JP3046228B2 - N−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法並びにこうして製造したn−アリールアミノアクリル酸誘導体の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体の製造のための使用 - Google Patents
N−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法並びにこうして製造したn−アリールアミノアクリル酸誘導体の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体の製造のための使用Info
- Publication number
- JP3046228B2 JP3046228B2 JP7247044A JP24704495A JP3046228B2 JP 3046228 B2 JP3046228 B2 JP 3046228B2 JP 7247044 A JP7247044 A JP 7247044A JP 24704495 A JP24704495 A JP 24704495A JP 3046228 B2 JP3046228 B2 JP 3046228B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid derivatives
- arylaminoacrylic
- producing
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 22
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- -1 (substituted) benzoyl Chemical group 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFCKLKBPBMFRCU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KFCKLKBPBMFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FCYCCPYPOKSRDW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,4-difluorophenyl)methanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=C(F)C=C1F FCYCCPYPOKSRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXAQUWJZMSIDC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 DNXAQUWJZMSIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPBNDCPMPRSDNH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(COCC(C1=CC=C(C=C1)F)C=N)C=N Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(COCC(C1=CC=C(C=C1)F)C=N)C=N XPBNDCPMPRSDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLSRFGEWOMKDX-UHFFFAOYSA-N N-(2-fluorophenyl)-3-[3-(2-fluorophenyl)iminopropoxy]propan-1-imine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N=CCCOCCC=NC1=C(C=CC=C1)F AWLSRFGEWOMKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKZESNQJAZNOT-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)iminopropoxy]propan-1-imine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N=CCCOCCC=NC1=CC=C(C=C1)F LXKZESNQJAZNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- ABYMCVPEXMLUBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-chloro-4-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ABYMCVPEXMLUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEAAGGILKNYSO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F YBEAAGGILKNYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- RULSKSUXPLTXRE-UHFFFAOYSA-N n-oxoprop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)N=O RULSKSUXPLTXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、第1に、本発明に
よらなければ不満足にしか入手できない、N−アリール
アミノアクリル酸誘導体の有利な製造方法に関する。
よらなければ不満足にしか入手できない、N−アリール
アミノアクリル酸誘導体の有利な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ベンゾ
イル酢酸エステルをオルトギ酸トリアルキルとの縮合反
応に供し、β−アルコキシアクリル酸エステル誘導体を
得て次にこれらをN−アリールアミンと反応させて、N
−アリールアミノアクリル酸誘導体を製造することは公
知である(J.Med.Chem.28,1558−1
564(1985)参照)。この場合にオルトギ酸トリ
アルキルとの縮合反応は過剰の無水酢酸中で実施しなけ
ればならない。そうでなければN−アリールアミンが無
水酢酸と反応するので、N−アリールアミンの添加前に
この無水酢酸を完全に除去しなければならない。オルト
ギ酸トリアルキルとの縮合反応中の無水酢酸の不存在は
激烈な収率の低減をもたらす(J.Am.Chem.S
oc.74,4889(1952)参照)。反応温度は
130℃以上である。この反応で、困難さを伴ってのみ
除去できる強く着色した未知の構造の二次成分が形成さ
れる。
イル酢酸エステルをオルトギ酸トリアルキルとの縮合反
応に供し、β−アルコキシアクリル酸エステル誘導体を
得て次にこれらをN−アリールアミンと反応させて、N
−アリールアミノアクリル酸誘導体を製造することは公
知である(J.Med.Chem.28,1558−1
564(1985)参照)。この場合にオルトギ酸トリ
アルキルとの縮合反応は過剰の無水酢酸中で実施しなけ
ればならない。そうでなければN−アリールアミンが無
水酢酸と反応するので、N−アリールアミンの添加前に
この無水酢酸を完全に除去しなければならない。オルト
ギ酸トリアルキルとの縮合反応中の無水酢酸の不存在は
激烈な収率の低減をもたらす(J.Am.Chem.S
oc.74,4889(1952)参照)。反応温度は
130℃以上である。この反応で、困難さを伴ってのみ
除去できる強く着色した未知の構造の二次成分が形成さ
れる。
【0003】さらに、第2のプロセス工程では、添加さ
れるN−アリールアミンが望みの位置のみならず、他の
活性化位置、例えばアリール核に対し(カルボニル基に
対してパラの位置)又はエステル官能基に対しても(ア
ミドを形成する)反応できる。これらの二次反応は小さ
な程度でしか起こらないが、それにもかかわらず、それ
らは収率の損失をもたらし、さらなる分離労作を必要と
するのでそれらは極めて望ましくない。N−アリールア
ミノアクリル酸誘導体は、実際に、医薬の製造の中間体
であり、それ故可能な限り最大の純度で製造しなければ
ならない。
れるN−アリールアミンが望みの位置のみならず、他の
活性化位置、例えばアリール核に対し(カルボニル基に
対してパラの位置)又はエステル官能基に対しても(ア
ミドを形成する)反応できる。これらの二次反応は小さ
な程度でしか起こらないが、それにもかかわらず、それ
らは収率の損失をもたらし、さらなる分離労作を必要と
するのでそれらは極めて望ましくない。N−アリールア
ミノアクリル酸誘導体は、実際に、医薬の製造の中間体
であり、それ故可能な限り最大の純度で製造しなければ
ならない。
【0004】イミノエーテルを介するN−アリールアミ
ノアクリル酸誘導体の製造は、迂回ルートを介するもの
のみが知られている(欧州特許出願公開第565 13
2号及びJ.Med.Chem.36,1580(19
93))。この製造において、(置換)ベンゾイル酢酸
エスエルをN,N−ジアルキルホルムアミドアセタール
と反応させてジアルキレンアミンを得て、次にこれを第
2反応段階でN−アリールアミンと反応させて所望の生
成物を得ている。この反応では、N,N−ジアルキルア
ミンが遊離し、そして生態環境的な理由から、これを多
大な労力で分離し、廃棄しなければならない。さらに、
N,N−ジアルキルアミンは、形成条件下で芳香環に対
してハロゲン原子と反応する傾向がある。これらの反応
で望ましくない副生成物が生成するが、上記の理由によ
りこれらを相当の労力で分離しなければならない。
ノアクリル酸誘導体の製造は、迂回ルートを介するもの
のみが知られている(欧州特許出願公開第565 13
2号及びJ.Med.Chem.36,1580(19
93))。この製造において、(置換)ベンゾイル酢酸
エスエルをN,N−ジアルキルホルムアミドアセタール
と反応させてジアルキレンアミンを得て、次にこれを第
2反応段階でN−アリールアミンと反応させて所望の生
成物を得ている。この反応では、N,N−ジアルキルア
ミンが遊離し、そして生態環境的な理由から、これを多
大な労力で分離し、廃棄しなければならない。さらに、
N,N−ジアルキルアミンは、形成条件下で芳香環に対
してハロゲン原子と反応する傾向がある。これらの反応
で望ましくない副生成物が生成するが、上記の理由によ
りこれらを相当の労力で分離しなければならない。
【0005】バルツ−シーマン法により、N−未置換キ
ノロンカルボン酸から、4−ニトロフルオロベンゼンと
の反応(アクリル化)、還元及びフッ素化により、特定
のN−アリールアミノアクリル酸誘導体を得ることがで
きる(Collect.Czech.Chem.Com
mun.54,2181(1989)参照)。この多段
階プロセスの全収率は低く(例えばアクリル化で61
%)、そしてこの手法では特定の置換パターンが得られ
ない。
ノロンカルボン酸から、4−ニトロフルオロベンゼンと
の反応(アクリル化)、還元及びフッ素化により、特定
のN−アリールアミノアクリル酸誘導体を得ることがで
きる(Collect.Czech.Chem.Com
mun.54,2181(1989)参照)。この多段
階プロセスの全収率は低く(例えばアクリル化で61
%)、そしてこの手法では特定の置換パターンが得られ
ない。
【0006】
【課題を解決するための手段】式(I)
【0007】
【化4】
【0008】式中、R1は水素又はC1〜C6アルキルを
表し、R2及びR3は相互に独立して各々フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6
アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル又はC7〜C10アラルコキシを表すか、或いはR2及び
R3は一緒になって、−O−、−CH2−、−CH2O
−、−O−CH2−O−又は−O−CH2−CH2−O−
基を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素、塩
素又は臭素を表し、AはCH、N又はCR3(ここでR3
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾ
リル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシであ
る)を表し、BはCH、N又はCR2(ここでR2はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)
を表し、mは0、1、2又は3を表し、そしてnは0、
1又は2を表す、のN−アリールアミノアクリル酸誘導
体の製造方法であって、式
表し、R2及びR3は相互に独立して各々フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6
アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル又はC7〜C10アラルコキシを表すか、或いはR2及び
R3は一緒になって、−O−、−CH2−、−CH2O
−、−O−CH2−O−又は−O−CH2−CH2−O−
基を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素、塩
素又は臭素を表し、AはCH、N又はCR3(ここでR3
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾ
リル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシであ
る)を表し、BはCH、N又はCR2(ここでR2はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)
を表し、mは0、1、2又は3を表し、そしてnは0、
1又は2を表す、のN−アリールアミノアクリル酸誘導
体の製造方法であって、式
【0009】
【化5】
【0010】式中、R1、R3、X1、X2、A及びnは式
(I)と同義である、のベンゾイル酢酸誘導体を式
(I)と同義である、のベンゾイル酢酸誘導体を式
【0011】
【化6】
【0012】式中、R2、B及びmは式(I)と同義で
あり、そしてR4はC1〜C6アルキルを表す、のN−ア
リールイミノエーテルと反応させることを特徴とする方
法が今回見い出された。
あり、そしてR4はC1〜C6アルキルを表す、のN−ア
リールイミノエーテルと反応させることを特徴とする方
法が今回見い出された。
【0013】
【発明の実施の形態】式(I)及び式(II)におい
て、R1はC1〜C4アルキルを表し、R3はフッ素又は塩
素を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素又は
塩素を表し、AはCH又はCR3(ここでR3はフッ素又
は塩素である)を表し、BはCH、N又はCR2(ここ
でR2はF、Cl、Br又はニトロである)を表し、n
は0又は1を表す。
て、R1はC1〜C4アルキルを表し、R3はフッ素又は塩
素を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素又は
塩素を表し、AはCH又はCR3(ここでR3はフッ素又
は塩素である)を表し、BはCH、N又はCR2(ここ
でR2はF、Cl、Br又はニトロである)を表し、n
は0又は1を表す。
【0014】式(I)及び式(III)において、R2
は好ましくはフッ素を表し、そしてmは0又は1を表
す。
は好ましくはフッ素を表し、そしてmは0又は1を表
す。
【0015】式(II)において、R4は好ましくはC1
〜C4アルキルを表す。
〜C4アルキルを表す。
【0016】本発明に従う方法の出発物質は公知であ
る。式(II)のベンゾイル酢酸誘導体及びこれらの製
造は、例えばSynthesis 1993,290及
び米国特許第5 262 559号に記載されている。
特に好ましく用いられる式(II)のベンゾイル酢酸誘
導体は、2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル酢
酸メチル、2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸メ
チル、3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸メチル、2,4−ジクロロ−5−フルオロベンゾ
イル酢酸メチル、4−ニトロ−2−クロロ−ベンゾイル
酢酸メチル、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ニ
コチノイル酢酸メチル、5,6−ジブロモ−3,4−ジ
オキソロ−ベンゾイル酢酸メチル及び4−ブロモ−2−
クロロベンゾイル酢酸メチル、並びに対応するエチルと
メチルのエステル類である。
る。式(II)のベンゾイル酢酸誘導体及びこれらの製
造は、例えばSynthesis 1993,290及
び米国特許第5 262 559号に記載されている。
特に好ましく用いられる式(II)のベンゾイル酢酸誘
導体は、2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル酢
酸メチル、2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸メ
チル、3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸メチル、2,4−ジクロロ−5−フルオロベンゾ
イル酢酸メチル、4−ニトロ−2−クロロ−ベンゾイル
酢酸メチル、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ニ
コチノイル酢酸メチル、5,6−ジブロモ−3,4−ジ
オキソロ−ベンゾイル酢酸メチル及び4−ブロモ−2−
クロロベンゾイル酢酸メチル、並びに対応するエチルと
メチルのエステル類である。
【0017】式(III)のN−アリールイミノエーテ
ルは、例えばドイツ特許出願公開第17 68 004
号、C.A.64,2024及びC.A.84,179
844に記載されている。R4がメチル又はエチルを
表し、R2 m基が2−フルオロ、2−クロロ、3−トリフ
ルオロメチル、2−トリフルオロメチル又は3,4−メ
チレンジオキシを表し、そしてBがCH、N又はCR2
(ここでR2がF、Cl、Br又はニトロである)を表
す式(III)のN−アリールイミノエーテルが特に好
ましく用いられる。
ルは、例えばドイツ特許出願公開第17 68 004
号、C.A.64,2024及びC.A.84,179
844に記載されている。R4がメチル又はエチルを
表し、R2 m基が2−フルオロ、2−クロロ、3−トリフ
ルオロメチル、2−トリフルオロメチル又は3,4−メ
チレンジオキシを表し、そしてBがCH、N又はCR2
(ここでR2がF、Cl、Br又はニトロである)を表
す式(III)のN−アリールイミノエーテルが特に好
ましく用いられる。
【0018】本発明に従う方法は、例えば30〜130
℃の範囲内の温度で実施できる。50〜120℃の温
度、特に70〜100℃の温度が好ましい。
℃の範囲内の温度で実施できる。50〜120℃の温
度、特に70〜100℃の温度が好ましい。
【0019】本発明に従う方法は溶媒を用いないで実施
できる。この場合に、温度は、少なくとも反応混合物が
融成物を形成するのに十分高いように便宜的に選ばれ
る。反応は、さらに不活性溶媒、例えばトルエン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、オリゴエチレングリコ
ールモノアルキルエーテル、オリゴエチレングリコール
ジアルキルエーテル、ジメチルホルムアミド又はN−メ
チルピロリドン、の存在下でも実施できる。好ましい溶
媒はジエチレングリコールモノアルキルエーテル及びジ
エチレングリコールジアルキルエーテルである。ブトキ
シエタノール及びジグライムが特に好ましい。
できる。この場合に、温度は、少なくとも反応混合物が
融成物を形成するのに十分高いように便宜的に選ばれ
る。反応は、さらに不活性溶媒、例えばトルエン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン、オリゴエチレングリコ
ールモノアルキルエーテル、オリゴエチレングリコール
ジアルキルエーテル、ジメチルホルムアミド又はN−メ
チルピロリドン、の存在下でも実施できる。好ましい溶
媒はジエチレングリコールモノアルキルエーテル及びジ
エチレングリコールジアルキルエーテルである。ブトキ
シエタノール及びジグライムが特に好ましい。
【0020】式(II)のベンゾイル酢酸誘導体及び式
(III)のN−アリールイミノエーテルは、例えば
0.6〜1.2:1のモル比で使用できる。この比率は
好ましくは0.8〜1.05:1である。
(III)のN−アリールイミノエーテルは、例えば
0.6〜1.2:1のモル比で使用できる。この比率は
好ましくは0.8〜1.05:1である。
【0021】反応を促進するためそして完全な変換を得
るために、反応中に形成したアルコールを反応混合物か
ら、例えば蒸留により適切であれば減圧下で除去するの
が有利である。
るために、反応中に形成したアルコールを反応混合物か
ら、例えば蒸留により適切であれば減圧下で除去するの
が有利である。
【0022】所望であれば、本発明に従う方法では少量
の強酸を添加して触媒することができる。例えば、トリ
フルオロメタンスルホン酸が好適である。
の強酸を添加して触媒することができる。例えば、トリ
フルオロメタンスルホン酸が好適である。
【0023】本発明に従う方法の反応時間は、例えば1
〜10時間である。反応時間は好ましくは2〜6時間の
範囲である。
〜10時間である。反応時間は好ましくは2〜6時間の
範囲である。
【0024】本発明に従う方法を実施した後に、製造し
た式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体は高
純度で、通常97%より高い純度で存在する。特に、そ
れは着色副生成物を含まないが、しばしば使用した少量
の出発物質及び分離したアルコールの可能な残渣を含む
だけである。ほとんどの場合に、本発明に従って製造さ
れる式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体
は、さらなる精製をせずに直接使用できる。これは、反
応を溶媒の存在下で実施する場合にも適用される。次い
で溶媒含有生成物を直接さらに使用できる。
た式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体は高
純度で、通常97%より高い純度で存在する。特に、そ
れは着色副生成物を含まないが、しばしば使用した少量
の出発物質及び分離したアルコールの可能な残渣を含む
だけである。ほとんどの場合に、本発明に従って製造さ
れる式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体
は、さらなる精製をせずに直接使用できる。これは、反
応を溶媒の存在下で実施する場合にも適用される。次い
で溶媒含有生成物を直接さらに使用できる。
【0025】さらなる精製が望まれる場合には、それ
は、例えば低級アルコールと水の混合物から例えば再結
晶により実施できる。反応が溶媒、例えばジグライム、
中で実施される場合には、これを、例えば減圧蒸留か或
いは水の添加と瀘過による生成物の除去により、除去で
きる。
は、例えば低級アルコールと水の混合物から例えば再結
晶により実施できる。反応が溶媒、例えばジグライム、
中で実施される場合には、これを、例えば減圧蒸留か或
いは水の添加と瀘過による生成物の除去により、除去で
きる。
【0026】本発明に従って製造される式(I)のN−
アリールアミノアクリル酸誘導体は、対応する4−キノ
ロン−3−カルボン酸誘導体の製造に好適である。した
がって、本発明は、さらに、溶媒の存在下で補助塩基の
添加により、式
アリールアミノアクリル酸誘導体は、対応する4−キノ
ロン−3−カルボン酸誘導体の製造に好適である。した
がって、本発明は、さらに、溶媒の存在下で補助塩基の
添加により、式
【0027】
【化7】
【0028】式中、R1、R2、R3、X2、A、B,m及
びnは式(I)と同義である、の4−キノロン−3−カ
ルボン酸誘導体を製造するための、本発明に従って製造
される式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体
の使用に関する。
びnは式(I)と同義である、の4−キノロン−3−カ
ルボン酸誘導体を製造するための、本発明に従って製造
される式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体
の使用に関する。
【0029】可能な補助塩基は例えば酸化マグネシウム
及び/又は酸化カルシウムであり、そして可能な溶媒は
例えば本発明に従う方法に適切であれば使用できるもの
である。
及び/又は酸化カルシウムであり、そして可能な溶媒は
例えば本発明に従う方法に適切であれば使用できるもの
である。
【0030】式(I)のN−アリールアミノアクリル酸
誘導体からの式(IV)のキノロンカルボン酸誘導体の
製造は、例えば90〜130℃、好ましくは100〜1
20℃の温度で実施できる。この理由で、例えばプロト
ン性又は非プロトン性溶媒が溶媒として使用でき、そし
てトルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、オリ
ゴエチレングリコールモノ−もしくはジアルキルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリドンが
好ましい。例えばジエチレングリコールモノ−もしくは
ジアルキルエーテルのような極性溶媒が好ましく、そし
てブトキシエタノール、ジエチレングリコールジメチル
エーテル及びジエチレングリコールジエチルエーテルが
特に好ましい。溶媒は、例えば式(I)の化合物1モル
当たり400〜1000mlの量で使用できる。この量
は好ましくは1モル当たり500〜600mlである。
誘導体からの式(IV)のキノロンカルボン酸誘導体の
製造は、例えば90〜130℃、好ましくは100〜1
20℃の温度で実施できる。この理由で、例えばプロト
ン性又は非プロトン性溶媒が溶媒として使用でき、そし
てトルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、オリ
ゴエチレングリコールモノ−もしくはジアルキルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリドンが
好ましい。例えばジエチレングリコールモノ−もしくは
ジアルキルエーテルのような極性溶媒が好ましく、そし
てブトキシエタノール、ジエチレングリコールジメチル
エーテル及びジエチレングリコールジエチルエーテルが
特に好ましい。溶媒は、例えば式(I)の化合物1モル
当たり400〜1000mlの量で使用できる。この量
は好ましくは1モル当たり500〜600mlである。
【0031】補助塩基は、例えば式(I)の化合物1モ
ル当たり0.5〜3モルであり、そしてこの量は好まし
くは1〜2モルである。
ル当たり0.5〜3モルであり、そしてこの量は好まし
くは1〜2モルである。
【0032】本発明に従う式(IV)のキノロンカルボ
ン酸誘導体の製造用のバッチは、例えば水と酸を添加
し、加熱により残存エステル官能基をカルボン酸に加水
分解し、無機成分を溶解し、そして瀘過で液相から所望
の生成物を分離することにより、後処理できる。可能な
酸は例えば酢酸、クエン酸、硫酸又は塩酸であり、そし
て無機成分は残存補助塩基であることができる。
ン酸誘導体の製造用のバッチは、例えば水と酸を添加
し、加熱により残存エステル官能基をカルボン酸に加水
分解し、無機成分を溶解し、そして瀘過で液相から所望
の生成物を分離することにより、後処理できる。可能な
酸は例えば酢酸、クエン酸、硫酸又は塩酸であり、そし
て無機成分は残存補助塩基であることができる。
【0033】この観点から、式(I)のN−アリールア
ミノアクリル酸誘導体を単離せずに、式(IV)の4−
キノロン−3−カルボン酸誘導体への変換を、それらの
製造の容器と同一の容器内で実施するのが特に好ましい
(ワン−ポット法)。式(IV)の4−キノロン−3−
カルボン酸誘導体を好適なアミンと反応させて、高度に
活性な抗生物質を得ることができる(米国特許第 4
994 599号参照)。
ミノアクリル酸誘導体を単離せずに、式(IV)の4−
キノロン−3−カルボン酸誘導体への変換を、それらの
製造の容器と同一の容器内で実施するのが特に好ましい
(ワン−ポット法)。式(IV)の4−キノロン−3−
カルボン酸誘導体を好適なアミンと反応させて、高度に
活性な抗生物質を得ることができる(米国特許第 4
994 599号参照)。
【0034】式(II)のベンゾイル酢酸誘導体及び式
(III)のN−アクリルイミノエーテルを穏やかな条
件下で縮合反応に供して、本発明に従う手法で式(I)
のN−アリールアミノアクリル酸誘導体を得ること、し
かも非常に高収率でかつ高純度で得ること、ができるこ
とは、決定的に驚くべきことである。
(III)のN−アクリルイミノエーテルを穏やかな条
件下で縮合反応に供して、本発明に従う手法で式(I)
のN−アリールアミノアクリル酸誘導体を得ること、し
かも非常に高収率でかつ高純度で得ること、ができるこ
とは、決定的に驚くべきことである。
【0035】したがって、例えば2,4−ジクロロ−5
−フルオロベンゾイル酢酸メチルは、O−エチル N−
(4−フルオロフェニル)−ホルムイミノエーテルと、
溶媒なしでは50℃でさえも数時間内に、適度に極性溶
媒中では50℃3時間内に、完全に反応する。製造した
式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体は純度
が高いので、さらに中間体の単離や精製をすることなく
生成物を加工して、例えば医薬品質条件を直ちに満たす
式(IV)の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体を得
ることができる。そのような式(IV)の4−キノロン
−3−カルボン酸誘導体の製造においては、使用した式
(II)のN−アリールイミノエーテルに基づいた理論
値の約85%の収率が一般に達成される。
−フルオロベンゾイル酢酸メチルは、O−エチル N−
(4−フルオロフェニル)−ホルムイミノエーテルと、
溶媒なしでは50℃でさえも数時間内に、適度に極性溶
媒中では50℃3時間内に、完全に反応する。製造した
式(I)のN−アリールアミノアクリル酸誘導体は純度
が高いので、さらに中間体の単離や精製をすることなく
生成物を加工して、例えば医薬品質条件を直ちに満たす
式(IV)の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体を得
ることができる。そのような式(IV)の4−キノロン
−3−カルボン酸誘導体の製造においては、使用した式
(II)のN−アリールイミノエーテルに基づいた理論
値の約85%の収率が一般に達成される。
【0036】このことはまったくさらに驚くべきことで
ある。何故ならば、N−アリールイミノエーテルはN−
アルキルイミノエーテルよりも反応性が低いため、N−
アルキルイミノエーテル類を用いる既知の合成よりもよ
り厳しい条件が必要となり、このためより多量の副生成
物の形成をもたらしそしてそれ故より劣る収率及び純度
をもたらすであろうことが予測されたからである。N−
アルキルイミノエーテルを用いる同様の合成が、例えば
Acta Chimica Academiae Sc
ientiarum Hungarica 74
(3),351−356(1972)[これには、少な
くとも140℃の温度、少なくとも24時間の反応時
間、68%以下の収率及びN−アリール誘導体の製造が
不可能なことが記載されている(後者に関してはlo
c.cit.78(2),217及び223参照)]に
記載され、J.Heterocyclic Chem.
24,1537(1987)に記載され、そして lo
c.cit.17,1729(1980)に記載されて
いる。挙げた最後の2つの刊行物では、反応条件として
各々65℃で少なくとも48時間又は110〜115℃
で72時間が記載され、そして各々理論値の80%及び
56%の収率が示されている。
ある。何故ならば、N−アリールイミノエーテルはN−
アルキルイミノエーテルよりも反応性が低いため、N−
アルキルイミノエーテル類を用いる既知の合成よりもよ
り厳しい条件が必要となり、このためより多量の副生成
物の形成をもたらしそしてそれ故より劣る収率及び純度
をもたらすであろうことが予測されたからである。N−
アルキルイミノエーテルを用いる同様の合成が、例えば
Acta Chimica Academiae Sc
ientiarum Hungarica 74
(3),351−356(1972)[これには、少な
くとも140℃の温度、少なくとも24時間の反応時
間、68%以下の収率及びN−アリール誘導体の製造が
不可能なことが記載されている(後者に関してはlo
c.cit.78(2),217及び223参照)]に
記載され、J.Heterocyclic Chem.
24,1537(1987)に記載され、そして lo
c.cit.17,1729(1980)に記載されて
いる。挙げた最後の2つの刊行物では、反応条件として
各々65℃で少なくとも48時間又は110〜115℃
で72時間が記載され、そして各々理論値の80%及び
56%の収率が示されている。
【0037】
【実施例】実施例1 88g(0.53モル)のN−(4−フルオロフェニ
ル)−ホルムイミノエチルエーテルを反応容器中に最初
に導入し、そして132g(0.50モル)の2,4−
ジクロロ−5−フルオロベンゾイル酢酸メチルを添加し
た。混合物を90分で100℃に加熱し、その間に22
gのエタノール及び使用した少量のイミノエーテルを2
00ミリバールで留去した。3−[4−N−(4−フル
オロフェニルアミノ)]−2−(2,4−ジクロロ−5
−フルオロベンゾイル)アクリル酸メチルを薄黄色の生
成物として得た。ガスクロマトグラムによれば、それは
各々1%の使用したエタノール及びイミノエーテルを含
んでいた。
ル)−ホルムイミノエチルエーテルを反応容器中に最初
に導入し、そして132g(0.50モル)の2,4−
ジクロロ−5−フルオロベンゾイル酢酸メチルを添加し
た。混合物を90分で100℃に加熱し、その間に22
gのエタノール及び使用した少量のイミノエーテルを2
00ミリバールで留去した。3−[4−N−(4−フル
オロフェニルアミノ)]−2−(2,4−ジクロロ−5
−フルオロベンゾイル)アクリル酸メチルを薄黄色の生
成物として得た。ガスクロマトグラムによれば、それは
各々1%の使用したエタノール及びイミノエーテルを含
んでいた。
【0038】実施例2 実施例1と同一量で反応体を一緒にし、次にベンゾイル
酢酸エステルが溶解するまで2.5日間40〜50℃で
開口ガラスビーカー中に静置した。この期間中に塊が凝
結した。実施例1と同一の生成物が高度に純粋な形態で
得られた(薄黄色、融点105℃)。
酢酸エステルが溶解するまで2.5日間40〜50℃で
開口ガラスビーカー中に静置した。この期間中に塊が凝
結した。実施例1と同一の生成物が高度に純粋な形態で
得られた(薄黄色、融点105℃)。
【0039】実施例3 実施例1と同一の操作を行った。得られた生成物を30
0mlのジグライムに溶解し、25gの酸化マグネシウ
ムを添加し、そして混合物を110℃で3時間加熱し
た。その後、150mlの37%塩酸水溶液を添加し、
そして混合物を6時間還流下で加熱し、400mlの水
中に注いだ。沈殿物を分離し、吸引瀘過し、水とイソプ
ロパノールで洗浄し、そして乾燥した。99%の純度の
122gのN−(4−フルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノ
ロン−3−カルボン酸を得た。これは、使用したホルム
イミノエーテルに基づいた理論値の73%の収率に相当
する。
0mlのジグライムに溶解し、25gの酸化マグネシウ
ムを添加し、そして混合物を110℃で3時間加熱し
た。その後、150mlの37%塩酸水溶液を添加し、
そして混合物を6時間還流下で加熱し、400mlの水
中に注いだ。沈殿物を分離し、吸引瀘過し、水とイソプ
ロパノールで洗浄し、そして乾燥した。99%の純度の
122gのN−(4−フルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノ
ロン−3−カルボン酸を得た。これは、使用したホルム
イミノエーテルに基づいた理論値の73%の収率に相当
する。
【0040】実施例4 132.5gの2,4−ジクロロ−5−フルオロベンゾ
イル酢酸メチルを83.5gの4−フルオロフェニルホ
ルムイミノエチルエーテルに溶解し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸を1滴添加し、そして混合物を最初に60
℃に3時間加熱した。この操作中に、生成物が固化し
た。その後、混合物を75℃でさらに1時間加熱したと
ころ、液化が起こり、次に90℃でさらに1時間加熱
し、そして形成したエタノールを留去した。得られた生
成物を500mlのブトキシエタノールに溶解し、そし
て116〜120℃で80gの酸化マグネシウムによる
環化に供した。実施例3に従って後処理した後に、14
4gの実施例3の生成物と同一の生成物を得た。収率
は、使用したホルムイミノエーテルに基づいた理論値の
85%であった。
イル酢酸メチルを83.5gの4−フルオロフェニルホ
ルムイミノエチルエーテルに溶解し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸を1滴添加し、そして混合物を最初に60
℃に3時間加熱した。この操作中に、生成物が固化し
た。その後、混合物を75℃でさらに1時間加熱したと
ころ、液化が起こり、次に90℃でさらに1時間加熱
し、そして形成したエタノールを留去した。得られた生
成物を500mlのブトキシエタノールに溶解し、そし
て116〜120℃で80gの酸化マグネシウムによる
環化に供した。実施例3に従って後処理した後に、14
4gの実施例3の生成物と同一の生成物を得た。収率
は、使用したホルムイミノエーテルに基づいた理論値の
85%であった。
【0041】実施例5 9.5gのN−(2,4−ジフルオロフェニル)−ホル
ムイミノエチルエーテルを13.5gの2,4−ジクロ
ロ−5−フルオロベンゾイル酢酸メチルに溶解し、そし
て溶液を50〜60℃で3日間静置した。23gの薄黄
色の固体を得たが、これはHPLC分析によれば98%
の純度であった。それは各々1%の出発物質を含み、そ
して91℃の融点を有していた。この生成物をエタノー
ル/水混合物から再結晶し、91℃の融点を有する14
gの純粋な3−[N−(2,4−ジフルオロフェニル)
アミノ]−2−(2,4−ジヒドロ−5−フルオロベン
ゾイル)アクリル酸メチルを得た。これは、使用したホ
ルムイミノエーテルに基づいた理論値の70%の収率に
相当する。
ムイミノエチルエーテルを13.5gの2,4−ジクロ
ロ−5−フルオロベンゾイル酢酸メチルに溶解し、そし
て溶液を50〜60℃で3日間静置した。23gの薄黄
色の固体を得たが、これはHPLC分析によれば98%
の純度であった。それは各々1%の出発物質を含み、そ
して91℃の融点を有していた。この生成物をエタノー
ル/水混合物から再結晶し、91℃の融点を有する14
gの純粋な3−[N−(2,4−ジフルオロフェニル)
アミノ]−2−(2,4−ジヒドロ−5−フルオロベン
ゾイル)アクリル酸メチルを得た。これは、使用したホ
ルムイミノエーテルに基づいた理論値の70%の収率に
相当する。
【0042】実施例6 60mlのエチレングリコールモノブチルエーテル、3
7gのN−(2,4−ジフルオロフェニル)−ホルムイ
ミノエチルエーテル及び50gの2,4−ジクロロ−5
−フルオロベンゾイル酢酸エチルを60〜65℃で5時
間加熱した。エタノール及び少量の溶媒を20ミリバー
ルで除去した。次に混合物を150mlのエチレングリ
コールモノブチルエーテルで希釈し、12gの酸化マグ
ネシウムを添加し、そして混合物を110℃で10時間
加熱した。後処理に際して、反応混合物を150mlの
水と50mlの37%塩酸水溶液の混合物中に注ぎ、沸
点で5時間加熱し、そして水で希釈し、そして沈殿物を
吸引瀘過し、そして水と2−プロパノールで洗浄して、
99.5%の純度の49.5gのN−(2,4−ジフル
オロフェニル)−6−フルオロ−7−クロロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を得
た。これは、使用したホルムイミノエーテルに基づいた
理論値の70%の収率に相当する。
7gのN−(2,4−ジフルオロフェニル)−ホルムイ
ミノエチルエーテル及び50gの2,4−ジクロロ−5
−フルオロベンゾイル酢酸エチルを60〜65℃で5時
間加熱した。エタノール及び少量の溶媒を20ミリバー
ルで除去した。次に混合物を150mlのエチレングリ
コールモノブチルエーテルで希釈し、12gの酸化マグ
ネシウムを添加し、そして混合物を110℃で10時間
加熱した。後処理に際して、反応混合物を150mlの
水と50mlの37%塩酸水溶液の混合物中に注ぎ、沸
点で5時間加熱し、そして水で希釈し、そして沈殿物を
吸引瀘過し、そして水と2−プロパノールで洗浄して、
99.5%の純度の49.5gのN−(2,4−ジフル
オロフェニル)−6−フルオロ−7−クロロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を得
た。これは、使用したホルムイミノエーテルに基づいた
理論値の70%の収率に相当する。
【0043】実施例7 88gのN−(2−フルオロフェニル)−ホルムイミノ
エチルエーテルを反応容器中に最初に導入し、そして1
32gの2,4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイル酢
酸メチルを添加した。次に混合物を90分で100℃に
加熱し、そして23gのエタノール及び少量のイミノエ
ーテルを200ミリバールで留去した。195gの3−
[N−(2−フルオロフェニルアミノ)]−2−(2,
4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイル)アクリル酸メ
チルを薄黄色の生成物として得た。ガスクロマトグラム
によれば、それは約1%の使用したエタノール及びイミ
ノエーテルを含んでいた。
エチルエーテルを反応容器中に最初に導入し、そして1
32gの2,4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイル酢
酸メチルを添加した。次に混合物を90分で100℃に
加熱し、そして23gのエタノール及び少量のイミノエ
ーテルを200ミリバールで留去した。195gの3−
[N−(2−フルオロフェニルアミノ)]−2−(2,
4−ジクロロ−5−フルオロベンゾイル)アクリル酸メ
チルを薄黄色の生成物として得た。ガスクロマトグラム
によれば、それは約1%の使用したエタノール及びイミ
ノエーテルを含んでいた。
【0044】本発明の主な特徴又は態様は以下のとおり
である。
である。
【0045】1. 式(I)
【0046】
【化8】
【0047】式中、R1は水素又はC1〜C6アルキルを
表し、R2及びR3は相互に独立して各々フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6
アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル又はC7〜C10アラルコキシを表すか、或いはR2及び
R3は一緒になって、−O−、−CH2−、−CH2O
−、−O−CH2−O−又は−O−CH2−CH2−O−
基を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素、塩
素又は臭素を表し、AはCH、N又はCR3(ここでR3
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾ
リル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシであ
る)を表し、BはCH、N又はCR2(ここでR2はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)
を表し、mは0、1、2又は3を表し、そしてnは0、
1又は2を表す、のN−アリールアミノアクリル酸誘導
体の製造方法であって、式
表し、R2及びR3は相互に独立して各々フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6
アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル又はC7〜C10アラルコキシを表すか、或いはR2及び
R3は一緒になって、−O−、−CH2−、−CH2O
−、−O−CH2−O−又は−O−CH2−CH2−O−
基を表し、X1及びX2は相互に独立して各々フッ素、塩
素又は臭素を表し、AはCH、N又はCR3(ここでR3
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、
ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾ
リル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシであ
る)を表し、BはCH、N又はCR2(ここでR2はフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)
を表し、mは0、1、2又は3を表し、そしてnは0、
1又は2を表す、のN−アリールアミノアクリル酸誘導
体の製造方法であって、式
【0048】
【化9】
【0049】式中、R1、R3、X1、X2、A及びnは式
(I)と同義である、のベンゾイル酢酸誘導体を式
(I)と同義である、のベンゾイル酢酸誘導体を式
【0050】
【化10】
【0051】式中、R2、B及びmは式(I)と同義で
あり、そしてR4はC1〜C6アルキルを表す、のN−ア
リールイミノエーテルと反応させることを特徴とする該
方法。
あり、そしてR4はC1〜C6アルキルを表す、のN−ア
リールイミノエーテルと反応させることを特徴とする該
方法。
【0052】2. 式(I)及び式(II)において、
R1がC1〜C4アルキルを表し、R3がフッ素又は塩素を
表し、X1及びX2が相互に独立して各々フッ素又は塩素
を表し、AがCH又はCR3(ここでR3はフッ素又は塩
素である)を表し、BがCH、N又はCR2(ここでR2
はF、Cl、Br又はニトロである)を表し、nが0又
は1を表し、式(I)及び式(III)において、R2
がフッ素を表し、そしてmが0又は1を表し、式(II
I)において、R4がC1〜C4アルキルを表す、ことを
特徴とする上記1の方法。
R1がC1〜C4アルキルを表し、R3がフッ素又は塩素を
表し、X1及びX2が相互に独立して各々フッ素又は塩素
を表し、AがCH又はCR3(ここでR3はフッ素又は塩
素である)を表し、BがCH、N又はCR2(ここでR2
はF、Cl、Br又はニトロである)を表し、nが0又
は1を表し、式(I)及び式(III)において、R2
がフッ素を表し、そしてmが0又は1を表し、式(II
I)において、R4がC1〜C4アルキルを表す、ことを
特徴とする上記1の方法。
【0053】3. 30〜130℃で実施されることを
特徴とする上記1及び2の方法。
特徴とする上記1及び2の方法。
【0054】4. 溶媒を用いないで実施されることを
特徴とする上記1〜3の方法。
特徴とする上記1〜3の方法。
【0055】5. 溶媒としてのトルエン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、オリゴエチレングリコールモ
ノアルキルエーテル、オリゴエチレングリコールジアル
キルエーテル、ジメチルホルムアミド又はN−メチルピ
ロリドンの存在下で実施されることを特徴とする上記1
〜3の方法。
ゼン、ジクロロベンゼン、オリゴエチレングリコールモ
ノアルキルエーテル、オリゴエチレングリコールジアル
キルエーテル、ジメチルホルムアミド又はN−メチルピ
ロリドンの存在下で実施されることを特徴とする上記1
〜3の方法。
【0056】6. 溶媒の存在下で補助塩基の添加によ
り、式
り、式
【0057】
【化11】
【0058】式中、R1、R2、R3、X2、A、B,m及
びnは請求項1と同義である、の4−キノロン−3−カ
ルボン酸誘導体を製造するための、上記1〜5のいずれ
かに記載の方法により製造される式(I)のN−アリー
ルアミノアクリル酸誘導体の使用。
びnは請求項1と同義である、の4−キノロン−3−カ
ルボン酸誘導体を製造するための、上記1〜5のいずれ
かに記載の方法により製造される式(I)のN−アリー
ルアミノアクリル酸誘導体の使用。
【0059】7. 補助塩基として酸化マグネシウム及
び/又は酸化カルシウムが用いられることを特徴とする
上記6の使用。
び/又は酸化カルシウムが用いられることを特徴とする
上記6の使用。
【0060】8. 上記5で述べた溶媒の1つが溶媒と
して用いられることを特徴とする上記6及び7の使用。
して用いられることを特徴とする上記6及び7の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 401/10 C07D 401/10 401/14 401/14 // C07D 471/04 114 471/04 114A (72)発明者 ボルフガング・アイマン ドイツ51061ケルン・ゲルステンカンプ 5 (72)発明者 ヘルムート・フイーゲ ドイツ51373レーフエルクーゼン・バル ター−フレツクス−シユトラーセ23 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 213/00 - 213/74 C07D 401/00 - 401/14 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 式中、 R1は水素又はC1〜C6アルキルを表し、 R2及びR3は相互に独立して各々フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル、 シアノ、ニトロ、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、
イミダゾリル、トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキ
シを表し、 X1及びX2は相互に独立して各々フッ素、塩素又は臭素
を表し、 AはCH、N又はCR3(ここでR3はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6ア
ルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、 トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)を表
し、 BはCH、N又はCR2(ここでR2はフッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C6ア
ルコキシ、ヒドロキシル、イミダゾリル、 トリアゾリル又はC7〜C10アラルコキシである)を表
し、 mは0、1、2又は3を表し、そしてnは0、1又は2
を表す、 のN−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法であ
って、 式 【化2】 式中、 R1、R3、X1、X2、A及びnは式(I)と同義であ
る、 のベンゾイル酢酸誘導体を式 【化3】 式中、 R2、B及びmは式(I)と同義であり、そしてR4はC
1〜C6アルキルを表す、 のN−アリールイミノエーテルと反応させることを特徴
とする該方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4431821.9 | 1994-09-07 | ||
DE4431821A DE4431821A1 (de) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | Verfahren zur Herstellung von N-Arylaminoacrylsäurederivaten und die Verwendung so hergestellter N-Arylaminoacrylsäurederivate zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäurederivaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08325231A JPH08325231A (ja) | 1996-12-10 |
JP3046228B2 true JP3046228B2 (ja) | 2000-05-29 |
Family
ID=6527605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7247044A Expired - Lifetime JP3046228B2 (ja) | 1994-09-07 | 1995-09-01 | N−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法並びにこうして製造したn−アリールアミノアクリル酸誘導体の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体の製造のための使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5672708A (ja) |
EP (1) | EP0705815B1 (ja) |
JP (1) | JP3046228B2 (ja) |
DE (2) | DE4431821A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1515555A (zh) * | 1997-10-27 | 2004-07-28 | ��ɽ��ѧ��ҵ��ʽ���� | 制备7-溴喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法 |
AU2005286593A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
EP2657222B1 (en) * | 2010-07-01 | 2014-10-01 | National University Corporation Nagoya University | Beta-aminocarbonyl compound production method |
CN107501174A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-12-22 | 广州大学 | 一种喹啉衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4994599A (en) * | 1987-11-20 | 1991-02-19 | Abbott Laboratories | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
DE59001401D1 (de) * | 1989-03-23 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von beta-amino-acrylsaeureestern. |
DE4015299A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
DE4109354A1 (de) * | 1991-03-22 | 1992-09-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von aminomethylenverbindungen |
DE4302156A1 (de) * | 1993-01-27 | 1994-07-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminomethylenverbindungen |
JPH0985255A (ja) * | 1995-09-28 | 1997-03-31 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 揚運炭設備のベルト洗浄排水処理施設 |
-
1994
- 1994-09-07 DE DE4431821A patent/DE4431821A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-08-25 DE DE59501275T patent/DE59501275D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 EP EP95113358A patent/EP0705815B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 US US08/521,941 patent/US5672708A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 JP JP7247044A patent/JP3046228B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0705815B1 (de) | 1998-01-14 |
DE59501275D1 (de) | 1998-02-19 |
US5672708A (en) | 1997-09-30 |
DE4431821A1 (de) | 1996-03-14 |
EP0705815A1 (de) | 1996-04-10 |
JPH08325231A (ja) | 1996-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4018182B2 (ja) | ジハロアゾロピリミジン類の製造方法 | |
US5912349A (en) | Process for the preparation of roquinimex | |
JP2002528436A (ja) | アムロジピン合成用中間体、その調製方法および使用方法 | |
CA1333715C (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
JP3046228B2 (ja) | N−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法並びにこうして製造したn−アリールアミノアクリル酸誘導体の4−キノロン−3−カルボン酸誘導体の製造のための使用 | |
US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
JP3452081B2 (ja) | フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類 | |
US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
JP3045320B2 (ja) | カルボン酸の高級アルキルエステルの製造方法 | |
US7253291B2 (en) | Processes for the preparation of N-substituted phthalimides | |
JP2002507586A (ja) | 中間体の調製プロセス | |
JP5463051B2 (ja) | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
EP0366149B1 (en) | Improved process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid | |
KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
JP7416842B2 (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
JPH0535145B2 (ja) | ||
JP2816855B2 (ja) | ピリジン―2,3―ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP2717995B2 (ja) | 1,2,3−トリアゾールの製法 | |
US4259499A (en) | Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin | |
JP4148550B2 (ja) | 5−アミノ−1−シクロプロピル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
US6465653B2 (en) | Noncatalyzed synthesis of 4-hydroxyquinolines and/or tautomers thereof | |
JP2001519339A (ja) | アルコキシトリアゾリノン類の製造方法 | |
US6365752B1 (en) | Process for preparing 1-substituted 5-hydroxy-imidazoline-2,4-diones and 1-substituted 5-alkoxy-imidazoline-2,4-diones | |
EP0588372A1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
JPH04210941A (ja) | ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法 |