得た。
ミリモル）の撹拌溶液に、カンジダ アンタルクチカ
（Candida antarctica）由来の固定化リパーゼ（1g,WO/
02775の実施例１および２に従って調製）及び過酸化水
素（170mg、5mmoL、30％溶液として510μを添加）を
添加した。反応混合物を30分間還流後、HPLC分析によ
り、43ミリモル（43％変換）のペルオキシオクタン酸濃
縮物を得た。
例2. オクタン酸を例１で記載する如く酸化した。但し溶剤
としてアセトニトリルを用いた。30分後、15ミリモルの
ペルオキシオクタン酸を検出した。
としてアセトニトリルを用いた。30分後、15ミリモルの
ペルオキシオクタン酸を検出した。
例3. 10ミリモルのスチレン又は10ミリモルの1,2−エポキ
シエチルベンゼンのいずれかの存在下、例１を繰り返し
た。両方の場合において、例１の生成に匹敵し得るペル
オキシカルボン酸の生成が観察された。従って、酵素
は、これらの化合物のいずれによっても阻害されなかっ
たと考えられる。
シエチルベンゼンのいずれかの存在下、例１を繰り返し
た。両方の場合において、例１の生成に匹敵し得るペル
オキシカルボン酸の生成が観察された。従って、酵素
は、これらの化合物のいずれによっても阻害されなかっ
たと考えられる。
例4. スチレンオキシドの調製： ミリスチン酸（823g、3.6ミリモル）を含有するスチ
レン（4.15ml、36.1ミリモル）に懸濁せしめた固定化C.
アンタルクチカ リパーゼ（370mg、例１に従う）の撹
拌懸濁液に過酸化水素（3ml、52.5ミリモル）を、0,0.
5,1.0,1.5,2.0および3.0時間後に同量部分づつ６回添加
した。1.5時間後、16.5％の酸化スチレンがガスクロマ
トグラフィーにより測定される如く形成された。
レン（4.15ml、36.1ミリモル）に懸濁せしめた固定化C.
アンタルクチカ リパーゼ（370mg、例１に従う）の撹
拌懸濁液に過酸化水素（3ml、52.5ミリモル）を、0,0.
5,1.0,1.5,2.0および3.0時間後に同量部分づつ６回添加
した。1.5時間後、16.5％の酸化スチレンがガスクロマ
トグラフィーにより測定される如く形成された。
例5. ペルオキシカルボン酸を、以下の如く種々のカルボン酸
（第１表参照）から調製した： トルエン（5ml）に溶解したカルボン酸（630mM、3.15
ミリモル）の溶液に、固定化C.アンタルクチカ リパー
ゼ（100mg、例１で記載した如きリパーゼ）および過酸
化水素（255μ、60％（w/v）、4.45ミリモル）を撹拌
しながら添加した。反応を室温で120分間進行せしめ、
しかる後ペルオキシカルボン酸の収率をPR−18 HPLCに
より決定した。結果を、以下の表１に示す。
（第１表参照）から調製した： トルエン（5ml）に溶解したカルボン酸（630mM、3.15
ミリモル）の溶液に、固定化C.アンタルクチカ リパー
ゼ（100mg、例１で記載した如きリパーゼ）および過酸
化水素（255μ、60％（w/v）、4.45ミリモル）を撹拌
しながら添加した。反応を室温で120分間進行せしめ、
しかる後ペルオキシカルボン酸の収率をPR−18 HPLCに
より決定した。結果を、以下の表１に示す。
表 １ カルボン酸 ペルオキシカルボン酸（mM） ヘキサン酸 228 オクタン酸 236＊ デカン酸 249 ドデカン酸 270 テトラデカン酸 277 ヘキサデカン酸 271 オクタデカン酸 170 ＊ この場合、分析中でトルエンによる妨害のためキ
シレンを溶剤として用いた。
シレンを溶剤として用いた。
例6. 次の如く、種々のアルケン（表２参照）からエポキシド
を製造した： 例１）に記載した如く、ヘキサン（10ml）、アルケン
（10mM）およびオクタン酸（10mM）の溶液に懸濁せめし
た固定化C.アンタルクチカ リパーゼの撹拌溶液に、過
酸化水素（25μ、0.05ミリモル、60％）を室温で添加
した。反応を４時間行い、その後エポキシドの収率をキ
ャピラリーガスクロマトグラフィーにより決定した。
を製造した： 例１）に記載した如く、ヘキサン（10ml）、アルケン
（10mM）およびオクタン酸（10mM）の溶液に懸濁せめし
た固定化C.アンタルクチカ リパーゼの撹拌溶液に、過
酸化水素（25μ、0.05ミリモル、60％）を室温で添加
した。反応を４時間行い、その後エポキシドの収率をキ
ャピラリーガスクロマトグラフィーにより決定した。
比較のため、10mMの予備形成したペルオキシオクタン
酸（D.スウェーン等、Organic Peroxides２,Ch.5、ビレ
ー インターサイエンス、ニューヨーク、1971年、GB 1
452 730;W.E.パーカー等、J.Am.Chem.Soc.79,1957,192
9頁に記載の如く調製）を、ヘキサンに溶解した10mMア
ルケン溶液10mlに添加した。この実験における反応時間
は、また４時間であった。エポキシドの収率は、次の如
く決定した。
酸（D.スウェーン等、Organic Peroxides２,Ch.5、ビレ
ー インターサイエンス、ニューヨーク、1971年、GB 1
452 730;W.E.パーカー等、J.Am.Chem.Soc.79,1957,192
9頁に記載の如く調製）を、ヘキサンに溶解した10mMア
ルケン溶液10mlに添加した。この実験における反応時間
は、また４時間であった。エポキシドの収率は、次の如
く決定した。
結果を次の表２に示す。
例7. 溶剤なしの媒質中で種々のアルケン（表１参照）からエ
ポキシドを調製した： オクタン酸（270μ、1.7μmol）を含有するアルケ
ン（1.75ml、約15ミリモル）中に懸濁させた、例１）に
記載の如き固定化C.アンタルクチカ リパーゼ175mgの
撹拌懸濁液に、反応開始時および1,1.5,2.5および４時
間後（合計20ミリモル）、過酸化水素（235μ、60％w
/v）を添加した。収率をキャピラリーガスクロマトグラ
フィーにより測定した。
ポキシドを調製した： オクタン酸（270μ、1.7μmol）を含有するアルケ
ン（1.75ml、約15ミリモル）中に懸濁させた、例１）に
記載の如き固定化C.アンタルクチカ リパーゼ175mgの
撹拌懸濁液に、反応開始時および1,1.5,2.5および４時
間後（合計20ミリモル）、過酸化水素（235μ、60％w
/v）を添加した。収率をキャピラリーガスクロマトグラ
フィーにより測定した。
結果を図１に示す。図中、◇はシクロヘキサンであ
り、×は３−エチル−２−ペンテンであり、▽はテトラ
メチルエチレンであり、更に□は１−オクテンである。
り、×は３−エチル−２−ペンテンであり、▽はテトラ
メチルエチレンであり、更に□は１−オクテンである。
例8. ヘキサデセンオキシドの調製、方法A: ミリスチン酸（1.2g、5.25ミリモル）を含有する１−
ヘキサデセン（15ml、約52.4ミリモル）に懸濁せめした
固定化C.アンタルクチカリパーゼ（1g、例１に従う）の
機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱した。この混合物に、0,
1.5,3および4.5時間後同量ずつ４回（合計80.5ミリモ
ル）、過酸化水素（4.6ml、60％（w/v））を添加した。
20時間反応後、ガスクロマトグラフィーで測定し51％の
ヘキサデセンオキシドを得た。
ヘキサデセン（15ml、約52.4ミリモル）に懸濁せめした
固定化C.アンタルクチカリパーゼ（1g、例１に従う）の
機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱した。この混合物に、0,
1.5,3および4.5時間後同量ずつ４回（合計80.5ミリモ
ル）、過酸化水素（4.6ml、60％（w/v））を添加した。
20時間反応後、ガスクロマトグラフィーで測定し51％の
ヘキサデセンオキシドを得た。
1H NMR:δ＝2.88−2.93（m,1H）、2.72−2.76（dd,1
H）、2.45−2.49 15（dd,1H）、1.5−1.55（m,2H）、1.
42−1.48（m,2H）、1.25−1.32（m,22H）、0.89（t,3
H） 例9. ヘキサデセンオキシドの調製、方法B: ミリスチン酸（3.0g、13.1ミリモル）を含有する１−
ヘキサデセン（15ml、約52.4ミリモル）に懸濁せしめた
固定化C.アンタルクチカ リパーゼ（1g、例１に従う）
の機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱した。この混合物に、
0,1.5,3および4.5時間後同量ずつ４回（合計80.5ミリモ
ル）、過酸化水素（4.6ml、60％（w/v））を添加した。
24時間反応後、ガスクロマトグラフィーで測定し79.4％
のヘキサデセンオキシドを得た。
H）、2.45−2.49 15（dd,1H）、1.5−1.55（m,2H）、1.
42−1.48（m,2H）、1.25−1.32（m,22H）、0.89（t,3
H） 例9. ヘキサデセンオキシドの調製、方法B: ミリスチン酸（3.0g、13.1ミリモル）を含有する１−
ヘキサデセン（15ml、約52.4ミリモル）に懸濁せしめた
固定化C.アンタルクチカ リパーゼ（1g、例１に従う）
の機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱した。この混合物に、
0,1.5,3および4.5時間後同量ずつ４回（合計80.5ミリモ
ル）、過酸化水素（4.6ml、60％（w/v））を添加した。
24時間反応後、ガスクロマトグラフィーで測定し79.4％
のヘキサデセンオキシドを得た。
1H NMR:δ＝2.88−2.93（m,1H）、2.72−2.76（dd,1
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.55（m,2H）、1.42
−1.48（m,2H）、1.25−1.32（m,22H）、0.89（t,3H） 例10. オクテンオキシドの調製、方法A: トルエン（13.5ml）、１−オクテン（1.5ml、9.54ミ
リモルおよびミリスチン酸（0.22g、0.95ミリモル）に
懸濁せしめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ（100m
g、例１に従う）の機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱し
た。この混合物に、0,1.5,3および4.5時間後同量ずつ４
回（合計14ミリモル）、過酸化水素（0.8ml、60％（w/
v））を添加した。24時間反応後、ガスクロマトグラフ
ィーで測定し35％のオクテンオキシドを得た。
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.55（m,2H）、1.42
−1.48（m,2H）、1.25−1.32（m,22H）、0.89（t,3H） 例10. オクテンオキシドの調製、方法A: トルエン（13.5ml）、１−オクテン（1.5ml、9.54ミ
リモルおよびミリスチン酸（0.22g、0.95ミリモル）に
懸濁せしめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ（100m
g、例１に従う）の機械的撹拌懸濁液を50℃に加熱し
た。この混合物に、0,1.5,3および4.5時間後同量ずつ４
回（合計14ミリモル）、過酸化水素（0.8ml、60％（w/
v））を添加した。24時間反応後、ガスクロマトグラフ
ィーで測定し35％のオクテンオキシドを得た。
1H NMR:δ＝2.87−2.96（m,1H）、2.73−2.78（dd,1
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.57（m,2H）、1.43
−1.49（m,2H）、1.27−1.39（m,10 6H）、0.9（t,3H） 例11. オクテンオキシドの調製、方法B: ミリスチン酸（4.356g、19.1ミリモル）を含有する１
−オクテン（15ml、95.4ミリモル）に懸濁せしめた固定
化C.アンタルクチカリパーゼ（1g、例１に従う）の機械
的撹拌懸濁液（50℃）に、0,1.5,3および4.5時間後同量
ずつ４回（合計14.0ミリモル）、過酸化水素（8ml、60
％（w/v））を添加した。６時間反応後、ガスクロマト
グラフィーで測定し51％のオクテンオキシドを得た。
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.57（m,2H）、1.43
−1.49（m,2H）、1.27−1.39（m,10 6H）、0.9（t,3H） 例11. オクテンオキシドの調製、方法B: ミリスチン酸（4.356g、19.1ミリモル）を含有する１
−オクテン（15ml、95.4ミリモル）に懸濁せしめた固定
化C.アンタルクチカリパーゼ（1g、例１に従う）の機械
的撹拌懸濁液（50℃）に、0,1.5,3および4.5時間後同量
ずつ４回（合計14.0ミリモル）、過酸化水素（8ml、60
％（w/v））を添加した。６時間反応後、ガスクロマト
グラフィーで測定し51％のオクテンオキシドを得た。
1H NMR:δ＝2.87−2.96（m,1H）、2.73−2.78（dd,1
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.57（m,2H）、1.43
−1.49（m,2H）、1.27−1.39（m,6H）、0.9（t,3H） 例12. メチルシクロヘキサンオキシドの調製： トルエン（3ml）、メチレンシクロヘキサン（0.24m
l、２ミリモル）およびミリスチン酸（46mg）に懸濁せ
しめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ（24mg、例１に
従う）の撹拌懸濁液（室温）に、0,1,2,3および４時間
後同量ずつ４回、過酸化水素（0.175ml、60％（w/v））
を添加した。24時間反応後、ガスクロマトグラフィーで
測定し97％のメチレンシクロヘキサンオキシドを得た。
H）、2.45−2.49（dd,1H）、1.5−1.57（m,2H）、1.43
−1.49（m,2H）、1.27−1.39（m,6H）、0.9（t,3H） 例12. メチルシクロヘキサンオキシドの調製： トルエン（3ml）、メチレンシクロヘキサン（0.24m
l、２ミリモル）およびミリスチン酸（46mg）に懸濁せ
しめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ（24mg、例１に
従う）の撹拌懸濁液（室温）に、0,1,2,3および４時間
後同量ずつ４回、過酸化水素（0.175ml、60％（w/v））
を添加した。24時間反応後、ガスクロマトグラフィーで
測定し97％のメチレンシクロヘキサンオキシドを得た。
例13. ペニシリン Ｖ スルホキシドの調製： トルエン（15ml）およびミリスチン酸（1g、4.6ミリ
モル）に懸濁せしめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ
（150mg、例１に従う）の機械的撹拌懸濁液に、0,2,3お
よび４時間後同量ずつ４回、過酸化水素（1.2ml、60％
（w/v）、合計21ミリモル）を添加した。ペニシリン
ＶのＫ塩（2.4g、6.2ミリモル、合計で）を2,3、および
４時間後同量ずつ３回に分けて添加した。収率をHPLC
（カラム；スペルコRP−18、５ミクロ；移動相：アセト
ニトリル20％およびpH6.5ホスフェート緩衝液80％；流
量:1ml/分、UV−検出器）により測定した。５時間の全
反応時間後、全ての変換を終了した。
モル）に懸濁せしめた固定化C.アンタルクチカリパーゼ
（150mg、例１に従う）の機械的撹拌懸濁液に、0,2,3お
よび４時間後同量ずつ４回、過酸化水素（1.2ml、60％
（w/v）、合計21ミリモル）を添加した。ペニシリン
ＶのＫ塩（2.4g、6.2ミリモル、合計で）を2,3、および
４時間後同量ずつ３回に分けて添加した。収率をHPLC
（カラム；スペルコRP−18、５ミクロ；移動相：アセト
ニトリル20％およびpH6.5ホスフェート緩衝液80％；流
量:1ml/分、UV−検出器）により測定した。５時間の全
反応時間後、全ての変換を終了した。
例14. ジドデカンオキシドの調製： トルエン（5ml）、ドデカンチオール（1.18ml、4.9ミ
リモル）およびミリスチン酸（1.2g）に懸濁せしめた固
定化C.アンタルクチカ リパーゼ（100mg、例１に従
う）の機械的撹拌懸濁液に、過酸化水素（0.28ml、60％
（w/v））を添加した。生成物が得られた（Tlc、酢酸エ
チル）。
リモル）およびミリスチン酸（1.2g）に懸濁せしめた固
定化C.アンタルクチカ リパーゼ（100mg、例１に従
う）の機械的撹拌懸濁液に、過酸化水素（0.28ml、60％
（w/v））を添加した。生成物が得られた（Tlc、酢酸エ
チル）。
例15. δ−バレロラクトンの調製： トルエン（3ml、シクロペンタノン（0.265ml、３ミリ
モル）およびミリスチン酸（228mg）に懸濁せしめた固
定化C.アンタルクチカリパーゼ（100mg、例１に従う）
の機械的撹拌懸濁液に、過酸化水素（0.5ml、60％（w/
v）、8.75ミリモル）を添加した。20時間反応後、ガス
クロマトグラフィーで測定し16％のδ−バレロラクトン
を得た。
モル）およびミリスチン酸（228mg）に懸濁せしめた固
定化C.アンタルクチカリパーゼ（100mg、例１に従う）
の機械的撹拌懸濁液に、過酸化水素（0.5ml、60％（w/
v）、8.75ミリモル）を添加した。20時間反応後、ガス
クロマトグラフィーで測定し16％のδ−バレロラクトン
を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 微生物の受託番号 ＤＳＭ ３９０８ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ３９０９ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ３９５９ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ３８１９ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ４１０９ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ４１１０ 微生物の受託番号 ＤＳＭ ４１１１ 微生物の受託番号 ＤＳＭ １８００ (72)発明者 ゴットフレドセン，スベン エリク デンマーク国，3500 ベールレーセ，ス メデガゼ 15ベー (56)参考文献 特開 昭63−148988（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−292898（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−68697（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−501120（ＪＰ，Ａ) 英国特許1401312（ＧＢ，Ａ) 国際公開89／1032（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開310952（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 7/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (17)
- 【請求項１】次式I: （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アリー
ル基又はアルキルアリール基であり、これらの各々の基
は所望により１種又はそれ以上のヒドロキシ、チオ、ア
ルコキシ、ニトロ、ケト、オキソ、ハロもしくはカルボ
キシ基により置換されている） で表わされるペルオキシカルボン酸の製造のための方法
であって、次式II: Ｒ−COOH （II） （式中、Ｒは式Ｉで定義した意味と同じである） で表わされるカルボン酸を過酸化水素又はその前駆物質
を用いリパーゼの存在下で処理することを含んでなる、
前記方法。 - 【請求項２】前記リパーゼが微生物リパーゼである、請
求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】前記リパーゼが細菌リパーゼである、請求
の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項４】前記リパーゼが、プソイドモナス（Pseudo
monas）の種から得られるものである、請求の範囲第３
項記載の方法。 - 【請求項５】前記リパーゼが、プソイドモナス セパシ
ア（Pseudomonas cephacia）、DSM 3959から得られるも
のである、請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】前記リパーゼが真菌リパーゼである請求の
範囲第２項記載の方法。 - 【請求項７】前記リパーゼが、ムコール（Mucor）、ア
スペルギルス（Aspergillus）、フミコラ（Humicola）
又はカンジダ（Cansdida）の種から得られるものであ
る、請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】前記リパーゼが、カンジダ アンタルクチ
カ（Candida antarctica）、DSM 3855,DSM 3908又はDSM
3909、フミコラ ラヌギノザ（Humicola lanuginos
a）、DSM 3819又はDSM 4109、フミコラ ブレビスポラ
（Humicola brevispora）、DSM 4110、フミコラ ブレ
ビス バリアント サーモイデア（Humicola brevis va
r.thermoidea）、DSM 4111、又はフミコラ インソレン
ス（Humicola insolens）、DSM 1800から得られるもの
である、請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項９】前記リパーゼが固定化リパーゼである、請
求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】有機溶剤中で実施する、請求の範囲第１
〜９項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】ＲがC1〜C30アルキルまたは所望により
置換されたフェニルである、請求の範囲第１〜10項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】Ｒが直鎖C1〜C8アルキルである、請求の
範囲第11項に記載の方法。 - 【請求項１３】Ｒがキラール又はプロキラールである、
請求の範囲第１〜12項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】ペルオキシカルボン酸を用いて不飽和炭
化水素又は硫黄含有有機化合物を酸化する方法であっ
て、請求の範囲第１〜13項のいずれかに記載の方法によ
って該ペルオキシカルボン酸を製造し、次いで該ペルオ
キシカルボン酸により前記不飽和炭化水素又は硫黄含有
有機化合物を酸化することを含んで成る、方法。 - 【請求項１５】前記ペルオキシカルボン酸が前記酸化と
同一の反応系内で製造される、請求の範囲第14項記載の
方法。 - 【請求項１６】前記有機化合物がアルケンである、請求
の範囲第14項又は15項に記載の方法。 - 【請求項１７】溶剤として１種又はそれ以上の反応剤を
用いて前記方法を実施する、請求の範囲第14〜16項のい
ずれか１項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK4503/89 | 1989-09-12 | ||
| DK450389A DK450389D0 (da) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af organiske forbindelser |
| DK173790A DK173790D0 (da) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af organiske forbindelser |
| DK1737/90 | 1990-07-20 |
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| JP02512835A Expired - Fee Related JP3080238B2 (ja) | 1989-09-12 | 1990-09-12 | ペルオキシカルボン酸の製造方法 |
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