JP2961024B2 - （１−インダノン−２−イル）メチルピペリジン - Google Patents
（１−インダノン−２−イル）メチルピペリジンInfo
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Description
【０００１】本発明は式１
【化１１】 （式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式
【化１２】 の基であり、Ｒ1は水素または式
【化１３】 の基であり、Ｗ、ＸおよびＹは、水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｎは１または２である）の〔〔（アミノ
カルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メ
チルピペリジン、その光学異性体またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩に関するものであって、これらの化合
物は、単独でまたは不活性補助剤と一緒に記憶機能不全
を軽減するのに有用でありそしてその結果アルツハイマ
ー病の治療に適用される。
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｎは１または２である）の〔〔（アミノ
カルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メ
チルピペリジン、その光学異性体またはその医薬的に許
容し得る酸付加塩に関するものであって、これらの化合
物は、単独でまたは不活性補助剤と一緒に記憶機能不全
を軽減するのに有用でありそしてその結果アルツハイマ
ー病の治療に適用される。
【０００２】本発明は、また式２
【化１４】 （式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式
【化１５】 の基であり、ＷおよびＸは、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはトリフルオロメ
チルである）の６−（アミノカルボニルオキシ）−２−
〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−インダ
ノン、その光学的および幾何学的異性体、またはそのピ
リジンＮ−オキシドに関するものであって、これらの化
合物は、本発明の〔〔（アミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジンを合成す
るための中間体として有用である。
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはトリフルオロメ
チルである）の６−（アミノカルボニルオキシ）−２−
〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−インダ
ノン、その光学的および幾何学的異性体、またはそのピ
リジンＮ−オキシドに関するものであって、これらの化
合物は、本発明の〔〔（アミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジンを合成す
るための中間体として有用である。
【０００３】明細書および特許請求の範囲を通じて使用
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチ
ル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチ
ル、１−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−
オクチルなどである。“アルコキシ”なる用語は、エー
テル酸素からの遊離の原子価結合を有するエーテル酸素
を経て結合したアルキル基からなる１価の置換分を意味
する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、３−ヘキソキ
シ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシなどである。“ア
ルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子また
はアルキル基との結合により形成された化合物を意味す
る。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロン酸、２,２
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などである。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素
の１種を意味する。上述した基の何れかに適用される
“低級”なる用語は、６個までの炭素原子を有する炭素
骨格を有する基を意味する。
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチ
ル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチ
ル、１−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−
オクチルなどである。“アルコキシ”なる用語は、エー
テル酸素からの遊離の原子価結合を有するエーテル酸素
を経て結合したアルキル基からなる１価の置換分を意味
する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、３−ヘキソキ
シ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシなどである。“ア
ルカン酸”なる用語は、カルボキシル基と水素原子また
はアルキル基との結合により形成された化合物を意味す
る。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロン酸、２,２
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸などである。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素
の１種を意味する。上述した基の何れかに適用される
“低級”なる用語は、６個までの炭素原子を有する炭素
骨格を有する基を意味する。
【０００４】対称の元素に欠除している本発明の化合物
は、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存
在する。光学的対掌体は、例えば塩基性基の存在により
特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な酸との
ジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学的分割技
術によって相当するラセミ形態から製造するかまたは光
学的に活性なプレカーサーからの合成によって製造する
ことができる。
は、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存
在する。光学的対掌体は、例えば塩基性基の存在により
特徴づけられる本発明の化合物と光学的に活性な酸との
ジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学的分割技
術によって相当するラセミ形態から製造するかまたは光
学的に活性なプレカーサーからの合成によって製造する
ことができる。
【０００５】本発明の中間体２−〔（ピリジン−４−イ
ル）メチレン〕−１−インダノンは、ピリジニル基が、
インダノン系のカルボニル支持部分としてのメチレン官
能の炭素対炭素結合の平面の同じ側または対立側にあ
る、幾何学的異性体として存在する。トランス−異性体
においては、ビリジニル基は、カルボニル部分としての
平面に垂直になるように、炭素対炭素二重結合を含有す
る平面の対立側にあり、シス−異性体においては、ピリ
ジニル基は、同じ側にある。
ル）メチレン〕−１−インダノンは、ピリジニル基が、
インダノン系のカルボニル支持部分としてのメチレン官
能の炭素対炭素結合の平面の同じ側または対立側にあ
る、幾何学的異性体として存在する。トランス−異性体
においては、ビリジニル基は、カルボニル部分としての
平面に垂直になるように、炭素対炭素二重結合を含有す
る平面の対立側にあり、シス−異性体においては、ピリ
ジニル基は、同じ側にある。
【０００６】本発明の４−〔〔６−（アミノカルボニル
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジンは、反応スキームに示された方法により製造され
る。
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジンは、反応スキームに示された方法により製造され
る。
【０００７】
【化１６】
【０００８】上記反応スキームにおいて、アミノカルボ
ニルオキシ−インダノニルメチルピペリジン１を製造す
るために、１９８８年１２月２８日に公告された欧州特
許出願０２９６５６０に記載されているヒドロキシ−２
−〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−イン
ダノン３を式６ Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ６ （式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式
ニルオキシ−インダノニルメチルピペリジン１を製造す
るために、１９８８年１２月２８日に公告された欧州特
許出願０２９６５６０に記載されているヒドロキシ−２
−〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−イン
ダノン３を式６ Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ６ （式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式
【化１７】 の基でありそしてＷおよびｎは上述した通りである）の
イソシアン酸またはイソシアネートと縮合させてカルバ
モイル−２−〔（ピリジン−４−イル）−メチレネイ
ル〕−１−インダノン２を得、この化合物を還元して
〔〔（カルバモイル）−１−インダノン〕−２−イル〕
メチルピペリジン４を得、そして次にベンジル化してベ
ンジル〔〔（カルバモイル）−１−インダノン〕−２−
イル〕メチルピペリジン１を得る。カルビノール３とイ
ソシアネート６との縮合は、必要に応じて密閉系例えば
反応ボンベ中において、約６０〜１２０℃の範囲の上昇
した反応温度で、塩基、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンおよびトリ−１−または２−プロピルアミ
ンからなる群から選択されたトリアルキルアミンのよう
な第３アミンの存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、好ましくはト
リクロロメタン中で遂行される。約８７〜９５℃の反応
温度が好ましい。
イソシアン酸またはイソシアネートと縮合させてカルバ
モイル−２−〔（ピリジン−４−イル）−メチレネイ
ル〕−１−インダノン２を得、この化合物を還元して
〔〔（カルバモイル）−１−インダノン〕−２−イル〕
メチルピペリジン４を得、そして次にベンジル化してベ
ンジル〔〔（カルバモイル）−１−インダノン〕−２−
イル〕メチルピペリジン１を得る。カルビノール３とイ
ソシアネート６との縮合は、必要に応じて密閉系例えば
反応ボンベ中において、約６０〜１２０℃の範囲の上昇
した反応温度で、塩基、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンおよびトリ−１−または２−プロピルアミ
ンからなる群から選択されたトリアルキルアミンのよう
な第３アミンの存在下で、ハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、好ましくはト
リクロロメタン中で遂行される。約８７〜９５℃の反応
温度が好ましい。
【０００９】Ｒが水素であるカルバメート２、すなわ
ち、Ｎ−非置換（アミノカルボニルオキシ）−２−
〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−インダ
ノン２を製造するためには、ヒドロキシインダノン３
を、当業者によく知られている条件によってまたは条件
下で発生させたシアン酸で処理する。
ち、Ｎ−非置換（アミノカルボニルオキシ）−２−
〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−インダ
ノン２を製造するためには、ヒドロキシインダノン３
を、当業者によく知られている条件によってまたは条件
下で発生させたシアン酸で処理する。
【００１０】カルバモイル−２−〔（ピリジン−４−イ
ル）メチレネイル〕−１−インダノン２の還元は、メチ
レネイルピリジン２を、アルカン酸中で、そのまままた
は炭素、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウムのような物
質上に支持された白金、酸化白金、パラジウム、ロジウ
ムまたはルテニウムのような水素添加触媒上で、水素と
接触させることにより達成される。アルカン酸は、例え
ば酢酸およびプロピオン酸などである。好ましい水素添
加系は、酸化白金および酢酸からなる。水素添加を行う
圧力および温度はせまく制限されないけれども、還元
を、１平方吋当り約１〜２０ポンド（psi）の水素圧お
よび約周囲温度〜約６０℃の温度で行うことが好まし
い。約２０psiの水素圧および約周囲温度の反応温度が
好ましい。
ル）メチレネイル〕−１−インダノン２の還元は、メチ
レネイルピリジン２を、アルカン酸中で、そのまままた
は炭素、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウムのような物
質上に支持された白金、酸化白金、パラジウム、ロジウ
ムまたはルテニウムのような水素添加触媒上で、水素と
接触させることにより達成される。アルカン酸は、例え
ば酢酸およびプロピオン酸などである。好ましい水素添
加系は、酸化白金および酢酸からなる。水素添加を行う
圧力および温度はせまく制限されないけれども、還元
を、１平方吋当り約１〜２０ポンド（psi）の水素圧お
よび約周囲温度〜約６０℃の温度で行うことが好まし
い。約２０psiの水素圧および約周囲温度の反応温度が
好ましい。
【００１１】（インダノン−２−イル）−メチルピペリ
ジン４のベンジル化は、約周囲温度のアルキル化温度
で、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナト
リウムのような酸受容体の存在下で、そして例えばアセ
トンまたは３−ブタノンのようなアルカノン中におい
て、ピペリジン４を式７
ジン４のベンジル化は、約周囲温度のアルキル化温度
で、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナト
リウムのような酸受容体の存在下で、そして例えばアセ
トンまたは３−ブタノンのようなアルカノン中におい
て、ピペリジン４を式７
【化１８】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素でありそしてＹおよび
ｎは、上述した通りである）のハロゲン化ベンジルと接
触させることを含む通常の方法によって達成される。臭
化ベンジルおよび炭酸カリウムが、好ましいハロゲン化
物および酸受容体である。
ｎは、上述した通りである）のハロゲン化ベンジルと接
触させることを含む通常の方法によって達成される。臭
化ベンジルおよび炭酸カリウムが、好ましいハロゲン化
物および酸受容体である。
【００１２】このようにする代りに、カルバモイルイン
ダノニルメチルピペリジン１は、約０℃〜約周囲温度の
反応温度で、酸受容体の存在下エーテル系溶剤中におい
て、１９８８年１２月２８日に公告された欧州特許出願
０２５６５０６に記載されている〔〔ヒドロキシ−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン５をイソシ
アン酸またはイソシアネート６と縮合させることにより
製造される。エーテル系溶剤として、ジエチルエーテ
ル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、またはジオキサンをあげることができる。酸受容体
としては、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナト
リウムをあげることができる。テトラヒドロフラン及び
炭酸カリウムが好ましい溶媒及び酸受容体である。
ダノニルメチルピペリジン１は、約０℃〜約周囲温度の
反応温度で、酸受容体の存在下エーテル系溶剤中におい
て、１９８８年１２月２８日に公告された欧州特許出願
０２５６５０６に記載されている〔〔ヒドロキシ−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン５をイソシ
アン酸またはイソシアネート６と縮合させることにより
製造される。エーテル系溶剤として、ジエチルエーテ
ル、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、またはジオキサンをあげることができる。酸受容体
としては、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナト
リウムをあげることができる。テトラヒドロフラン及び
炭酸カリウムが好ましい溶媒及び酸受容体である。
【００１３】本発明の〔１−インダノン−２−イル〕メ
チルピペリジンは、記憶機能不全、特にアルツハイマー
病において見出されるような減少したコリン作動活性に
関連した機能不全の軽減剤として有用である。本発明の
化合物の記憶機能不全活性の軽減は、以下に記載する検
査におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害によ
って示される。
チルピペリジンは、記憶機能不全、特にアルツハイマー
病において見出されるような減少したコリン作動活性に
関連した機能不全の軽減剤として有用である。本発明の
化合物の記憶機能不全活性の軽減は、以下に記載する検
査におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害によ
って示される。
【００１４】操 作 Ａ．試薬 １．０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７.２） (ａ) 蒸留水１００ml当り燐酸二水素ナトリウム６.８
５ｇ (ｂ) 蒸留水１００ml当り燐酸水素二ナトリウム１３.
４０ｇ (ｃ) ｐＨが７.２に達するまで（ａ）を（ｂ）に加え
る (ｄ) １：１０に希釈する。 ２．緩衝液中の基質 (ａ) アセチルチオコリンクロライド１９８mg（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸ナトリウム（ｐＨ７.２）（試薬
１）で１０mlにする。 ３．緩衝液中のＤＴＮＢ (ａ) ５,５−ジチオビスニトロ安息酸（ＤＴＮＢ）１
９.８mg（０.５mM） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸ナトリウム(ｐＨ７.２）(試薬１）
で１００mlにする。 ４．試験薬剤の２mM原溶液を適当な溶剤中で製造しそし
て０.５mM ＤＴＮＢ（試薬３）で所定の容量にする。薬
剤を、最終濃度（キューベット中の）が１０-4Ｍである
ように、連続的にうすめ（１：１０）そして活性度につ
いてスクリーンする。もし活性である場合は、ＩＣ50値
を、次の濃度の阻害活性から測定する。
５ｇ (ｂ) 蒸留水１００ml当り燐酸水素二ナトリウム１３.
４０ｇ (ｃ) ｐＨが７.２に達するまで（ａ）を（ｂ）に加え
る (ｄ) １：１０に希釈する。 ２．緩衝液中の基質 (ａ) アセチルチオコリンクロライド１９８mg（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸ナトリウム（ｐＨ７.２）（試薬
１）で１０mlにする。 ３．緩衝液中のＤＴＮＢ (ａ) ５,５−ジチオビスニトロ安息酸（ＤＴＮＢ）１
９.８mg（０.５mM） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸ナトリウム(ｐＨ７.２）(試薬１）
で１００mlにする。 ４．試験薬剤の２mM原溶液を適当な溶剤中で製造しそし
て０.５mM ＤＴＮＢ（試薬３）で所定の容量にする。薬
剤を、最終濃度（キューベット中の）が１０-4Ｍである
ように、連続的にうすめ（１：１０）そして活性度につ
いてスクリーンする。もし活性である場合は、ＩＣ50値
を、次の濃度の阻害活性から測定する。
【００１５】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットを断首し、脳を急速に取出し、線
条体を切開除去し、重量を測りそして Potter-Elvehjem
ホモゲナイザーを使用して０.０５Ｍ燐酸ナトリウム
（ｐＨ７.２）の１９倍の容量（約蛋白質７mg／ml）中
で均質化する。この懸濁液の一部２５μｌを、ベヒクル
または試験薬剤の種々な濃度１mlに加えそして３７℃で
１０分プレインキュベートする。
条体を切開除去し、重量を測りそして Potter-Elvehjem
ホモゲナイザーを使用して０.０５Ｍ燐酸ナトリウム
（ｐＨ７.２）の１９倍の容量（約蛋白質７mg／ml）中
で均質化する。この懸濁液の一部２５μｌを、ベヒクル
または試験薬剤の種々な濃度１mlに加えそして３７℃で
１０分プレインキュベートする。
【００１６】Ｃ．検査 酵素活性を、Beckman DU-50スペクトロフォトメーター
を使用して測定する。この方法は、ＩＣ50測定および運
動定数（kinetc constant）の測定に対して使用するこ
とができる。
を使用して測定する。この方法は、ＩＣ50測定および運
動定数（kinetc constant）の測定に対して使用するこ
とができる。
【００１７】装置設定 Kinetics Soft-Pac Module＃598273 プログラム＃６ Kindata： 光源− 可視光線 波長− ４１２nm シパー(Sipper)− なし キューベット− 自動６−サンプラーを使用した２mlの
キューベット ブランク− それぞれの基質濃度に対して１ 間隔時間− １５秒（Kinetics に対して１５または３
０秒） 全時間− ５分（Kinetics に対して５または１０分） プロット（Plot）− イエス スパン（Span）− オートスケール スロープ（Slope）− 増加 結果− イエス（スロープを与える） ファクタ− １ 試薬は、ブランクおよびサンプルキューベットに次のよ
うにして加える。
キューベット ブランク− それぞれの基質濃度に対して１ 間隔時間− １５秒（Kinetics に対して１５または３
０秒） 全時間− ５分（Kinetics に対して５または１０分） プロット（Plot）− イエス スパン（Span）− オートスケール スロープ（Slope）− 増加 結果− イエス（スロープを与える） ファクタ− １ 試薬は、ブランクおよびサンプルキューベットに次のよ
うにして加える。
【００１８】ブランク： 燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８ml 燐酸塩緩衝液／基質０.８mlコントロール 燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素０.８ml 燐酸塩緩衝液／基質０.８ml薬剤 燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤／酵素０.８ml 燐酸塩緩衝液／基質０.８ml
【００１９】ブランク値は、基質の非−酵素加水分解に
対するコントロールのためにそれぞれの実施方法に対し
て測定しそしてこれらの値は、Kinetics soft-pac modu
leに対して利用できる Kindata プログラムにより自動
的に差引かれる。このプログラムは、またそれぞれのキ
ューベットに対する吸光変化の割合を計算する。
対するコントロールのためにそれぞれの実施方法に対し
て測定しそしてこれらの値は、Kinetics soft-pac modu
leに対して利用できる Kindata プログラムにより自動
的に差引かれる。このプログラムは、またそれぞれのキ
ューベットに対する吸光変化の割合を計算する。
【００２０】ＩＣ50測定 基質濃度は、１０mMであって、検査においては１：２に
うすめて５mMの最終濃度を得る。ＤＴＮＢ濃度は、０.
５mMの最終濃度である。
うすめて５mMの最終濃度を得る。ＤＴＮＢ濃度は、０.
５mMの最終濃度である。
【００２１】
【数１】 ＩＣ50値は、ログ−プロビット分析から計算される。
【００２２】
【表１】
【００２３】本発明の化合物は、次の化合物を包含す
る。 ａ． １−ベンジル−４−〔〔（６−アミノカルボニル
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン ｂ． ４−〔〔６−（メチルアミノカルボニルオキシ）
−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｃ． １−（２−メチルベンジル）−４−〔〔６−（メ
チルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２
−イル〕メチルピペリジン ｄ． １−（３−メトキシベンジル）−４−〔〔６−
（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジン ｅ． １−（４−クロロベンジル）−４−〔〔６−（メ
チルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２
−イル〕メチルピペリジン ｆ． １−（４−トリフルオロメチル）−４−〔〔６−
（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジン ｇ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（２−メチルベンジルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｈ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（３−メトキシベンジルアミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｉ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（４−クロロベンジルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｊ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（４−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルオ
キシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジ
ン ｋ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（３−メチルベンジル）アミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｌ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ)−５−メトキシ−
１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｍ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５−クロロ−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン；および ｎ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５−トリフルオ
ロメチル−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン。
る。 ａ． １−ベンジル−４−〔〔（６−アミノカルボニル
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン ｂ． ４−〔〔６−（メチルアミノカルボニルオキシ）
−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｃ． １−（２−メチルベンジル）−４−〔〔６−（メ
チルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２
−イル〕メチルピペリジン ｄ． １−（３−メトキシベンジル）−４−〔〔６−
（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジン ｅ． １−（４−クロロベンジル）−４−〔〔６−（メ
チルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２
−イル〕メチルピペリジン ｆ． １−（４−トリフルオロメチル）−４−〔〔６−
（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジン ｇ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（２−メチルベンジルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｈ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（３−メトキシベンジルアミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｉ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（４−クロロベンジルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｊ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（４−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニルオ
キシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジ
ン ｋ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（３−メチルベンジル）アミノカルボニルオキシ）−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｌ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ)−５−メトキシ−
１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン ｍ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５−クロロ−１
−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン；および ｎ． １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−
（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５−トリフルオ
ロメチル−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン。
【００２４】本発明の化合物の有効量は、種々な方法
で、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶
液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合にお
いては、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与する
ことができる。塩基性の最終生成物および中間体は、そ
れら自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された溶解性などの目的のために、医薬的に許
容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与することが
できる。
で、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶
液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合にお
いては、滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与する
ことができる。塩基性の最終生成物および中間体は、そ
れら自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された溶解性などの目的のために、医薬的に許
容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与することが
できる。
【００２５】好ましい医薬的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、蓚酸などの塩
および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、蓚酸などの塩
および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００２６】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠
剤に圧縮することができる。経口的治療投与に当って
は、上記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態により変化する
ことができそして、有利には単位の重量の約４〜７５％
の間の化合物を含有する。このような組成物中の本発明
の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有するよ
うに製造される。
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠
剤に圧縮することができる。経口的治療投与に当って
は、上記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態により変化する
ことができそして、有利には単位の重量の約４〜７５％
の間の化合物を含有する。このような組成物中の本発明
の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有するよ
うに製造される。
【００２７】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することもできる。結合剤、例え
ば微結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えば殿粉またはラクトース；崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など；
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、甘味剤、例
えばシュクロースまたはサッカリン、または風味剤、例
えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投
与単位がカプセルである場合は、それは、上記の型の物
質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有することが
できる。他の投与単位形態は、例えば被膜のような投与
単位の物理的形態を改質する他の種々な物質を含有する
ことができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェ
ラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆することが
できる。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤とし
てのシュクロース、ある防腐剤、染料および着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。
また、次の成分を含有することもできる。結合剤、例え
ば微結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えば殿粉またはラクトース；崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿粉など；
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、甘味剤、例
えばシュクロースまたはサッカリン、または風味剤、例
えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投
与単位がカプセルである場合は、それは、上記の型の物
質のほかに、脂肪油のような液状担体を含有することが
できる。他の投与単位形態は、例えば被膜のような投与
単位の物理的形態を改質する他の種々な物質を含有する
ことができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェ
ラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆することが
できる。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤とし
てのシュクロース、ある防腐剤、染料および着色剤およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそし
て使用される量において非毒性でなければならない。
【００２８】非経口的治療投与に当っては、本発明の活
性化合物を溶液または懸濁液に混合することができる。
製剤は、上記化合物少なくとも０.１％を含有しなけれ
ばならないが、製剤の重量の０.５〜５０％の間で変化
することができる。このような組成物中の活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位
が活性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造さ
れる。
性化合物を溶液または懸濁液に混合することができる。
製剤は、上記化合物少なくとも０.１％を含有しなけれ
ばならないが、製剤の重量の０.５〜５０％の間で変化
することができる。このような組成物中の活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位
が活性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造さ
れる。
【００２９】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することもできる。滅菌希釈剤、例えば注射用水、食
塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックか
ら製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数回使
用バイアルに封入することができる。
有することもできる。滅菌希釈剤、例えば注射用水、食
塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
緊張性の調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックか
ら製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数回使
用バイアルに封入することができる。
【００３０】以下の実施例は、説明の目的に対してのみ
示すものであってそして本発明を限定するものとして解
釈されるべきではない。
示すものであってそして本発明を限定するものとして解
釈されるべきではない。
【００３１】実施例１ １−ベンジル−４−〔〔６−（メチルアミノカルボニル
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン ４−〔〔６−（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチレネイルピリジン（４.
５８ｇ）、酸化白金（０.９２ｇ）および氷酢酸（１８
５ml）の懸濁液を、室温で０〜１０psiの水素下で０.５
時間振盪する。それから、圧力を２０psiの水素圧に増
加しそして懸濁液を２０psiの水素圧を維持しながら１.
２５時間振盪する。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮
する。残留物を、トルエンとともに２回共沸することに
よって乾燥して、４−〔〔６−（メチルアミノカルボニ
ルオキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペ
リジンを得た。
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン ４−〔〔６−（メチルアミノカルボニルオキシ）−１−
インダノン〕−２−イル〕メチレネイルピリジン（４.
５８ｇ）、酸化白金（０.９２ｇ）および氷酢酸（１８
５ml）の懸濁液を、室温で０〜１０psiの水素下で０.５
時間振盪する。それから、圧力を２０psiの水素圧に増
加しそして懸濁液を２０psiの水素圧を維持しながら１.
２５時間振盪する。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮
する。残留物を、トルエンとともに２回共沸することに
よって乾燥して、４−〔〔６−（メチルアミノカルボニ
ルオキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペ
リジンを得た。
【００３２】４−〔〔６−（メチルアミノカルボニルオ
キシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジ
ンに、窒素下で撹拌しながら、粉砕した無水の炭酸カリ
ウム（１２.８ｇ）、４オングストロームふるい−乾燥
したアセトン（１８５ml）次いで臭化ベンジル（１.６
７ml）を加える。懸濁液を、室温で１.２５時間撹拌
し、濾過しそして濾液をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーカラム上に負荷する（溶剤：４オングストロ
ームふるい−乾燥したジクロロメタン）。カラムを乾燥
ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンおよ
び４％メタノール／ジクロロメタンで溶離する。適当な
フラクションを合しそして濃縮する。残留物を、放置に
より結晶化させる。この結晶を、乾燥イソプロピルアル
コール／酢酸エチルに溶解しそして溶離剤として酢酸エ
チル次いで２％イソプロピルアルコール／酢酸エチルを
使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを合しそして濃縮して生
成物１.５２ｇ（２４.９％）を得た。融点１４０〜１４
２℃。 分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７３.４４％ Ｈ ７.１９％ Ｎ
７.１４％ 実測値：Ｃ ７３.９３％ Ｈ ７.１１％ Ｎ
６.９９％
キシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジ
ンに、窒素下で撹拌しながら、粉砕した無水の炭酸カリ
ウム（１２.８ｇ）、４オングストロームふるい−乾燥
したアセトン（１８５ml）次いで臭化ベンジル（１.６
７ml）を加える。懸濁液を、室温で１.２５時間撹拌
し、濾過しそして濾液をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーカラム上に負荷する（溶剤：４オングストロ
ームふるい−乾燥したジクロロメタン）。カラムを乾燥
ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンおよ
び４％メタノール／ジクロロメタンで溶離する。適当な
フラクションを合しそして濃縮する。残留物を、放置に
より結晶化させる。この結晶を、乾燥イソプロピルアル
コール／酢酸エチルに溶解しそして溶離剤として酢酸エ
チル次いで２％イソプロピルアルコール／酢酸エチルを
使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
処理する。適当なフラクションを合しそして濃縮して生
成物１.５２ｇ（２４.９％）を得た。融点１４０〜１４
２℃。 分析値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７３.４４％ Ｈ ７.１９％ Ｎ
７.１４％ 実測値：Ｃ ７３.９３％ Ｈ ７.１１％ Ｎ
６.９９％
【００３３】実施例２ １−ベンジル−４−〔〔６−（ブチルアミノカルボニル
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン アルゴン下において、酸化白金（２.６ｇ）および４−
〔〔６−ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダ
ノン〕−２−イル〕メチレネイルピリジン（１２.４
ｇ）に、氷酢酸（４８０ml）を加える。この懸濁液を、
２０psiの水素下で１.５時間振盪し次に濾過する。濾液
を、アルゴン下で酸化白金（１.６ｇ）に加える。この
懸濁液を、２０psiの水素下で４０分振盪し、濾過しそ
して濾液を濃縮する。残留物を、乾燥トルエンと一緒に
共沸することにより乾燥して、油として４−〔〔６−
（ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジンを得る。この油に、無水
の炭酸カリウム（４６.２ｇ）および乾燥２−ブタノン
（４８０ml）を加える。この混合物に、乾燥２−ブタノ
ン（１２０ml）中の臭化ベンジル（３.６２ml）の溶液
を滴加する。この混合物を、室温で１時間撹拌し、濾過
しそして濾液を、溶離剤として乾燥ジクロロメタンおよ
び次にそれぞれ１％、２％、３％メタノール／ジクロロ
メタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー処理する。適当なフラクションを合しそして濃
縮して生成物３.２ｇ（１９.２％）を得た。イソプロピ
ルアルコールから再結晶して融点１２５〜１２７℃の分
析的に純粋な生成物を得た。 分析値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７４.６２％ Ｈ ７.８９％ Ｎ
６.４５％ 実測値：Ｃ ７４.６０％ Ｈ ７.８０％ Ｎ
６.４１％
オキシ）−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリ
ジン アルゴン下において、酸化白金（２.６ｇ）および４−
〔〔６−ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダ
ノン〕−２−イル〕メチレネイルピリジン（１２.４
ｇ）に、氷酢酸（４８０ml）を加える。この懸濁液を、
２０psiの水素下で１.５時間振盪し次に濾過する。濾液
を、アルゴン下で酸化白金（１.６ｇ）に加える。この
懸濁液を、２０psiの水素下で４０分振盪し、濾過しそ
して濾液を濃縮する。残留物を、乾燥トルエンと一緒に
共沸することにより乾燥して、油として４−〔〔６−
（ブチルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕
−２−イル〕メチルピペリジンを得る。この油に、無水
の炭酸カリウム（４６.２ｇ）および乾燥２−ブタノン
（４８０ml）を加える。この混合物に、乾燥２−ブタノ
ン（１２０ml）中の臭化ベンジル（３.６２ml）の溶液
を滴加する。この混合物を、室温で１時間撹拌し、濾過
しそして濾液を、溶離剤として乾燥ジクロロメタンおよ
び次にそれぞれ１％、２％、３％メタノール／ジクロロ
メタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー処理する。適当なフラクションを合しそして濃
縮して生成物３.２ｇ（１９.２％）を得た。イソプロピ
ルアルコールから再結晶して融点１２５〜１２７℃の分
析的に純粋な生成物を得た。 分析値（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７４.６２％ Ｈ ７.８９％ Ｎ
６.４５％ 実測値：Ｃ ７４.６０％ Ｈ ７.８０％ Ｎ
６.４１％
【００３４】実施例３ １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−（メチル
アミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−イ
ル〕メチルピペリジン １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−ヒドロキ
シ−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン
（２.３１ｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）お
よび無水の炭酸カリウム（１.８１ｇ）の撹拌懸濁液
に、注射器によって、窒素下０℃でイソシアン酸メチル
（０.４４ml）を加える。混合物を０℃で１５分撹拌
し、室温に加温しそして溶離剤としてクロロホルムおよ
び１％（乾燥）メタノール／クロロホルムを使用して、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを合しそして濃縮する。他のフ
ラクションを合しそして同じ系を使用して再びクロマト
グラフィー処理する。得られたフラクションを合しそし
て濃縮する。残留物を合しそして乾燥（６０°、２mm）
して生成物１.９５ｇ（７２.６％）を得た。融点１４３
〜１４５℃。 分析値（Ｃ24Ｈ27ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.２２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
６.８２％ 実測値：Ｃ ７０.０１％ Ｈ ６.５１％ Ｎ
６.８３％
アミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−イ
ル〕メチルピペリジン １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−ヒドロキ
シ−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン
（２.３１ｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）お
よび無水の炭酸カリウム（１.８１ｇ）の撹拌懸濁液
に、注射器によって、窒素下０℃でイソシアン酸メチル
（０.４４ml）を加える。混合物を０℃で１５分撹拌
し、室温に加温しそして溶離剤としてクロロホルムおよ
び１％（乾燥）メタノール／クロロホルムを使用して、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理す
る。適当なフラクションを合しそして濃縮する。他のフ
ラクションを合しそして同じ系を使用して再びクロマト
グラフィー処理する。得られたフラクションを合しそし
て濃縮する。残留物を合しそして乾燥（６０°、２mm）
して生成物１.９５ｇ（７２.６％）を得た。融点１４３
〜１４５℃。 分析値（Ｃ24Ｈ27ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７０.２２％ Ｈ ６.６３％ Ｎ
６.８２％ 実測値：Ｃ ７０.０１％ Ｈ ６.５１％ Ｎ
６.８３％
【００３５】実施例４ １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−（ベンジ
ルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−
イル〕メチルピペリジン １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−ヒドロキ
シ−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン
（２.０３ｇ）、無水のテトラヒドロフラン（３５ml）
および無水の粉砕した炭酸カリウム（１.５９ｇ）の撹
拌懸濁液に、注射器によって窒素下で、氷浴中で、イソ
シアン酸ベンジル（０.８１ml）を加える。混合物を、
０℃で１５分撹拌し、室温に加温し、そして溶離剤とし
てクロロホルム、１％メタノール／クロロホルムおよび
２％メタノール／クロロホルムを使用して、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。適当なフ
ラクションを合しそして濃縮して、８０°（１mm）で乾
燥した後、生成物２.３２ｇ（９８％）を得た。 分析値（Ｃ30Ｈ31ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７４.０５％ Ｈ ６.４２％ Ｎ
５.７６％ 実測値：Ｃ ７４.２９％ Ｈ ６.４５％ Ｎ
５.８０％
ルアミノカルボニルオキシ）−１−インダノン〕−２−
イル〕メチルピペリジン １−（３−フルオロベンジル）−４−〔〔６−ヒドロキ
シ−１−インダノン〕−２−イル〕メチルピペリジン
（２.０３ｇ）、無水のテトラヒドロフラン（３５ml）
および無水の粉砕した炭酸カリウム（１.５９ｇ）の撹
拌懸濁液に、注射器によって窒素下で、氷浴中で、イソ
シアン酸ベンジル（０.８１ml）を加える。混合物を、
０℃で１５分撹拌し、室温に加温し、そして溶離剤とし
てクロロホルム、１％メタノール／クロロホルムおよび
２％メタノール／クロロホルムを使用して、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。適当なフ
ラクションを合しそして濃縮して、８０°（１mm）で乾
燥した後、生成物２.３２ｇ（９８％）を得た。 分析値（Ｃ30Ｈ31ＦＮ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ７４.０５％ Ｈ ６.４２％ Ｎ
５.７６％ 実測値：Ｃ ７４.２９％ Ｈ ６.４５％ Ｎ
５.８０％
【００３６】実施例５ トランス−６−（メチルアミノカルボニルオキシ）−２
−〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−イン
ダノン クロロホルム（１９０ml）およびトリエチルアミン（３
５ml）中の６−ヒドロキシ−２−〔（ピリジン−４−イ
ル）メチレネイル〕−１−インダノン（１２.７ｇ）の
撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（７５ml）を加える。
混合物を、ステンレス鋼ボンベ中で８７〜９５℃で１時
間撹拌し、室温に冷却しそして濃縮する。残留物を、溶
離剤としてクロロホルム、次いで１％メタノール／クロ
ロホルムを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。適当なフラ
クションの濃縮によって、生成物６.３３ｇ（４０.１
％）を得る。メタノール／クロロホルムから再結晶し
て、トランス−異性体およびシス−異性体の約９２／８
混合物として、融点２０８〜２１０℃の分析的に純粋な
生成物を得た。 分析値（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６９.３８％ Ｈ ４.７９％ Ｎ
９.５２％ 実測値：Ｃ ６９.０７％ Ｈ ４.１３％ Ｎ
９.４０％
−〔（ピリジン−４−イル）メチレネイル〕−１−イン
ダノン クロロホルム（１９０ml）およびトリエチルアミン（３
５ml）中の６−ヒドロキシ−２−〔（ピリジン−４−イ
ル）メチレネイル〕−１−インダノン（１２.７ｇ）の
撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（７５ml）を加える。
混合物を、ステンレス鋼ボンベ中で８７〜９５℃で１時
間撹拌し、室温に冷却しそして濃縮する。残留物を、溶
離剤としてクロロホルム、次いで１％メタノール／クロ
ロホルムを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。適当なフラ
クションの濃縮によって、生成物６.３３ｇ（４０.１
％）を得る。メタノール／クロロホルムから再結晶し
て、トランス−異性体およびシス−異性体の約９２／８
混合物として、融点２０８〜２１０℃の分析的に純粋な
生成物を得た。 分析値（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６９.３８％ Ｈ ４.７９％ Ｎ
９.５２％ 実測値：Ｃ ６９.０７％ Ｈ ４.１３％ Ｎ
９.４０％
フロントページの続き (72)発明者 ベテイーナ・スパール アメリカ合衆国ニユージヤージー州 07931．フアーヒルズ．オールドチエス ターロード162 (72)発明者 リチヤード・シー・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．ローリン グヒルズロード544 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/32 C07D 213/50 C07D 213/89 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 〔式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式 【化２】 の基であり、Ｒ１は水素または式 【化３】 の基であり、Ｗ、ＸおよびＹは、水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルであり、ｎは１または２である〕の化合物、その
光学異性体、または、その医薬的に許容し得る酸付加
塩。 - 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の式１の
化合物およびそれに対する適当な担体からなる記憶機能
不全軽減剤。 - 【請求項３】 （ａ） 式 【化４】 （式中、Ｒ、Ｘおよびｎは請求項１において定義した通
りである）の化合物を水素添加してＲ１が水素である式
１の化合物を形成させ、そして （ｂ） 場合によっては、工程（ａ）で得られた式１の
化合物を式 【化５】 （式中、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通りで
ありそしてＨａｌは塩素または臭素である）のハライド
と反応させて、Ｒ１が式 【化６】 の基である式１の化合物を形成させることからなる請求
項１記載の式１の化合物の製法。 - 【請求項４】 式 【化７】 （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通
りである）の化合物を式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ６ （式中、Ｒは請求項１において定義した通りである）の
イソシアン酸またはイソシアネートと縮合させてＲ、Ｘ
およびｎが請求項１において定義した通りでありそして
Ｒ１が式 【化８】 （式中、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通りで
ある）の基である式１の化合物を形成させることからな
る請求項１記載の式１の化合物の製法。 - 【請求項５】 式 【化９】 （式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたは式 【化１０】 の基であり、ＸおよびＷは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
であり、ｎは１または２である）の化合物、その光学的
および幾何学的異性体またはその医薬的に許容し得る塩
およびそのピリジンＮ−オキシド。
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| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
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| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
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-
1992
- 1992-09-21 EP EP92116117A patent/EP0535496A1/en not_active Withdrawn
- 1992-09-24 JP JP4254375A patent/JP2961024B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
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- 1995-05-08 US US08/435,079 patent/US6413986B1/en not_active Expired - Lifetime
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| US6413986B1 (en) | 2002-07-02 |
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