JP3040200B2 - トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トリフルオロチミジン
誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤に関
する。本発明化合物は文献未載の新規物質であって、低
毒性でしかも強い抗腫瘍活性を有していることから抗腫
瘍剤としての用途が期待される。

【０００２】

【従来の技術】トリフルオロチミジン（以下「Ｆ₃Ｔｈ
ｄ」という）は、ハイデルバーガー（Ｈｅｉｄｅlｂｅ
ｒｇｅｒ）らによって合成された（ジャーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ、第８４巻、
第３５７９頁（１９６２年））各種のピリミジンアナロ
グの中のひとつで、ＤＮＡ合成を阻害するものの、抗癌
剤としてよりも抗ウィルス剤としてヘルペスやワクシニ
ア感染症に有効であるとの評価が高い（プロシーディン
グ オブ ナショナル アカデミィ オブ サイエン
ス、ユー エス エー、第７６巻、第２９４７頁（１９
７９年））。しかし上記Ｆ₃Ｔｈｄはｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験においては、チミジンキナーゼに特異的に作用し、
非常に強い殺細胞活性を示す旨報告がある（バイオケミ
カルファーマコロジー、第３１巻、第６号、第１０８９
頁（１９８２年））。このような評価の違いは、Ｆ₃Ｔ
ｈｄが消化管において吸収性が低いこと及び血中での持
続性が低いことに原因がある。その改善方法としてはこ
れまでに、有機合成化学的に使用されるような保護基で
置換し、Ｆ₃Ｔｈｄの脂溶性を向上させた例がある（ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー、第３２
巻、第１３６頁（１９８９年）、特開昭 ６０−６１５
９３））。またＦ₃Ｔｈｄは同時に消化管に対する毒性
が大きいという欠点を合わせもっている。これを克服す
るためには、生体内において、より緩慢に、しかも持続
性を伴ってＦ₃Ｔｈｄを放出するような誘導体の選択が
要求される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｆ₃
Ｔｈｄの持つ潜在的な高活性に着目し、消化管吸収を上
昇させ、しかも血中濃度を適度に抑えることにより強い
抗腫瘍活性を有し、かつ消化管毒性の少ない新規なＦ₃
Ｔｈｄ誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、Ｆ
_３Ｔｈｄを疑似二糖類へと導くことにより吸収量を消化
酵素依存的にすれば、急激な消化管吸収が起こることな
く適度な血中濃度を保つことが可能であると考えた。し
かも疑似二糖類であるグリコシル核酸は、ホスホリラー
ゼ及び各種酵素類の活性を調整する作用があることを示
唆する報告がある（アンゲバンテ ヘミー、第１７巻、
第１０号、第７７２頁（１９７８年））。即ち本発明者
らは、疑似二糖類としての新たな作用の付与を期待し、
鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＦ_３Ｔｈｄに糖
類を置換することにより得た新規な化合物が優れた抗腫
瘍活性を示し、且つ低毒性であることを見いだし、本発
明を完成した。即ち、本発明は［１］ 一般式（１）［化６］

【０００５】

【化６】 （式中、Ｒ_１は水素原子、アルキルまたはアリール基で
置換されたシリル基、または低級アルコキシ基で置換も
しくは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ_２はアル
ドース残基、または低級アシル基、ベンゾイル基、アリ
ールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換され
たアルドース残基またはフタロイルアミノ基で置換され
たデオキシアルドース残基を表す）で表されるトリフル
オロチミジン誘導体であり、また、 ［２］ 一般式（１）［化７］

【化７】 （式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ の定義は前記に同じ。但しＲ _１ が水
素原子の場合を除く）で表されるトリフルオロチミジン
誘導体の製造において、一般式（２）［化８］

【化８】 （式中、Ｒ _１ の定義は前記と同じ。但しＲ _１ が水素原子
の場合を除く）で表されるトリフルオロチミジン誘導体
と一般式（３） Ｒ _２ −Ｙ （３） （式中、Ｒ _２ の定義は前記式（１）の場合と同じであ
り、Ｙはハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたス
ルフィドを表す）または一般式（４）［化９］

【化９】 （式中、Ｒ _２ の定義は前記に同じ）で表されるアルドー
ス誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（１）
で表される化合物の製造方法であり、また、 ［３］ ［２］において、Ｒ _１ が前記で示された水素原
子以外の化合物を、酸と反応させることにより、Ｒ _１ を
水素原子に置き換えることを特徴とする一般式（１）で
表される化合物（但しＲ _１ は水素原子である）の製造方
法であり、また、 ［４］ ［２］において、Ｒ _２ が前記で示された置換ア
ルドース残基または置換デオキシアルドース残基の化合
物を、酸または塩基と反応させ、Ｒ _２ を無置換アルドー
ス残基または、デオキシアルドース残基とした後、続い
て［３］で示した方法によりＲ _１ を水素原子に置き換え
ることを特徴とする一般式（１）で表される化合物（但
しＲ _１ は水素原子、Ｒ _２ は無置換アルドースまたはデオ
キシアルドース残基を表す）の製造方法であり、また、 ［５］ 一般式（１）［化１０］

【化１０】 （式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ の定義は前記に同じ）で表されるト
リフルオロチミジン誘導体を含有する抗腫瘍剤である。

【０００６】前記一般式（１）においてＲ_１は、水素原
子、アルキルまたはアリール基で置換されたシリル基、
または低級アルコキン基で置換もしくは置換されていな
いトリチル基を表すが、具体的なアルキル基またはアリ
ール基置換シリル基とは、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、イソプロピルジメ
チルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基等をあげることができる。また低級アルコキシ基で置
換もしくは置換されていないトリチル基としては、トリ
チル基、４−メトキシトリチル基、４，４’−ジメトキ
シトリチル基等をあげることができる。

【０００７】Ｒ_２はアルドース残基、または低級アシル
基、ベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリデン
基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフタロ
イルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基を表
す。ここでアルドース残基とは、具体的にはＤ−リボー
ス、Ｌ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、
Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−リキソー
ス、Ｌ−リキソース等を挙げることができる。低級アシ
ル基とは、アルキル基の炭素原子数が１〜４のアシル基
等を表す。具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロ
パノイル基、ブタノイル基を、ベンゾイル基とは、無置
換ベンゾイル基の他に、パラクロロベンゾイル、パラメ
トキシベンゾイル、パラトルオイル等も含むものとす
る。アリールメチル基とは、ベンジル基のみならず、パ
ラクロロベンジル、パラメトキシベンジル、パラメチル
ベンジル等も含むものとする。フタロイルアミノ基で置
換されたデオキシアルドース残基とは、具体的には、２
−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グルコース、
２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｌ−グルコー
ス、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−マンノ
ース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｌ−マン
ノース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−ア
ロース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｌ−ア
ロース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−ガ
ラクトース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｌ
−ガラクトース等を挙げることができる。Ｒ_２を具体的
に例示すると、Ｄ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−キシ
ロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、トリアセ
チル−Ｄ−リボース、トリアセチル−Ｌ−リボース、ト
リアセチル−Ｄ−キシロース、トリアセチル−Ｌ−キシ
ロース、トリアセチル−Ｄ−アラビノース、トリアセチ
ル−Ｌ−アラビノース、トリアセチル−Ｄ−リキソー
ス、トリアセチル−Ｌ−リキソース、トリベンゾイル−
Ｄ−リボース、トリベンゾイル−Ｌ−リボース、トリベ
ンゾイル−Ｄ−キシロース、トリベンゾイル−Ｌ−キシ
ロース、トリベンゾイル−Ｄ−アラビノース、トリベン
ゾイル−Ｌ−アラビノース、トリベンゾイル−Ｄ−リキ
ソース、トリベンゾイル−Ｌ−リキソース、トリベンジ
ル−Ｄ−リボース、トリベンジル−Ｌ−リボース、トリ
ベンジル−Ｄ−キシロース、トリベンジル−Ｌ−キシロ
ース、トリベンジル−Ｄ−アラビノース、トリベンジル
−Ｌ−アラビノース、トリベンジル−Ｄ−リキソース、
トリベンジル−Ｌ−リキソース等のアルドペントースの
残基、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス、Ｌ−マンノース、Ｄ−アロース、Ｌ−アロース、Ｄ
−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、テトラアセチル−
Ｄ−グルコース、テトラアセチル−Ｌ−グルコース、テ
トラアセチル−Ｄ−マンノース、テトラアセチル−Ｌ−
マンノース、テトラアセチル−Ｄ−アロース、テトラア
セチル−Ｌ−アロース、テトラアセチル−Ｄ−ガラクト
ース、テトラアセチル−Ｌ−ガラクトース、テトラベン
ジル−Ｄ−グルコース、テトラベンジル−Ｌ−グルコー
ス、テトラベンジル−Ｄ−マンノース、テトラベンジル
−Ｌ−マンノース、テトラベンジル−Ｄ−アロース、テ
トラベンジル−Ｌ−アロース、テトラベンジル−Ｄ−ガ
ラクトース、テトラベンジル−Ｌ−ガラクトース、２，
３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−
グルコース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−グルコース、２，３−Ｏ−ベンゾイル
−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンノース、２，３
−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−マ
ンノース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−アロース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アロース、２，３−Ｏ
−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ガラク
トース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジ
リデン−Ｌ−ガラクトース等のアルドヘキソースの残
基、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，３−Ｏ
−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルコ
ース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，３−
Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−グル
コース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，３
−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マ
ンノース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，
３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−
マンノース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−
２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
Ｄ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−
２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
Ｌ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−
２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−２−フタロイルアミ
ノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−Ｌ−ガラクトース等のデオキシアルドヘキソースの
残基となる。本発明のトリフルオロチミジン誘導体は、
例えば次式［化１１］に示す方法によって製造できる。

【０００８】

【化１１】 上記の反応式におけるＲ_１はアルキルまたはアリール基
で置換されたシリル基、または低級アルコキシキ基で置
換もしくは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ_２の
定義は前記と同じである。Ｘはハロゲン原子を表し、具
体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることが
できる。Ｙはハロゲン原子、低級アルキル基で置換され
たスルフィドを表す。ここで、ハロゲン原子とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等を意味し、低級アルキル基で
置換されたスルフィドとは、メチルスルフィド、エチル
スルフィド、ｎ−プロピルスルフィド、ｎ−ブチルスル
フィド等を意味する。Ｒ１Ｘを具体的に例示するとｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロ
リド、トリチルクロリド、４−メトキシトリチルクロリ
ド、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド等である。
一般式（３）の化合物Ｒ２Ｙを具体的に例示すると２，
３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシルブロミド、２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、４，６
−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β
−Ｄ−グルコピラノシルメチルスルフィド、２−デオキ
シ−２−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン
−３−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチル
スルフィド、Ｌ−マンノシルエチルスルフィド、テトラ
アセチル−Ｄ−アロシルプロピルスルフィド、テトラベ
ンジル−Ｄ−ガラクトシルクロリド等である。一般式
（４）で表されるアルドース誘導体を例示すると２，
３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル トリクロロアセトイミデート、テトラベン
ジル−Ｄ−マンノシル トリクロロアセトイミデート、
テトラベンジル−Ｌ−アロシル トリクロロアセトイミ
デート、テトラベンジル−Ｄ−ガラクトシル トリクロ
ロアセトイミデート、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６
−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンノシルトリクロロアセト
イミデート、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−
２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
Ｌ−グルコシル トリクロロアセトイミデート等であ
る。

【０００９】Ｆ₃Ｔｈｄから一般式（５）で表される化
合物を得る反応は通常の方法に従い実施することができ
る。即ち適当な溶媒中、適当なアルカリの存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。またアルカリとしては、
通常用いられるものでよいが、具体的には、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、イ
ミダゾール等の有機塩基及び金属アルコラート等をあげ
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
−７８℃から、使用される溶媒の沸点付近まで可能で、
望ましくは氷零下から室温付近である。反応時間は通常
０．５から４８時間程度である。

【００１０】さらに（５）から一般式（１ａ）で表され
る化合物を得る反応は通常の方法に従い実施することが
できる。即ち適当な溶媒中、適当な触媒の存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。また触媒としては、この
種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、具体
的には、メチルメタンスルフォナート等のアルキル化
剤、ボロントリフルオリド エテレート、四塩化スズ等
のルイス酸及びシアン化水銀、過塩素酸銀等の金属塩が
使用できる。触媒量は、通常０．０１から１０当量であ
る。反応温度は特に限定されないが、通常−７８℃から
室温付近まででよく、望ましくは−４０℃から室温付近
である。反応時間は通常０．５から４８時間程度であ
る。

【００１１】また一般式（１）で表される化合物のう
ち、Ｒ_１が水素原子で置換された化合物（１ｂ）は、上
記反応式中の（１ａ）式の化合物から通常用いられる方
法により得ることができる。即ち適当な溶媒中、適当な
触媒の存在下に行われる。ここで用いられる溶媒として
は反応に影響を与えない限り限定されるものではない
が、具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロアルカン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
アセトニトリル等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類等をあげることができる。また触媒としては、
この種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、
具体的には、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ
化水素酸、フッ化セシウム等のフッ化物類、塩酸、硫酸
等の無機酸類、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸類及
び酸性イオン交換樹脂をあげることができる。触媒量
は、通常０．０１から１００当量である。反応温度は特
に限定されないが、通常−２０℃から２００℃付近まで
でよく、望ましくは−１０℃から溶媒の沸点付近であ
る。反応時間は通常０．５から４８時間程度である。ま
た一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ_２がアルド
ース残基で表される化合物は、例えば次式［化１２］に
示す方法によって製造することもできる。

【００１２】

【化１２】 上記の反応式におけるＲ_１は、アルキルまたはアリール
基で置換されたシリル基、または低級アルコキシキ基で
置換もしくは置換されていないトリチル基を表す。一般
式（１ｃ）のＲ_２は、低級アシル基、ベンゾイル基のい
ずれかで置換されたアルドース残基を表す。また、一般
式（１ｄ）のＲ_２は、無置換アルドース残基を表す。一
般式（１ｃ）から一般式（１ｄ）で表される化合物を得
る反応は通常の方法に従い実施することができる。即ち
適当な溶媒中、適当なアルカリの存在下で行った後、さ
らに過剰の酸の存在下にさらすことにより行われる。こ
こで用いられる溶媒としては反応に影響を与えない限り
限定されるものではないが、具体的には、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロアルカン
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキサイド、アセトニトリル等の非プロトン
性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、水等のプロトン性極性溶媒をあげることができる。
またアルカリとしては、通常用いられるものでよいが、
具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ジエチル
アミン、メチルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基及
びナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の
金属アルコラート類をあげることができる。また酸とし
ては、塩酸、硫酸等の無機酸類トルエンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸
等の有機酸類及び酸性イオン交換樹脂をあげることがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常−７８℃か
ら使用される溶媒の沸点付近まで可能で、望ましくは氷
零下から室温付近である。反応時間は通常０．５から４
８時間程度である。

【００１３】本発明化合物を腫瘍の進行防止および治療
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤と
して投与できる。例えば錠剤とする場合、吸着剤として
は結晶性セルロース、軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤
としてはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。製剤中
における本発明の化合物の量は本発明の目的を達成する
範囲であれば特に制限はないが、一般的には１〜９９重
量％である。

【００１４】本発明に従った前記一般式（１）［並びに
これに包含される前記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｃ）および（１ｄ）］の化合物は、実施例において説明
するように、マウスにおいて望ましい血中濃度を維持
し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性スクリーニングにおいて
著しい抗腫瘍効果を示した。しかも小腸絨毛長及び体重
変化に対する影響が少ないことから、将来、制癌剤とし
ての用途が期待される有用な化合物である。

【００１５】

【実施例】次に実施例によって本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 α、α、α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
−ｔ−ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール
５８．９ｍｇ及びジメチルホルムアミド３．９ｍｌの混
合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮しカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１））に付し、標記化合物２２０ｍｇを得た。 ｂ）３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇ及び２，３，４，６，
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
トリクロロアセトイミデート０．８ｇをジクロロメタン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃でボラントリフルオリド
エテレート２．２ｍｌを加え−２０℃〜０℃で２．５時
間反応した。重曹水を加え、室温で３０分間撹拌し、有
機層を洗浄後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物４４０ｍ
ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通り
であった。（化合物番号１）

【００１６】実施例 ２ ３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．４２ｇ、４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシルメチルスルフィド０．４２ｇ及びモルキュ
ラー シーブス（４Ａ）１ｇをエーテル２０ｍｌにけん
だくし、メチル トリフルオロメタンスルフォネート
０．５４ｇを加え、室温で終夜反応した。反応後濾過
し、濾液を濃縮後テトラヒドロフラン１０ｍ１及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）２ｍｌを加えて１時間反応した。反
応終了後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物７
７ｍｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す
通りであった。（化合物番号２）

【００１７】実施例 ３ ３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミジン
の製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３４ｇ、２−デオキシ−２
−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスルフ
ィド０．５４ｇ、メチル トリフルオロメタンスルフォ
ネート０．５４ｇ及びエーテル１８ｍｌを用いて実施例
２と同様に処理し、標記化合物２０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の分析結果は表１に示す通りであった。（化
合物番号３）

【００１８】実施例 ４ ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
α，α，α−トリフルオロチミジンの製造 α，α，α−トリフルオロチミジン２ｇをピリジン１０
ｍｌに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド
２．７ｇを加え、遮光下室温にて終夜反応した。メタノ
ール２０ｍｌを加え、室温で２時間反応後、減圧下室温
で濃縮した。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶かした
後２回水洗して乾燥し、濃縮して得た油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（１：１）に５％ピリジンを加えたものをメタノールで
グラジエントして用いた）で精製後、ｎ−ヘキサン−エ
ーテルで結晶化させ標記化合物２．３５ｇを得た。 ｂ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−α，
α，α−トリフルオロチミジン６６２ｍｇ及び２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド４００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌと
２，４，６−コリジン０．１３ｍｌの混合溶媒に溶解
し、遮光下に０℃で過塩素酸銀０．２１ｇを加えて室温
で８時間激しく撹拌した。反応終了後クロロホルム５０
ｍｌを加え、不溶の銀塩を濾去し、０．１規定塩酸及び
重曹水で洗浄した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（１：４０））で精製し、
標記化合物０．７４ｇを得た。得られた化合物の分析結
果は表１に示す通りであった。（化合物番号４）

【００１９】実施例 ５ β−Ｄ−グルコピラノシル−α，α，α−トリフルオロ
チミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．７４ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、ナト
リウム メトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加
えて室温にて１時間撹拌した。次いで過剰の酸性イオン
交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；ＩＲ１２０）を加えて
１時間撹拌した。反応終了後、濾過して濃縮後カラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：４
０））で精製し、更にｎ−ヘキサン−クロロホルムで結
晶化して標記化合物０．２７ｇを得た。得られた化合物
の分析結果は表１に示す通りであった。（化合物番号
５）

【００２０】実施例 ６ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．８ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間反応した。
室温で濃縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン処理により
結晶化後エタノール−ｎ−ヘキサンから再沈澱し、得ら
れた結晶をもｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物０．４
１ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通
りであった。（化合物番号６）

【００２１】

【表１】

【００２２】試験例 上記製造方法により得た種々のトリフルオロチミジン誘
導体の血漿中濃度の時間推移、抗腫瘍効果及び毒性の薬
理試験結果として体重減少と小腸絨毛長を比較し、本発
明化合物の有用性を説明する。

【００２３】試験例 １ 血漿中濃度の時間推移の測定方法 動物； ５週令雌性ＣＤＦ_１マウス（ＳＰＦ）を１週間の予備飼
育後に用いた。 薬物投与及び抽出； 本試験は１群５匹として試験を行った。被検薬物は、メ
ノウ乳鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０＋０．５％カ
ルボキシメチルセルロースに懸濁した。被検薬８０ｍｇ
／ｋｇを経口投与した後、１５分、３０分、１時間、２
時間、４時間、８時間、２４時間後に、クロロホルムで
麻酔したマウスから心臓採血を行った。遠心操作により
分取した血漿２００μｌに蒸留水２００μｌ、５−ＦＵ
（フルオロウラシル）５μｇ、酢酸エチル４ｍｌを添加
した後、振盪、遠心を行った。次いで酢酸エチル層３ｍ
ｌを別の試験管に移し、窒素気流下で蒸発乾固を行っ
た。その残渣に２００μｌの５０％アセトニトリル、２
５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を加え溶解した
後、不溶物を遠心除去し、上清を分取した。 ＨＰＬＣによる分析； 上記上清２０μｌを核酸分析用ゲル濾過カラム（Ａｓａ
ｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０Ｈ（旭化成工業（株）））を
用いてＨＰＬＣによる分析に供した。分析は流速０．５
ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５４ｎｍの吸光度を測定すること
により行った。移動層としては５０％アセトニトリル、
２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用いた。Ｆ
_３Ｔｈｄ及びその誘導体の定量はクロマトパックＣ−Ｒ
６Ａ（島津製作所）を用いて絶対検量線法により行っ
た。得られた結果のうち化合物番号６の化合物の血中動
態は図１に示した通りであり、急激な増加及び減少を伴
うことなく緩慢で持続的にＦ_３Ｔｈｄを放出しているこ
とが分かる。

【００２４】

【００２５】試験例 ２ 抗腫瘍活性値の測定方法 １）投与方法； 被検体は、メノウ乳鉢を用い、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０
＋０．５％カルボキシメチルセルロース液にて均一な懸
濁液とした。投与は経口ゾンデにより強制経口投与を行
った。 ２）使用動物； ６週令雌性ＣＤＦ_１マウスを用いた。 ３）使用腫瘍； Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法； マウス右側腹部皮下に２×１０^６個の腫瘍細胞を移植し
た。その翌日（ｄａｙ１）無作為に群分けし、経口ゾン
デを用い７日間連日（ｄａｙ１−７）強制経口投与を行
った。 ５）抗腫瘍活性の評価； ｄａｙ１３に腫瘍を摘出して重量を測定し、腫瘍増殖率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均腫瘍重量）÷
（対照群の平均腫瘍重量）｝×１００］の式により算出
した。

【００２６】試験例 ３ 本質的な消化管に対する毒性の評価方法として、従来用
いられてきた方法に加えて腸管絨毛長の測定を行った。 毒性値の測定方法 １）体重変化 初回投与前と最終投与翌日に体重を測定し体重変化を比
較した。 ２）腸管絨毛長の変化 ｄａｙ８に小腸を摘出して絨毛の長さを測定し、変化率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均小腸絨毛長）÷
（対照群の平均小腸絨毛長）｝×１００］の式により算
出した。得られた結果は表２に示す通りであり、この結
果から本発明化合物が体重減少が殆どなく、さらに小腸
絨毛長の測定の結果から、活性の上昇に伴う本質的な消
化管毒性を与えないことが明らかである。

【００２７】

【表２】 Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水である。 体重差 小腸絨毛長 ０−０．３ − ０−２０ − ０．３−２．０ ＋ ２０−４０ ＋ ２．０−４．０ ＋＋ ４０−６０ ＋＋ ＞４．０ ＋＋＋ ＞６０ ＋＋＋

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物番号６の化合物の血中動態を表した図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中西 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 矢野 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 審査官 吉住 和之 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 19/073 A61K 19/7072 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子、アルキルまたはアリール基で
   置換されたシリル基、または低級アルコキシ基で置換も
   しくは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ_２はアル
   ドース残基、または低級アシル基、ベンゾイル基、アリ
   ールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換され
   たアルドース残基またはフタロイルアミノ基で置換され
   たデオキシアルドース残基を表す）で表されるトリフル
   オロチミジン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（１）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂の定義は請求項１に同じ。但しＲ₁が
   水素原子の場合を除く）で表されるトリフルオロチミジ
   ン誘導体の製造において、一般式（２）［化３］ 【化３】 （式中、Ｒ₁の定義は請求項１に同じ。但しＲ₁が水素原
   子の場合を除く。）で表されるトリフルオロチミジン誘
   導体と一般式（３） Ｒ₂−Ｙ （３） （式中、Ｒ₂の定義は請求項１に同じ。但しＲ₁が水素原
   子の場合を除く）または一般式（４）［化４］ 【化４】 （式中、Ｒ₂の定義は請求項１に同じ。但しＲ₁が水素原
   子の場合を除く）で表されるアルドース誘導体とを反応
   させることを特徴とする一般式（１）で表される化合物
   の製造方法。
3. 【請求項３】請求項２において、Ｒ ₁ が水素原子以外の
   一般式（１）で表される化合物を、酸と反応させること
   により、Ｒ₁を水素原子に置き換えることを特徴とする
   一般式（１）で表される化合物（但しＲ₁は水素原子で
   ある）の製造方法。
4. 【請求項４】請求項２において、Ｒ ₂ がアルドース残基
   の一般式（１）の化合物を、酸または塩基と反応させ、
   Ｒ₂を無置換アルドース残基または、デオキシアルドー
   ス残基とした後、続いて請求項３で示した方法によりＲ
   ₁を水素原子に置き換えることを特徴とする一般式
   （１）で表される化合物（但しＲ₁は水素原子、Ｒ₂は無
   置換アルドースまたはデオキシアルドース残基を表す）
   の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（１）［化５］ 【化５】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂の定義は請求項１に同じ。）で表され
   るトリフルオロチミジン誘導体を含有する抗腫瘍剤。