JPH0517496A - トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤Info
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- JPH0517496A JPH0517496A JP16298291A JP16298291A JPH0517496A JP H0517496 A JPH0517496 A JP H0517496A JP 16298291 A JP16298291 A JP 16298291A JP 16298291 A JP16298291 A JP 16298291A JP H0517496 A JPH0517496 A JP H0517496A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（１）で表されるトリフルオロチミジン
誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤。 （式中、Ｒ1は水素原子、置換シリル基または置換もし
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2はアルド
ース残基、または低級アシル基、置換もしくは置換され
ていないベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリ
デン基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフ
タロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基
を表す） 【効果】この化合物は低毒性でしかも強い抗腫瘍活性を
有していることから抗腫瘍剤として有用である。
誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤。 （式中、Ｒ1は水素原子、置換シリル基または置換もし
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2はアルド
ース残基、または低級アシル基、置換もしくは置換され
ていないベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリ
デン基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフ
タロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基
を表す） 【効果】この化合物は低毒性でしかも強い抗腫瘍活性を
有していることから抗腫瘍剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフルオロチミジン
誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤に関
する。本発明化合物は文献未載の新規物質であって、低
毒性でしかも強い抗腫瘍活性を有していることから抗腫
瘍剤としての用途が期待される。
誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤に関
する。本発明化合物は文献未載の新規物質であって、低
毒性でしかも強い抗腫瘍活性を有していることから抗腫
瘍剤としての用途が期待される。
【０００２】
【従来の技術】トリフルオロチミジン（以下「Ｆ3Ｔｈ
ｄ」という）は、ハイデルバーガー（Ｈｅｉｄｅlｂｅ
ｒｇｅｒ）らによって合成された（ジャーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ、第８４巻、
第３５７９頁（１９６２年））各種のピリミジンアナロ
グの中のひとつで、ＤＮＡ合成を阻害するものの、抗癌
剤としてよりも抗ウィルス剤としてヘルペスやワクシニ
ア感染症に有効であるとの評価が高い（プロシーディン
グ オブ ナショナル アカデミィ オブ サイエン
ス、ユー エス エー、第７６巻、第２９４７頁（１９
７９年））。しかし上記Ｆ3Ｔｈｄはｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験においては、チミジンキナーゼに特異的に作用し、
非常に強い殺細胞活性を示す旨報告がある（バイオケミ
カルファーマコロジー、第３１巻、第６号、第１０８９
頁（１９８２年））。このような評価の違いは、Ｆ3Ｔ
ｈｄが消化管において吸収性が低いこと及び血中での持
続性が低いことに原因がある。その改善方法としてはこ
れまでに、有機合成化学的に使用されるような保護基で
置換し、Ｆ3Ｔｈｄの脂溶性を向上させた例がある（ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー、第３２
巻、第１３６頁（１９８９年）、特開昭 ６０−６１５
９３））。またＦ3Ｔｈｄは同時に消化管に対する毒性
が大きいという欠点を合わせもっている。これを克服す
るためには、生体内において、より緩慢に、しかも持続
性を伴ってＦ3Ｔｈｄを放出するような誘導体の選択が
要求される。
ｄ」という）は、ハイデルバーガー（Ｈｅｉｄｅlｂｅ
ｒｇｅｒ）らによって合成された（ジャーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ、第８４巻、
第３５７９頁（１９６２年））各種のピリミジンアナロ
グの中のひとつで、ＤＮＡ合成を阻害するものの、抗癌
剤としてよりも抗ウィルス剤としてヘルペスやワクシニ
ア感染症に有効であるとの評価が高い（プロシーディン
グ オブ ナショナル アカデミィ オブ サイエン
ス、ユー エス エー、第７６巻、第２９４７頁（１９
７９年））。しかし上記Ｆ3Ｔｈｄはｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験においては、チミジンキナーゼに特異的に作用し、
非常に強い殺細胞活性を示す旨報告がある（バイオケミ
カルファーマコロジー、第３１巻、第６号、第１０８９
頁（１９８２年））。このような評価の違いは、Ｆ3Ｔ
ｈｄが消化管において吸収性が低いこと及び血中での持
続性が低いことに原因がある。その改善方法としてはこ
れまでに、有機合成化学的に使用されるような保護基で
置換し、Ｆ3Ｔｈｄの脂溶性を向上させた例がある（ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー、第３２
巻、第１３６頁（１９８９年）、特開昭 ６０−６１５
９３））。またＦ3Ｔｈｄは同時に消化管に対する毒性
が大きいという欠点を合わせもっている。これを克服す
るためには、生体内において、より緩慢に、しかも持続
性を伴ってＦ3Ｔｈｄを放出するような誘導体の選択が
要求される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｆ3
Ｔｈｄの持つ潜在的な高活性に着目し、消化管吸収を上
昇させ、しかも血中濃度を適度に抑えることにより強い
抗腫瘍活性を有し、かつ消化管毒性の少ない新規なＦ3
Ｔｈｄ誘導体を提供することにある。
Ｔｈｄの持つ潜在的な高活性に着目し、消化管吸収を上
昇させ、しかも血中濃度を適度に抑えることにより強い
抗腫瘍活性を有し、かつ消化管毒性の少ない新規なＦ3
Ｔｈｄ誘導体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、Ｆ
3Ｔｈｄを疑似二糖類へと導くことにより吸収量を消化
酵素依存的にすれば、急激な消化管吸収が起こることな
く適度な血中濃度を保つことが可能であると考えた。し
かも疑似二糖類であるグリコシル核酸は、ホスホリラー
ゼ及び各種酵素類の活性を調整する作用があることを示
唆する報告がある（アンゲバンテ ヘミー、第１７巻、
第１０号、第７７２頁（１９７８年））。即ち本発明者
らは、疑似二糖類としての新たな作用の付与を期待し、
鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＦ3Ｔｈｄに糖
類を置換することにより得た新規な化合物が優れた抗腫
瘍活性を示し、且つ低毒性であることを見いだし、本発
明を完成した。即ち、本発明は一般式（１）［化６］
3Ｔｈｄを疑似二糖類へと導くことにより吸収量を消化
酵素依存的にすれば、急激な消化管吸収が起こることな
く適度な血中濃度を保つことが可能であると考えた。し
かも疑似二糖類であるグリコシル核酸は、ホスホリラー
ゼ及び各種酵素類の活性を調整する作用があることを示
唆する報告がある（アンゲバンテ ヘミー、第１７巻、
第１０号、第７７２頁（１９７８年））。即ち本発明者
らは、疑似二糖類としての新たな作用の付与を期待し、
鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことにＦ3Ｔｈｄに糖
類を置換することにより得た新規な化合物が優れた抗腫
瘍活性を示し、且つ低毒性であることを見いだし、本発
明を完成した。即ち、本発明は一般式（１）［化６］
【０００５】
【化６】
（式中、Ｒ1は水素原子、置換シリル基または置換もし
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2はアルド
ース残基、または低級アシル基、置換もしくは置換され
ていないベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリ
デン基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフ
タロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基
を表す）で表されるトリフルオロチミジン誘導体、その
製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤に関する。
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2はアルド
ース残基、または低級アシル基、置換もしくは置換され
ていないベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリ
デン基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフ
タロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基
を表す）で表されるトリフルオロチミジン誘導体、その
製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤に関する。
【０００６】前記一般式（１）においてＲ1は、水素原
子、置換シリル基または置換もしくは置換されていない
トリチル基を表す。置換シリル基としては、具体的には
ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基等をあげることができる。
また置換もしくは置換されていないトリチル基として
は、トリチル基、４−メトキシトリチル基、４，４’−
ジメトキシトリチル基等をあげることができる。
子、置換シリル基または置換もしくは置換されていない
トリチル基を表す。置換シリル基としては、具体的には
ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基等をあげることができる。
また置換もしくは置換されていないトリチル基として
は、トリチル基、４−メトキシトリチル基、４，４’−
ジメトキシトリチル基等をあげることができる。
【０００７】Ｒ2はアルドース残基、または低級アシル
基、置換もしくは置換されていないベンゾイル基、アリ
ールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換され
たアルドース残基またはフタロイルアミノ基で置換され
たデオキシアルドース残基を表す。アルドース残基と
は、具体的にはＤ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−キシ
ロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース等を挙げる
ことができる。置換されたアルドース残基とは、低級ア
シル基、置換もしくは置換されていないベンゾイル基、
アリールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換
されたアルドース残基を意味する。ここで、低級アシル
基とは、アルキル基の炭素原子数が１〜４のアシル基等
を表す。置換ベンゾイル基とは、パラクロロベンゾイ
ル、パラメトキシベンゾイル、パラトルオイル等を表
す。アリールメチル基とは、パラクロロベンジル、パラ
メトキシベンジル、パラメチルベンジル等を表す。フタ
ロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基と
は、具体的には、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ
−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイルアミ
ノ−Ｌ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイルア
ミノ−Ｄ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロイル
アミノ−Ｌ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｄ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｌ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−Ｌ−ガラクトース等を挙げることができ
る。Ｒ2を具体的に例示すると、Ｄ−リボース、Ｌ−リ
ボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビ
ノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキ
ソース、トリアセチル−Ｄ−リボース、トリアセチル−
Ｌ−リボース、トリアセチル−Ｄ−キシロース、トリア
セチル−Ｌ−キシロース、トリアセチル−Ｄ−アラビノ
ース、トリアセチル−Ｌ−アラビノース、トリアセチル
−Ｄ−リキソース、トリアセチル−Ｌ−リキソース、ト
リベンゾイル−Ｄ−リボース、トリベンゾイル−Ｌ−リ
ボース、トリベンゾイル−Ｄ−キシロース、トリベンゾ
イル−Ｌ−キシロース、トリベンゾイル−Ｄ−アラビノ
ース、トリベンゾイル−Ｌ−アラビノース、トリベンゾ
イル−Ｄ−リキソース、トリベンゾイル−Ｌ−リキソー
ス、トリベンジル−Ｄ−リボース、トリベンジル−Ｌ−
リボース、トリベンジル−Ｄ−キシロース、トリベンジ
ル−Ｌ−キシロース、トリベンジル−Ｄ−アラビノー
ス、トリベンジル−Ｌ−アラビノース、トリベンジル−
Ｄ−リキソース、トリベンジル−Ｌ−リキソース等のア
ルドペントースの残基、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−マンノース、Ｄ−アロース、
Ｌ−アロース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、
テトラアセチル−Ｄ−グルコース、テトラアセチル−Ｌ
−グルコース、テトラアセチル−Ｄ−マンノース、テト
ラアセチル−Ｌ−マンノース、テトラアセチル−Ｄ−ア
ロース、テトラアセチル−Ｌ−アロース、テトラアセチ
ル−Ｄ−ガラクトース、テトラアセチル−Ｌ−ガラクト
ース、テトラベンジル−Ｄ−グルコース、テトラベンジ
ル−Ｌ−グルコース、テトラベンジル−Ｄ−マンノー
ス、テトラベンジル−Ｌ−マンノース、テトラベンジル
−Ｄ−アロース、テトラベンジル−Ｌ−アロース、テト
ラベンジル−Ｄ−ガラクトース、テトラベンジル−Ｌ−
ガラクトース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−グルコース、２，３−Ｏ−ベンゾイ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−グルコース、２，
３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−
マンノース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−マンノース、２，３−Ｏ−ベンゾイル
−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アロース、２，３−
Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アロ
ース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｄ−ガラクトース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−ガラクトース等のアル
ドヘキソースの残基、２−デオキシ−２−フタロイルア
ミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイル
アミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジ
リデン−Ｌ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロ
イルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−マンノース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−アロース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｌ−アロース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−２−
フタロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−ガラクトース等のデオキシアル
ドヘキソースの残基となる。本発明のトリフルオロチミ
ジン誘導体は、例えば次式［化７］に示す方法によって
製造できる。
基、置換もしくは置換されていないベンゾイル基、アリ
ールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換され
たアルドース残基またはフタロイルアミノ基で置換され
たデオキシアルドース残基を表す。アルドース残基と
は、具体的にはＤ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−キシ
ロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース等を挙げる
ことができる。置換されたアルドース残基とは、低級ア
シル基、置換もしくは置換されていないベンゾイル基、
アリールメチル基及びベンジリデン基のいずれかで置換
されたアルドース残基を意味する。ここで、低級アシル
基とは、アルキル基の炭素原子数が１〜４のアシル基等
を表す。置換ベンゾイル基とは、パラクロロベンゾイ
ル、パラメトキシベンゾイル、パラトルオイル等を表
す。アリールメチル基とは、パラクロロベンジル、パラ
メトキシベンジル、パラメチルベンジル等を表す。フタ
ロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基と
は、具体的には、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ
−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイルアミ
ノ−Ｌ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイルア
ミノ−Ｄ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロイル
アミノ−Ｌ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｄ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｌ−アロース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−Ｌ−ガラクトース等を挙げることができ
る。Ｒ2を具体的に例示すると、Ｄ−リボース、Ｌ−リ
ボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビ
ノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキ
ソース、トリアセチル−Ｄ−リボース、トリアセチル−
Ｌ−リボース、トリアセチル−Ｄ−キシロース、トリア
セチル−Ｌ−キシロース、トリアセチル−Ｄ−アラビノ
ース、トリアセチル−Ｌ−アラビノース、トリアセチル
−Ｄ−リキソース、トリアセチル−Ｌ−リキソース、ト
リベンゾイル−Ｄ−リボース、トリベンゾイル−Ｌ−リ
ボース、トリベンゾイル−Ｄ−キシロース、トリベンゾ
イル−Ｌ−キシロース、トリベンゾイル−Ｄ−アラビノ
ース、トリベンゾイル−Ｌ−アラビノース、トリベンゾ
イル−Ｄ−リキソース、トリベンゾイル−Ｌ−リキソー
ス、トリベンジル−Ｄ−リボース、トリベンジル−Ｌ−
リボース、トリベンジル−Ｄ−キシロース、トリベンジ
ル−Ｌ−キシロース、トリベンジル−Ｄ−アラビノー
ス、トリベンジル−Ｌ−アラビノース、トリベンジル−
Ｄ−リキソース、トリベンジル−Ｌ−リキソース等のア
ルドペントースの残基、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−マンノース、Ｄ−アロース、
Ｌ−アロース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、
テトラアセチル−Ｄ−グルコース、テトラアセチル−Ｌ
−グルコース、テトラアセチル−Ｄ−マンノース、テト
ラアセチル−Ｌ−マンノース、テトラアセチル−Ｄ−ア
ロース、テトラアセチル−Ｌ−アロース、テトラアセチ
ル−Ｄ−ガラクトース、テトラアセチル−Ｌ−ガラクト
ース、テトラベンジル−Ｄ−グルコース、テトラベンジ
ル−Ｌ−グルコース、テトラベンジル−Ｄ−マンノー
ス、テトラベンジル−Ｌ−マンノース、テトラベンジル
−Ｄ−アロース、テトラベンジル−Ｌ−アロース、テト
ラベンジル−Ｄ−ガラクトース、テトラベンジル−Ｌ−
ガラクトース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−グルコース、２，３−Ｏ−ベンゾイ
ル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−グルコース、２，
３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−
マンノース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−マンノース、２，３−Ｏ−ベンゾイル
−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−アロース、２，３−
Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アロ
ース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｄ−ガラクトース、２，３−Ｏ−ベンゾイル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−ガラクトース等のアル
ドヘキソースの残基、２−デオキシ−２−フタロイルア
ミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイル
アミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジ
リデン−Ｌ−グルコース、２−デオキシ−２−フタロイ
ルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｄ−マンノース、２−デオキシ−２−フタロ
イルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−マンノース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−アロース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｌ−アロース、２−デオキシ−２−フタ
ロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−ガラクトース、２−デオキシ−２−
フタロイルアミノ−２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−ガラクトース等のデオキシアル
ドヘキソースの残基となる。本発明のトリフルオロチミ
ジン誘導体は、例えば次式［化７］に示す方法によって
製造できる。
【０００８】
【化７】
上記の反応式におけるＲ1は置換シリル基または置換も
しくは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2の定義
は前記と同じである。Ｘはハロゲン原子を表し、具体的
にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができ
る。Ｙはハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたス
ルフィドを表す。ここで、ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を意味し、低級アルキル基で置換さ
れたスルフィドとは、メチルスルフィド、エチルスルフ
ィド、ｎ−プロピルスルフィド、ｎ−ブチルスルフィド
等を意味する。Ｒ1Ｘを具体的に例示するとｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリル
クロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、トリ
メチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ト
リチルクロリド、４−メトキシトリチルクロリド、４，
４’−ジメトキシトリチルクロリド等である。一般式
（３）の化合物Ｒ2Ｙを具体的に例示すると２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド、２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、４，６−Ｏ
−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−グルコピラノシルメチルスルフィド、２−デオキシ−
２−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスル
フィド、Ｌ−マンノシルエチルスルフィド、テトラアセ
チル−Ｄ−アロシルプロピルスルフィド、テトラベンジ
ル−Ｄ−ガラクトシルクロリド等である。一般式（４）
で表されるアルドース誘導体を例示すると２，３，４，
６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル トリクロロアセトイミデート、テトラベンジル−Ｄ
−マンノシル トリクロロアセトイミデート、テトラベ
ンジル−Ｌ−アロシル トリクロロアセトイミデート、
テトラベンジル−Ｄ−ガラクトシル トリクロロアセト
イミデート、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｄ−マンノシル トリクロロアセトイミデ
ート、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，３−
Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−グル
コシル トリクロロアセトイミデート等である。
しくは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2の定義
は前記と同じである。Ｘはハロゲン原子を表し、具体的
にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができ
る。Ｙはハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたス
ルフィドを表す。ここで、ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等を意味し、低級アルキル基で置換さ
れたスルフィドとは、メチルスルフィド、エチルスルフ
ィド、ｎ−プロピルスルフィド、ｎ−ブチルスルフィド
等を意味する。Ｒ1Ｘを具体的に例示するとｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリル
クロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、トリ
メチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ト
リチルクロリド、４−メトキシトリチルクロリド、４，
４’−ジメトキシトリチルクロリド等である。一般式
（３）の化合物Ｒ2Ｙを具体的に例示すると２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド、２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、４，６−Ｏ
−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−グルコピラノシルメチルスルフィド、２−デオキシ−
２−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３
−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスル
フィド、Ｌ−マンノシルエチルスルフィド、テトラアセ
チル−Ｄ−アロシルプロピルスルフィド、テトラベンジ
ル−Ｄ−ガラクトシルクロリド等である。一般式（４）
で表されるアルドース誘導体を例示すると２，３，４，
６，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル トリクロロアセトイミデート、テトラベンジル−Ｄ
−マンノシル トリクロロアセトイミデート、テトラベ
ンジル−Ｌ−アロシル トリクロロアセトイミデート、
テトラベンジル−Ｄ−ガラクトシル トリクロロアセト
イミデート、２，３−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｄ−マンノシル トリクロロアセトイミデ
ート、２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−２，３−
Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−グル
コシル トリクロロアセトイミデート等である。
【０００９】Ｆ3Ｔｈｄから一般式（５）で表される化
合物を得る反応は通常の方法に従い実施することができ
る。即ち適当な溶媒中、適当なアルカリの存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。またアルカリとしては、
通常用いられるものでよいが、具体的には、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、イ
ミダゾール等の有機塩基及び金属アルコラート等をあげ
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
−７８℃から、使用される溶媒の沸点付近まで可能で、
望ましくは氷零下から室温付近である。反応時間は通常
０．５から４８時間程度である。
合物を得る反応は通常の方法に従い実施することができ
る。即ち適当な溶媒中、適当なアルカリの存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。またアルカリとしては、
通常用いられるものでよいが、具体的には、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、イ
ミダゾール等の有機塩基及び金属アルコラート等をあげ
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
−７８℃から、使用される溶媒の沸点付近まで可能で、
望ましくは氷零下から室温付近である。反応時間は通常
０．５から４８時間程度である。
【００１０】さらに（５）から一般式（１ａ）で表され
る化合物を得る反応は通常の方法に従い実施することが
できる。即ち適当な溶媒中、適当な触媒の存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。また触媒としては、この
種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、具体
的には、メチルメタンスルフォナート等のアルキル化
剤、ボロントリフルオリド エテレート、四塩化スズ等
のルイス酸及びシアン化水銀、過塩素酸銀等の金属塩が
使用できる。触媒量は、通常０．０１から１０当量であ
る。反応温度は特に限定されないが、通常−７８℃から
室温付近まででよく、望ましくは−４０℃から室温付近
である。反応時間は通常０．５から４８時間程度であ
る。
る化合物を得る反応は通常の方法に従い実施することが
できる。即ち適当な溶媒中、適当な触媒の存在下に行わ
れる。ここで用いられる溶媒としては反応に影響を与え
ない限り限定されるものではないが、具体的には、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロア
ルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等の極性
溶媒等をあげることができる。また触媒としては、この
種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、具体
的には、メチルメタンスルフォナート等のアルキル化
剤、ボロントリフルオリド エテレート、四塩化スズ等
のルイス酸及びシアン化水銀、過塩素酸銀等の金属塩が
使用できる。触媒量は、通常０．０１から１０当量であ
る。反応温度は特に限定されないが、通常−７８℃から
室温付近まででよく、望ましくは−４０℃から室温付近
である。反応時間は通常０．５から４８時間程度であ
る。
【００１１】また一般式（１）で表される化合物のう
ち、Ｒ1が水素原子で置換された化合物（１ｂ）は、上
記反応式中の（１ａ）式の化合物から通常用いられる方
法により得ることができる。即ち適当な溶媒中、適当な
触媒の存在下に行われる。ここで用いられる溶媒として
は反応に影響を与えない限り限定されるものではない
が、具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロアルカン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
アセトニトリル等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類等をあげることができる。また触媒としては、
この種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、
具体的には、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ
化水素酸、フッ化セシウム等のフッ化物類、塩酸、硫酸
等の無機酸類、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸類及
び酸性イオン交換樹脂をあげることができる。触媒量
は、通常０．０１から１００当量である。反応温度は特
に限定されないが、通常−２０℃から２００℃付近まで
でよく、望ましくは−１０℃から溶媒の沸点付近であ
る。反応時間は通常０．５から４８時間程度である。ま
た一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ2がアルド
ース残基で表される化合物は、例えば次式［化８］に示
す方法によって製造することもできる。
ち、Ｒ1が水素原子で置換された化合物（１ｂ）は、上
記反応式中の（１ａ）式の化合物から通常用いられる方
法により得ることができる。即ち適当な溶媒中、適当な
触媒の存在下に行われる。ここで用いられる溶媒として
は反応に影響を与えない限り限定されるものではない
が、具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロアルカン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、
アセトニトリル等の極性溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類等をあげることができる。また触媒としては、
この種の反応に用いられる各種のものが使用できるが、
具体的には、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ
化水素酸、フッ化セシウム等のフッ化物類、塩酸、硫酸
等の無機酸類、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸類及
び酸性イオン交換樹脂をあげることができる。触媒量
は、通常０．０１から１００当量である。反応温度は特
に限定されないが、通常−２０℃から２００℃付近まで
でよく、望ましくは−１０℃から溶媒の沸点付近であ
る。反応時間は通常０．５から４８時間程度である。ま
た一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ2がアルド
ース残基で表される化合物は、例えば次式［化８］に示
す方法によって製造することもできる。
【００１２】
【化８】
上記の反応式におけるＲ1は置換シリル基または置換も
しくは置換されていないトリチル基を表す。一般式（１
ｃ）のＲ2は、低級アシル基、置換もしくは置換されて
いないベンゾイル基のいずれかで置換されたアルドース
残基を表す。また、一般式（１ｄ）のＲ2は、アルドー
ス残基を表す。一般式（１ｃ）から一般式（１ｄ）で表
される化合物を得る反応は通常の方法に従い実施するこ
とができる。即ち適当な溶媒中、適当なアルカリの存在
下で行った後、さらに過剰の酸の存在下にさらすことに
より行われる。ここで用いられる溶媒としては反応に影
響を与えない限り限定されるものではないが、具体的に
は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロアルカン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル
等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、
イソプロパノール、水等のプロトン性極性溶媒をあげる
ことができる。またアルカリとしては、通常用いられる
ものでよいが、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、ジエチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン
等の有機塩基及びナトリウムメトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等の金属アルコラート類をあげることができ
る。また酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸類トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、酢酸等の有機酸類及び酸性イオン交換樹脂を
あげることができる。反応温度は特に限定されないが、
通常−７８℃から使用される溶媒の沸点付近まで可能
で、望ましくは氷零下から室温付近である。反応時間は
通常０．５から４８時間程度である。
しくは置換されていないトリチル基を表す。一般式（１
ｃ）のＲ2は、低級アシル基、置換もしくは置換されて
いないベンゾイル基のいずれかで置換されたアルドース
残基を表す。また、一般式（１ｄ）のＲ2は、アルドー
ス残基を表す。一般式（１ｃ）から一般式（１ｄ）で表
される化合物を得る反応は通常の方法に従い実施するこ
とができる。即ち適当な溶媒中、適当なアルカリの存在
下で行った後、さらに過剰の酸の存在下にさらすことに
より行われる。ここで用いられる溶媒としては反応に影
響を与えない限り限定されるものではないが、具体的に
は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロアルカン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル
等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、
イソプロパノール、水等のプロトン性極性溶媒をあげる
ことができる。またアルカリとしては、通常用いられる
ものでよいが、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、ジエチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン
等の有機塩基及びナトリウムメトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等の金属アルコラート類をあげることができ
る。また酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸類トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、酢酸等の有機酸類及び酸性イオン交換樹脂を
あげることができる。反応温度は特に限定されないが、
通常−７８℃から使用される溶媒の沸点付近まで可能
で、望ましくは氷零下から室温付近である。反応時間は
通常０．５から４８時間程度である。
【００１３】本発明化合物を腫瘍の進行防止および治療
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤と
して投与できる。例えば錠剤とする場合、吸着剤として
は結晶性セルロース、軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤
としてはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。製剤中
における本発明の化合物の量は本発明の目的を達成する
範囲であれば特に制限はないが、一般的には１〜９９重
量％である。
剤として使用する場合、その投与量、剤形は化合物の物
性、投与対象の症状等により当然異なるが、経口的に投
与する場合、成人１日当り５０〜１０００ｍｇを１回ま
たは数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等として、また非経口的に投与する場合、５０〜
１０００ｍｇを１回または数回に分割し、例えば座剤と
して投与できる。例えば錠剤とする場合、吸着剤として
は結晶性セルロース、軟質無水ケイ酸等を用い、賦形剤
としてはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられる。製剤中
における本発明の化合物の量は本発明の目的を達成する
範囲であれば特に制限はないが、一般的には１〜９９重
量％である。
【００１４】本発明に従った前記一般式（１）［並びに
これに包含される前記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｃ）および（１ｄ）］の化合物は、実施例において説明
するように、マウスにおいて望ましい血中濃度を維持
し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性スクリーニングにおいて
著しい抗腫瘍効果を示した。しかも小腸絨毛長及び体重
変化に対する影響が少ないことから、将来、制癌剤とし
ての用途が期待される有用な化合物である。
これに包含される前記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１
ｃ）および（１ｄ）］の化合物は、実施例において説明
するように、マウスにおいて望ましい血中濃度を維持
し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性スクリーニングにおいて
著しい抗腫瘍効果を示した。しかも小腸絨毛長及び体重
変化に対する影響が少ないことから、将来、制癌剤とし
ての用途が期待される有用な化合物である。
【００１５】
【実施例】次に実施例によって本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 α、α、α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
−ｔ−ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール
５８．９ｍｇ及びジメチルホルムアミド３．９ｍｌの混
合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮しカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１））に付し、標記化合物２２０ｍｇを得た。 ｂ）３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇ及び２，３，４，６，
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
トリクロロアセトイミデート０．８ｇをジクロロメタン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃でボラントリフルオリド
エテレート２．２ｍｌを加え−２０℃〜０℃で２．５時
間反応した。重曹水を加え、室温で３０分間撹拌し、有
機層を洗浄後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物４４０ｍ
ｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示す通
りであった。（化合物番号１）
する。 実施例 １ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 α、α、α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
−ｔ−ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール
５８．９ｍｇ及びジメチルホルムアミド３．９ｍｌの混
合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮しカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１））に付し、標記化合物２２０ｍｇを得た。 ｂ）３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇ及び２，３，４，６，
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
トリクロロアセトイミデート０．８ｇをジクロロメタン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃でボラントリフルオリド
エテレート２．２ｍｌを加え−２０℃〜０℃で２．５時
間反応した。重曹水を加え、室温で３０分間撹拌し、有
機層を洗浄後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物４４０ｍ
ｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示す通
りであった。（化合物番号１）
【００１６】実施例 ２
３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．４２ｇ、４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシルメチルスルフィド０．４２ｇ及びモルキュ
ラー シーブス（４Ａ）１ｇをエーテル２０ｍｌにけん
だくし、メチル トリフルオロメタンスルフォネート
０．５４ｇを加え、室温で終夜反応した。反応後濾過
し、濾液を濃縮後テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）２ｍｌを加えて１時間反応した。反
応終了後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物７
７ｍｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示
す通りであった。（化合物番号２）
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．４２ｇ、４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシルメチルスルフィド０．４２ｇ及びモルキュ
ラー シーブス（４Ａ）１ｇをエーテル２０ｍｌにけん
だくし、メチル トリフルオロメタンスルフォネート
０．５４ｇを加え、室温で終夜反応した。反応後濾過
し、濾液を濃縮後テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）２ｍｌを加えて１時間反応した。反
応終了後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物７
７ｍｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示
す通りであった。（化合物番号２）
【００１７】実施例 ３
３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミジン
の製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３４ｇ、２−デオキシ−２
−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスルフ
ィド０．５４ｇ、メチル トリフルオロメタンスルフォ
ネート０．５４ｇ及びエーテル１８ｍｌを用いて実施例
２と同様に処理し、標記化合物２０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の分析結果は第一表に示す通りであった。
（化合物番号３）
ゾイル−２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミジン
の製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３４ｇ、２−デオキシ−２
−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスルフ
ィド０．５４ｇ、メチル トリフルオロメタンスルフォ
ネート０．５４ｇ及びエーテル１８ｍｌを用いて実施例
２と同様に処理し、標記化合物２０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の分析結果は第一表に示す通りであった。
（化合物番号３）
【００１８】実施例 ４
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
α，α，α−トリフルオロチミジンの製造 α，α，α−トリフルオロチミジン２ｇをピリジン１０
ｍｌに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド
２．７ｇを加え、遮光下室温にて終夜反応した。メタノ
ール２０ｍｌを加え、室温で２時間反応後、減圧下室温
で濃縮した。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶かした
後２回水洗して乾燥し、濃縮して得た油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（１：１）に５％ピリジンを加えたものをメタノールで
グラジエントして用いた）で精製後、ｎ−ヘキサン−エ
ーテルで結晶化させ標記化合物２．３５ｇを得た。 ｂ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−α，
α，α−トリフルオロチミジン６６２ｍｇ及び２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド４００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌと
２，４，６−コリジン０．１３ｍｌの混合溶媒に溶解
し、遮光下に０℃で過塩素酸銀０．２１ｇを加えて室温
で８時間激しく撹拌した。反応終了後クロロホルム５０
ｍｌを加え、不溶の銀塩を濾去し、０．１規定塩酸及び
重曹水で洗浄した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（１：４０））で精製し、
標記化合物０．７４ｇを得た。得られた化合物の分析結
果は第一表に示す通りであった。（化合物番号４）
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
α，α，α−トリフルオロチミジンの製造 α，α，α−トリフルオロチミジン２ｇをピリジン１０
ｍｌに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド
２．７ｇを加え、遮光下室温にて終夜反応した。メタノ
ール２０ｍｌを加え、室温で２時間反応後、減圧下室温
で濃縮した。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶かした
後２回水洗して乾燥し、濃縮して得た油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（１：１）に５％ピリジンを加えたものをメタノールで
グラジエントして用いた）で精製後、ｎ−ヘキサン−エ
ーテルで結晶化させ標記化合物２．３５ｇを得た。 ｂ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−α，
α，α−トリフルオロチミジン６６２ｍｇ及び２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド４００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌと
２，４，６−コリジン０．１３ｍｌの混合溶媒に溶解
し、遮光下に０℃で過塩素酸銀０．２１ｇを加えて室温
で８時間激しく撹拌した。反応終了後クロロホルム５０
ｍｌを加え、不溶の銀塩を濾去し、０．１規定塩酸及び
重曹水で洗浄した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（１：４０））で精製し、
標記化合物０．７４ｇを得た。得られた化合物の分析結
果は第一表に示す通りであった。（化合物番号４）
【００１９】実施例 ５
β−Ｄ−グルコピラノシル−α，α，α−トリフルオロ
チミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．７４ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、ナト
リウム メトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加
えて室温にて１時間撹拌した。次いで過剰の酸性イオン
交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；ＩＲ１２０）を加えて
１時間撹拌した。反応終了後、濾過して濃縮後カラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：４
０））で精製し、更にｎ−ヘキサン−クロロホルムで結
晶化して標記化合物０．２７ｇを得た。得られた化合物
の分析結果は第一表に示す通りであった。（化合物番号
５）
チミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．７４ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、ナト
リウム メトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加
えて室温にて１時間撹拌した。次いで過剰の酸性イオン
交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；ＩＲ１２０）を加えて
１時間撹拌した。反応終了後、濾過して濃縮後カラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：４
０））で精製し、更にｎ−ヘキサン−クロロホルムで結
晶化して標記化合物０．２７ｇを得た。得られた化合物
の分析結果は第一表に示す通りであった。（化合物番号
５）
【００２０】実施例 ６
３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．８ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間反応した。
室温で濃縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン処理により
結晶化後エタノール−ｎ−ヘキサンから再沈澱し、得ら
れた結晶をもｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物０．４
１ｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示す
通りであった。（化合物番号６）
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．８ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間反応した。
室温で濃縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン処理により
結晶化後エタノール−ｎ−ヘキサンから再沈澱し、得ら
れた結晶をもｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物０．４
１ｇを得た。得られた化合物の分析結果は第一表に示す
通りであった。（化合物番号６）
【００２１】
【表１】
【００２２】試験例
上記製造方法により得た種々のトリフルオロチミジン誘
導体の血漿中濃度の時間推移、抗腫瘍効果及び毒性の薬
理試験結果として体重減少と小腸絨毛長を比較し、本発
明化合物の有用性を説明する。
導体の血漿中濃度の時間推移、抗腫瘍効果及び毒性の薬
理試験結果として体重減少と小腸絨毛長を比較し、本発
明化合物の有用性を説明する。
【００２３】試験例 １
血漿中濃度の時間推移の測定方法
動物；５週令雌性ＣＤＦ1マウス（ＳＰＦ）を１週間の
予備飼育後に用いた。 薬物投与及び抽出；本試験は１群５匹として試験を行っ
た。被検薬物は、メノウ乳鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ
８０加０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
た。被検薬８０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後
に、クロロホルムで麻酔したマウスから心臓採血を行っ
た。遠心操作により分取した血漿２００μｌに蒸留水２
００μｌ、５−ＦＵ ５μｇ、酢酸エチル４ｍｌを添加
した後、振盪、遠心を行った。次いで酢酸エチル層３ｍ
ｌを別の試験管に移し、窒素気流下で蒸発乾固を行っ
た。その残渣に２００μｌの５０％アセトニトリル、２
５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を加え溶解した
後、不溶物を遠心除去し、上清を分取した。 ＨＰＬＣによる分析；上記上清２０μｌを核酸分析用ゲ
ル濾過カラム（Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０Ｈ）を
用いてＨＰＬＣによる分析に供した。分析は流速０．５
ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５４ｎｍの吸光度を測定すること
により行った。移動層としては５０％アセトニトリル、
２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用いた。Ｆ
3Ｔｈｄ及びその誘導体の定量はクロマトパックＣ−Ｒ
６Ａを用いて絶対検量線法により行った。 得られた結果は第一図に示した通りであり、急激な増加
及び減少を伴うことなく緩慢で持続的にＦ3Ｔｈｄを放
出していることが分かる。
予備飼育後に用いた。 薬物投与及び抽出；本試験は１群５匹として試験を行っ
た。被検薬物は、メノウ乳鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ
８０加０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
た。被検薬８０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後
に、クロロホルムで麻酔したマウスから心臓採血を行っ
た。遠心操作により分取した血漿２００μｌに蒸留水２
００μｌ、５−ＦＵ ５μｇ、酢酸エチル４ｍｌを添加
した後、振盪、遠心を行った。次いで酢酸エチル層３ｍ
ｌを別の試験管に移し、窒素気流下で蒸発乾固を行っ
た。その残渣に２００μｌの５０％アセトニトリル、２
５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を加え溶解した
後、不溶物を遠心除去し、上清を分取した。 ＨＰＬＣによる分析；上記上清２０μｌを核酸分析用ゲ
ル濾過カラム（Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０Ｈ）を
用いてＨＰＬＣによる分析に供した。分析は流速０．５
ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５４ｎｍの吸光度を測定すること
により行った。移動層としては５０％アセトニトリル、
２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．０）を用いた。Ｆ
3Ｔｈｄ及びその誘導体の定量はクロマトパックＣ−Ｒ
６Ａを用いて絶対検量線法により行った。 得られた結果は第一図に示した通りであり、急激な増加
及び減少を伴うことなく緩慢で持続的にＦ3Ｔｈｄを放
出していることが分かる。
【００２４】
【図１】
【００２５】試験例 ２
抗腫瘍活性値の測定方法
１）投与方法；被検体は、メノウ乳鉢を用い、０．１％
Ｔｗｅｅｎ８０加０．５％カルボキシメチルセルロース
液にて均一な懸濁液とした。投与は経口ゾンデにより強
制経口投与を行った。 ２）使用動物；６週令雌性ＣＤＦ1マウスを用いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０6個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１） 無作為に群分けし、経口ゾンデを用い７日間連日（ｄａ
ｙ１−７）強制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１３に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。
Ｔｗｅｅｎ８０加０．５％カルボキシメチルセルロース
液にて均一な懸濁液とした。投与は経口ゾンデにより強
制経口投与を行った。 ２）使用動物；６週令雌性ＣＤＦ1マウスを用いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０6個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１） 無作為に群分けし、経口ゾンデを用い７日間連日（ｄａ
ｙ１−７）強制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１３に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。
【００２６】試験例 ３
本質的な消化管に対する毒性の評価方法として、従来用
いられてきた方法に加えて腸管絨毛長の測定を行った。 毒性値の測定方法 １）体重変化 初回投与前と最終投与翌日に体重を測定し体重変化を比
較した。 ２）腸管絨毛長の変化 ｄａｙ８に小腸を摘出して絨毛の長さを測定し、変化率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均小腸絨毛長）÷
（対照群の平均小腸絨毛長）｝×１００］の式により算
出した。 得られた結果は第二表に示す通りであり、この結果から
本発明化合物が体重減少が殆どなく、さらに小腸絨毛長
の測定の結果から、活性の上昇に伴う本質的な消化管毒
性を与えないことが明らかである。
いられてきた方法に加えて腸管絨毛長の測定を行った。 毒性値の測定方法 １）体重変化 初回投与前と最終投与翌日に体重を測定し体重変化を比
較した。 ２）腸管絨毛長の変化 ｄａｙ８に小腸を摘出して絨毛の長さを測定し、変化率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均小腸絨毛長）÷
（対照群の平均小腸絨毛長）｝×１００］の式により算
出した。 得られた結果は第二表に示す通りであり、この結果から
本発明化合物が体重減少が殆どなく、さらに小腸絨毛長
の測定の結果から、活性の上昇に伴う本質的な消化管毒
性を与えないことが明らかである。
【００２７】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年２月１８日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物番号６の化合物の血中動態を表した図で
ある。
ある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【実施例】次に実施例によって本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 α、α、α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
−ｔ−ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール
５８．９ｍｇ及びジメチルホルムアミド３．９ｍｌの混
合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮しカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１））に付し、標記化合物２２０ｍｇを得た。 ｂ）３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇ及び２，３，４，６，
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
トリクロロアセトイミデート０．８ｇをジクロロメタン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃でボラントリフルオリド
エテレート２．２ｍｌを加え−２０℃〜０℃で２．５時
間反応した。重曹水を加え、室温で３０分間撹拌し、有
機層を洗浄後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物４４０ｍ
ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通り
であった。（化合物番号１）
する。 実施例 １ ３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 α、α、α−トリフルオロチミジン１９７ｍｇ、クロロ
−ｔ−ブチルジメチルシラン１１０ｍｇ、イミダゾール
５８．９ｍｇ及びジメチルホルムアミド３．９ｍｌの混
合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮しカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１））に付し、標記化合物２２０ｍｇを得た。 ｂ）３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリ
フルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．５ｇ及び２，３，４，６，
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
トリクロロアセトイミデート０．８ｇをジクロロメタン
１５ｍｌに溶かし、−２０℃でボラントリフルオリド
エテレート２．２ｍｌを加え−２０℃〜０℃で２．５時
間反応した。重曹水を加え、室温で３０分間撹拌し、有
機層を洗浄後カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物４４０ｍ
ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通り
であった。（化合物番号１）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】実施例 ２
３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．４２ｇ、４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシルメチルスルフィド０．４２ｇ及びモルキュ
ラー シーブス（４Ａ）１ｇをエーテル２０ｍｌにけん
だくし、メチル トリフルオロメタンスルフォネート
０．５４ｇを加え、室温で終夜反応した。反応後濾過
し、濾液を濃縮後テトラヒドロフラン１０ｍ１及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）２ｍｌを加えて１時間反応した。反
応終了後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物７
７ｍｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す
通りであった。（化合物番号２）
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，
α，α−トリフルオロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．４２ｇ、４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グル
コピラノシルメチルスルフィド０．４２ｇ及びモルキュ
ラー シーブス（４Ａ）１ｇをエーテル２０ｍｌにけん
だくし、メチル トリフルオロメタンスルフォネート
０．５４ｇを加え、室温で終夜反応した。反応後濾過
し、濾液を濃縮後テトラヒドロフラン１０ｍ１及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）２ｍｌを加えて１時間反応した。反
応終了後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１））に付し、標記化合物７
７ｍｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す
通りであった。（化合物番号２）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】実施例 ３
３’−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミジン
の製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３４ｇ、２−デオキシ−２
−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスルフ
ィド０．５４ｇ、メチル トリフルオロメタンスルフォ
ネート０．５４ｇ及びエーテル１８ｍｌを用いて実施例
２と同様に処理し、標記化合物２０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の分析結果は表１に示す通りであった。（化
合物番号３）
ゾイル−２−デオキシ−２−フタロイルアミノ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミジン
の製造 ５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−α，α，α
−トリフルオロチミジン０．３４ｇ、２−デオキシ−２
−フタロイルアミノ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラシルメチルスルフ
ィド０．５４ｇ、メチル トリフルオロメタンスルフォ
ネート０．５４ｇ及びエーテル１８ｍｌを用いて実施例
２と同様に処理し、標記化合物２０ｍｇを得た。得ら
れた化合物の分析結果は表１に示す通りであった。（化
合物番号３）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】実施例 ４
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
α，α，α−トリフルオロチミジンの製造 α，α，α−トリフルオロチミジン２ｇをピリジン１０
ｍｌに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド
２．７ｇを加え、遮光下室温にて終夜反応した。メタノ
ール２０ｍｌを加え、室温で２時間反応後、減圧下室温
で濃縮した。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶かした
後２回水洗して乾燥し、濃縮して得た油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（１：１）に５％ピリジンを加えたものをメタノールで
グラジエントして用いた）で精製後、ｎ−ヘキサン−エ
ーテルで結晶化させ標記化合物２．３５ｇを得た。 ｂ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−α，
α，α−トリフルオロチミジン６６２ｍｇ及び２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド４００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌと
２，４，６−コリジン０．１３ｍｌの混合溶媒に溶解
し、遮光下に０℃で過塩素酸銀０．２１ｇを加えて室温
で８時間激しく撹拌した。反応終了後クロロホルム５０
ｍｌを加え、不溶の銀塩を濾去し、０．１規定塩酸及び
重曹水で洗浄した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（１：４０））で精製し、
標記化合物０．７４ｇを得た。得られた化合物の分析結
果は表１に示す通りであった。（化合物番号４）
Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチミ
ジンの製造 ａ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
α，α，α−トリフルオロチミジンの製造 α，α，α−トリフルオロチミジン２ｇをピリジン１０
ｍｌに溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド
２．７ｇを加え、遮光下室温にて終夜反応した。メタノ
ール２０ｍｌを加え、室温で２時間反応後、減圧下室温
で濃縮した。残渣をクロロホルム１００ｍｌに溶かした
後２回水洗して乾燥し、濃縮して得た油状物をカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（１：１）に５％ピリジンを加えたものをメタノールで
グラジエントして用いた）で精製後、ｎ−ヘキサン−エ
ーテルで結晶化させ標記化合物２．３５ｇを得た。 ｂ）５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−
３’−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオ
ロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−α，
α，α−トリフルオロチミジン６６２ｍｇ及び２，３，
４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド４００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌと
２，４，６−コリジン０．１３ｍｌの混合溶媒に溶解
し、遮光下に０℃で過塩素酸銀０．２１ｇを加えて室温
で８時間激しく撹拌した。反応終了後クロロホルム５０
ｍｌを加え、不溶の銀塩を濾去し、０．１規定塩酸及び
重曹水で洗浄した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（１：４０））で精製し、
標記化合物０．７４ｇを得た。得られた化合物の分析結
果は表１に示す通りであった。（化合物番号４）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】実施例 ５
β−Ｄ−グルコピラノシル−α，α，α−トリフルオロ
チミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．７４ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、ナト
リウム メトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加
えて室温にて１時間撹拌した。次いで過剰の酸性イオン
交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；ＩＲ１２０）を加えて
１時間撹拌した。反応終了後、濾過して濃縮後カラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：４
０））で精製し、更にｎ−ヘキサン−クロロホルムで結
晶化して標記化合物０．２７ｇを得た。得られた化合物
の分析結果は表１に示す通りであった。（化合物番号
５）
チミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．７４ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、ナト
リウム メトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加
えて室温にて１時間撹拌した。次いで過剰の酸性イオン
交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ；ＩＲ１２０）を加えて
１時間撹拌した。反応終了後、濾過して濃縮後カラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム（１：４
０））で精製し、更にｎ−ヘキサン−クロロホルムで結
晶化して標記化合物０．２７ｇを得た。得られた化合物
の分析結果は表１に示す通りであった。（化合物番号
５）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】実施例 ６
３’−Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．８ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間反応した。
室温で濃縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン処理により
結晶化後エタノール−ｎ−ヘキサンから再沈澱し、得ら
れた結晶をもｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物０．４
１ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通
りであった。（化合物番号６）
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフル
オロチミジンの製造 ５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−
Ｏ−（２，３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−α，α，α−トリフルオロチ
ミジン０．８ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加えて室温で３時間反応した。
室温で濃縮し、クロロホルム−ｎ−ヘキサン処理により
結晶化後エタノール−ｎ−ヘキサンから再沈澱し、得ら
れた結晶をもｎ−ヘキサンで洗浄して標記化合物０．４
１ｇを得た。得られた化合物の分析結果は表１に示す通
りであった。（化合物番号６）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】試験例 １
血漿中濃度の時間推移の測定方法
動物；５週令雌性ＣＤＦ１マウス（ＳＰＦ）を１週間の
予備飼育後に用いた。 薬物投与及び抽出；本試験は１群５匹として試験を行っ
た。被検薬物は、メノウ乳鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ
８０＋０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
た。被検薬８０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後
に、クロロホルムで麻酔したマウスから心臓採血を行っ
た。遠心操作により分取した血漿２００μｌに蒸留水２
００μｌ、５−ＦＵ（フルオロウラシル）５μｇ、酢酸
エチル４ｍｌを添加した後、振盪、遠心を行った。次い
で酢酸エチル層３ｍｌを別の試験管に移し、窒素気流下
で蒸発乾固を行った。その残渣に２００μｌの５０％ア
セトニトリル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．
０）を加え溶解した後、不溶物を遠心除去し、上清を分
取した。 ＨＰＬＣによる分析；上記上清２０μｌを核酸分析用ゲ
ル濾過カラム（Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０Ｈ（旭
化成工業（株）））を用いてＨＰＬＣによる分析に供し
た。分析は流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５４ｎｍの
吸光度を測定することにより行った。移動層としては５
０％アセトニトリル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ
４．０）を用いた。Ｆ３Ｔｈｄ及びその誘導体の定量は
クロマトパックＣ−Ｒ６Ａ（島津製作所）を用いて絶対
検量線法により行った。得られた結果のうち化合物番号
６の化合物の血中動態は図１に示した通りであり、急激
な増加及び減少を伴うことなく緩慢で持続的にＦ３Ｔｈ
ｄを放出していることが分かる。
予備飼育後に用いた。 薬物投与及び抽出；本試験は１群５匹として試験を行っ
た。被検薬物は、メノウ乳鉢を用い０．１％Ｔｗｅｅｎ
８０＋０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
た。被検薬８０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間後
に、クロロホルムで麻酔したマウスから心臓採血を行っ
た。遠心操作により分取した血漿２００μｌに蒸留水２
００μｌ、５−ＦＵ（フルオロウラシル）５μｇ、酢酸
エチル４ｍｌを添加した後、振盪、遠心を行った。次い
で酢酸エチル層３ｍｌを別の試験管に移し、窒素気流下
で蒸発乾固を行った。その残渣に２００μｌの５０％ア
セトニトリル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ４．
０）を加え溶解した後、不溶物を遠心除去し、上清を分
取した。 ＨＰＬＣによる分析；上記上清２０μｌを核酸分析用ゲ
ル濾過カラム（Ａｓａｈｉｐａｋ ＧＳ−３２０Ｈ（旭
化成工業（株）））を用いてＨＰＬＣによる分析に供し
た。分析は流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ、波長２５４ｎｍの
吸光度を測定することにより行った。移動層としては５
０％アセトニトリル、２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ
４．０）を用いた。Ｆ３Ｔｈｄ及びその誘導体の定量は
クロマトパックＣ−Ｒ６Ａ（島津製作所）を用いて絶対
検量線法により行った。得られた結果のうち化合物番号
６の化合物の血中動態は図１に示した通りであり、急激
な増加及び減少を伴うことなく緩慢で持続的にＦ３Ｔｈ
ｄを放出していることが分かる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】試験例 ２
抗腫瘍活性値の測定方法
１）投与方法；被検体は、メノウ乳鉢を用い、０．１％
Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％カルボキシメチルセルロース
液にて均一な懸濁液とした。投与は経口ゾンデにより強
制経口投与を行った。 ２）使用動物；６週令雌性ＣＤＦ１マウスを用いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０６個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１）無作為に群分
けし、経口ゾンデを用い７日間連日（ｄａｙ１−７）強
制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１３に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。
Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％カルボキシメチルセルロース
液にて均一な懸濁液とした。投与は経口ゾンデにより強
制経口投与を行った。 ２）使用動物；６週令雌性ＣＤＦ１マウスを用いた。 ３）使用腫瘍；Ｍｅｔｈ Ａ フィブロザルコーマ ４）試験方法；マウス右側腹部皮下に２×１０６個の腫
瘍細胞を移植した。その翌日（ｄａｙ１）無作為に群分
けし、経口ゾンデを用い７日間連日（ｄａｙ１−７）強
制経口投与を行った。 ５）抗腫瘍活性の評価；ｄａｙ１３に腫瘍を摘出して重
量を測定し、腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理
群の平均腫瘍重量）÷（対照群の平均腫瘍重量）｝×１
００］の式により算出した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】試験例 ３
本質的な消化管に対する毒性の評価方法として、従来用
いられてきた方法に加えて腸管絨毛長の測定を行った。 毒性値の測定方法 １）体重変化 初回投与前と最終投与翌日に体重を測定し体重変化を比
較した。 ２）腸管絨毛長の変化 ｄａｙ８に小腸を摘出して絨毛の長さを測定し、変化率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均小腸絨毛長）÷
（対照群の平均小腸絨毛長）｝×１００］の式により算
出した。 得られた結果は表２に示す通りであり、この結果から本
発明化合物が体重減少が殆どなく、さらに小腸絨毛長の
測定の結果から、活性の上昇に伴う本質的な消化管毒性
を与えないことが明らかである。
いられてきた方法に加えて腸管絨毛長の測定を行った。 毒性値の測定方法 １）体重変化 初回投与前と最終投与翌日に体重を測定し体重変化を比
較した。 ２）腸管絨毛長の変化 ｄａｙ８に小腸を摘出して絨毛の長さを測定し、変化率
（Ｔ／Ｃ％）を［｛（薬剤処理群の平均小腸絨毛長）÷
（対照群の平均小腸絨毛長）｝×１００］の式により算
出した。 得られた結果は表２に示す通りであり、この結果から本
発明化合物が体重減少が殆どなく、さらに小腸絨毛長の
測定の結果から、活性の上昇に伴う本質的な消化管毒性
を与えないことが明らかである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【表２】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正内容】
【図１】
フロントページの続き
(72)発明者 岩田 大二
千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧
化学株式会社内
(72)発明者 中西 理
千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧
化学株式会社内
(72)発明者 矢野 理
千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧
化学株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、置換シリル基または置換もし
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2はアルド
ース残基、または低級アシル基、置換もしくは置換され
ていないベンゾイル基、アリールメチル基及びベンジリ
デン基のいずれかで置換されたアルドース残基またはフ
タロイルアミノ基で置換されたデオキシアルドース残基
を表す）で表されるトリフルオロチミジン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（１）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ1は置換シリル基または置換もしくは置換さ
れていないトリチル基を表し、Ｒ2の定義は前記に同
じ。）で表されるトリフルオロチミジン誘導体の製造に
おいて、一般式（２）［化３］ 【化３】 （式中、Ｒ1は置換シリル基または置換もしくは置換さ
れていないトリチル基を表す。）で表されるトリフルオ
ロチミジン誘導体と一般式（３） Ｒ2−Ｙ （３） （式中、Ｒ2の定義は前記と同じであり、Ｙはハロゲン
原子、低級アルキル基で置換されたスルフィドを表す）
または一般式（４）［化４］ 【化４】 （式中、Ｒ2の定義は前記に同じ）で表されるアルドー
ス誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（１）
で表される化合物の製造方法。 - 【請求項３】請求項２において、さらに反応後Ｒ1を水
素原子に置き換えることを特徴とする一般式（１）で表
される化合物（但しＲ1は水素原子である）の製造方
法。 - 【請求項４】請求項２において、さらに反応後Ｒ2から
低級アシル基、または置換もしくは置換されていないベ
ンゾイル基を外した後、直ちにＲ1を水素原子に置き換
えることを特徴とする一般式（１）で表される化合物
（但しＲ1は水素原子、Ｒ2はアルドース残基を表す）の
製造方法。 - 【請求項５】 一般式（１）［化５］ 【化５】 （式中、Ｒ1は水素原子、置換シリル基または置換もし
くは置換されていないトリチル基を表し、Ｒ2の定義は
前記に同じ）で表されるトリフルオロチミジン誘導体を
含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3162982A JP3040200B2 (ja) | 1991-07-03 | 1991-07-03 | トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3162982A JP3040200B2 (ja) | 1991-07-03 | 1991-07-03 | トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517496A true JPH0517496A (ja) | 1993-01-26 |
| JP3040200B2 JP3040200B2 (ja) | 2000-05-08 |
Family
ID=15764969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3162982A Expired - Fee Related JP3040200B2 (ja) | 1991-07-03 | 1991-07-03 | トリフルオロチミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3040200B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7652249B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-26 | Hitachi High-Technologies Corporation | Charged particle beam apparatus |
| CN109959733A (zh) * | 2017-12-22 | 2019-07-02 | 大鹏药品工业株式会社 | 源自曲氟尿苷及/或替吡嘧啶的类似物质的检测方法 |
-
1991
- 1991-07-03 JP JP3162982A patent/JP3040200B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7652249B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-26 | Hitachi High-Technologies Corporation | Charged particle beam apparatus |
| US8263935B2 (en) | 2006-02-24 | 2012-09-11 | Hitachi High-Technologies Corporation | Charged particle beam apparatus |
| CN109959733A (zh) * | 2017-12-22 | 2019-07-02 | 大鹏药品工业株式会社 | 源自曲氟尿苷及/或替吡嘧啶的类似物质的检测方法 |
| CN109959733B (zh) * | 2017-12-22 | 2024-04-09 | 大鹏药品工业株式会社 | 源自曲氟尿苷及/或替吡嘧啶的类似物质的检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3040200B2 (ja) | 2000-05-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |