JP2960158B2 - ヘパリン・サッカリドおよび医薬組成物 - Google Patents

ヘパリン・サッカリドおよび医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 ヘパリン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸が有する種
種の薬理活性は、最も長いポリサッカリド鎖に含まれて
いる特徴ある構造ブロックの存在にほとんどいつも関係
がある。一例を挙げると、ヘパリンが抗凝血活性を有す
るための重要な必要条件は、Ｄ−グルクロン酸残基と１
個だけのＤ−グルコサミン トリ硫酸残基を有する特異
的なペンタサッカリドの存在である（Thunberg L.他、C
arbohydr.Res.,第100巻、第393ページ、1982年;Caus B.
他、Bioch.J.,第197巻、第599ページ、1981年;Choay
J.,Biochem.Biophys.Res.Comm.,第116巻、第492巻、198
3年）。この配列が抗トロンビンIII（AT III）に対する
真の結合部位である。ヘパリン補因子II（HC II）は、
８個以上のモノサッカリドからなるオリゴサッカリドに
より活性化される。このオリゴサッカリドはデルマタン
硫酸が含まれている（Tollefsen D.M.他、J.Biol.,Che
m.,第262巻、（第19号）、第8854ページ、1986年）。
それ故、種々のポリサッカリドの巨大構造に含まれる
特異的なモノサッカリドの配列が、特異的活性部位の活
性化には不可欠なものであると考えられる。
ところで、驚くべきことには、デルマタン硫酸のポリ
サッカリド鎖のフレキシビリティを増大すると血漿タン
パクと結合する可能性が高まり、その結果、デルマタン
硫酸自体の薬理活性が増大することがわかった。
過ヨウ素酸塩は、隣接する２個の未置換ヒドロキシル
基を有する炭素間の結合を切断することが知られてい
る。デルマタン硫酸においては、ウロン酸のＣ（２）位
およびＣ（３）位には、ほとんどすべて、２個の未置換
トランスヒドロキシル基を有するので、この炭素原子は
前記と同じ条件にある。従って、過ヨウ素酸塩アニオン
は、Ｃ（２）−Ｃ（３）結合を切断し、それぞれの炭素
を酸化してアルデヒドとし、その結果ウロン酸サッカリ
ド環の切断が生じる。Ｃ（２）位またはＣ（３）位にOS
O3基を有するウロン酸成分だけが影響を受けることなく
そのまま残る。この成分はマイナー部分である。従っ
て、過ヨウ素酸イオンによる酸化を受けるときには、高
分子鎖全体が、出発物質のデルマタンのコンホーメーシ
ョンとは異なるコンホーメーションを必要とする。Ｃ
（２）位およびＣ（３）位のアルデヒド基は、水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて還元し、一級アルコールにする
ことができる。さもないと、これらのアルデヒド基は酸
化されることがある。とにかく、デルマタン鎖は酸性環
境に対して不安定なものとなり、分解を受けて低分子量
オリゴマーとなる（スミス・デグラデーション）か、ま
たは更に成分単位にまでなる（スキーム１参照）。
加水分解の条件を適当に調整することにより、広い分
子量範囲のものを得ることができる。得られるフラクシ
ョンは、イオン交換樹脂における電荷密度の増大に基づ
いて選ぶことができる。
このような連続反応は、分析の目的ですでにデルマタ
ン硫酸に適用されている（Fransson L.A.他、Carbohyd
r.Res.,第36巻、第349ページ、1974年）。
それにもかかわらず、得られたオリゴマーの構造は、
すでに立証されている出発物質のデルマタンの抗血栓活
性に比して、その抗血栓活性の驚くべき増大を示さなか
った。同様に、驚くべきことには、Ｃ（２）−Ｃ（３）
が開いたデルマタン硫酸は、ヘパリン補因子IIに対する
親和力が乏しいか、または親和力を全く有しないことを
示した。デルマタン硫酸の抗血小板活性は、おそらくヘ
パリン補因子IIを活性化する力によるだけではなく（To
llefsen D.M.他、J.Biol.Chem.第257巻、第2162ペー
ジ、1982年;Tollefsen他、J.Biol.Chem.,第258巻、第67
13ページ、1983年）、まだまだ知られていないファクタ
ーおよび／またはメカニズムによるものと思われる。
デルマタン硫酸、そのフラグメントまたはその誘導体
を特許請求している特許または特許出願は知られている
が、それにもかかわらず、開環デルマタン硫酸の薬理活
性は今日にいたるまでまだ開示されていない。
EP−Ａ−0097625号は、抗浮腫活性および抗うっ血活
性を有する、殆んど純粋なデルマタン硫酸を特許請求し
ている。EP−Ａ−0199033号および同0238994号は、抗血
栓活性を有する純粋なデルマタン硫酸を特許請求してい
る。イギリス特許第2098232号は、人為的に多硫酸化
し、化学的にデポリメリゼーションした、薬理作用を有
するコンドロイチン硫酸を特許請求している。
PCT/EP/00291号は、デポリメリゼーションされて分子
量が５〜6Kdとなり、抗血栓活性を有し、バイオアベイ
ラビリティが改善された、デルマタン硫酸からのフラク
ションを特許請求している。
EP−Ａ−0208623号は、ポリサッカリド、従ってまた
低分子量（10Kd以下）で、結合織織病理学上活性を有す
るデルマタン硫酸（請求項６）をも包括的に特許請求し
ている。
日本特開昭57−40502号（CA,第97巻、第28639ペー
ジ、1982年）は、pH≦２においてDMSO中でデポリメリゼ
ーションした後、H2SO4で再硫酸化した、デルマタン硫
酸からのフラクションを特許請求している。
フランス特許第2584728号は、全グルコサミノグリカ
ンの硫酸化、従ってまたピリジン中におけるピリジン−
スルホトリオキサイドを用いたデルマタン硫酸のポリ硫
酸化についても特許請求している。
本発明は、開環した未置換ウロン酸成分を有するデル
マタン硫酸に関し、またＣ（２）またはＣ（３）にＯ−
SO3基を変化させることなく有するウロン酸に関する。
更に本発明はまた、開環したデルマタン硫酸フラグメン
トに関する。
驚くべきことには、前記ポリサッカリドは、抗アテロ
ーム性動脈硬化活性、抗血栓活性および血栓溶解活性を
有し、しかもこれらの活性は、このポリサッカリドが誘
導された天然のデルマタン硫酸の活性の４倍以上も高
い。
本発明はまた、3500〜1000ダルトンの範囲の分子量を
有するヘパリンからのオリゴサッカリドに関する。この
ようなオリゴサッカリドは、抗凝血活性を全く有しない
し、抗トロンビンIII（AT III）に対する親和力も有し
ない。これらのサッカリドは、in vivoにおいて抗アテ
ローム性動脈硬化活性を有し、経口投与によっても血小
板凝集を抑制し、また自己筋収縮をブロックする。後者
の活性は、内皮下平滑筋細胞の増殖に関係がある。
本発明はまた、きわめて低分子量のヘパリン・オリゴ
サッカリドのフラグメントに関する。現在までに知られ
ており、また先行技術において開示されたヘパリン・フ
ラクションまたはフラグメントのすべては、AT III親和
力が高いことに関係がある、抗凝血（APTT）活性および
抗血栓活性が乏しいことが特徴である。とにかく、これ
まで開示されたヘパリンの解縮方法はすべて、ヘパリン
・フラグメントより低分子量より低分子量で、異なる構
造特性を有するフラグメントを生成する。
驚くべきことには、本発明のヘパリン・オリゴサッカ
リドは、分子量を除いてはヘパリン構造を保持し、しか
も実験静脈血栓症モデルにおいて抗血栓活性を示し、更
に驚くべきことには、実験動脈血栓症モデルにおいても
抗血栓活性を示す。
先行技術には、多数のヘパリン解縮方法が開示されて
いる。各方法に特有の、異なる構造特性を有する生成物
を得ることができる。この特性により、既知物質と本発
明の物質とを識別することができる。
アメリカ特許第4303651号（EP−Ａ−0014184号に対応
する。）は、14〜18個のサッカリド単位を有し、分子量
が3600〜4800ダルトンであり、亜硝酸を用いる脱アミノ
ポリメリゼーションにより得られるオリゴサッカリドを
特許請求している。このオリゴサッカリドの主成分は、
ジサッカリド Ｌ−イズロノジル−２−Ｏ−サルフェイ
ト−Ｄ−グルコサミン−N,6−ジサルフェイトであり、
硫酸化されていないイズロン酸は、非還元端から３〜５
サッカリド単位離れた位置に存在する。このオリゴサッ
カリドはグルクロン酸を含まない。
アメリカ特許第4500519号および同435198号は、亜硝
酸を用いてヘパリンをデポリメリゼーションすることに
より得られるオリゴサッカリドを特許請求している。こ
のオリゴサッカリドの還元端はアンヒドロマンノースか
らなる。このアンヒドロマンノースは、還元するとアン
ヒドロマンニトールにすることができ、酸化するとＤ−
マンナン酸にすることができる。
アメリカ特許第4401662号および同4474770号は、抗血
栓活性が高く、AT IIIに対する親和力が高く、特に抗Xa
活性がきわめて高いオリゴサッカリドを特許請求してい
る。このオリゴサッカリドは、８個以下のモノサッカリ
ドからなり、亜硝酸またはヘパリナーゼを用いてデポリ
メリゼーションすることにより得られる。その構造は３
位にもOSO3基を有するグルコサミンを含む。
EP−A0048231号は、４〜８個のモノサッカリドを含
み、且つグルコサミン ３−Ｏ−硫酸が存在することお
よび還元端が2,5−アンヒドロ−Ｄ−マンノースからな
ることを特徴とするオリゴサッカリドを特許請求してい
る。
前記特許のすべてにおいて開示されている解縮は、ア
ミノ糖とウロン酸との間のアセタール結合にかかわりが
ある。従って、得られるオリゴサッカリドは、常に整数
個のジサッカリドを有する化合物である。しかも、切断
が生じる場合には、硫黄の喪失が必ず起る。
アメリカ特許第4281108号は、中間体ヘパラミン、酸
化剤の存在下酸性媒体中での加熱によるデポリメリゼー
ションおよび再硫酸化を経由するＮ−脱硫酸によって得
られる低分子ヘパリンを開示している。この方法は、ヘ
パリン構造に実質上の変化をひき起し、再硫酸化によっ
てもこの構造はもはや修復することができない。
EP−Ａ−40144号は、ヘパリンのアルカリ加水分解法
を開示している。
EP−Ａ−44228号においては、ヘパリンのカルボキシ
ル基のアルキルエステルまたはアリールエステルにおい
て必ず起り、平均分子量が2000〜9000ダルトンのオリゴ
マーを生成する。
前記後者の２方法は、ともにβ−脱離を経て末端Δ−
4,5−不飽和ウロン酸を有するオリゴマーを生成する。
アメリカ特許第4687765号は、分子量が2000〜8000で
あるLMW−Ｈの血栓溶解に関する薬理用途を特許請求し
ている。
アメリカ特許第4686288号は、６個以上のサッカリド
単位（分子量1800ダルトン以上）からなり、且つ2,5−
アンヒドロマンノース還元端がある鎖を有するムコポリ
サッカリドの製造方法を特許請求している。
本発明のヘパリン・オリゴサッカリドは、PCT/EP/86/
00291号（WO86/06729号）に開示された方法に類似の方
法によって生成される。前記方法は、ヘパリン・デポリ
メリゼーションのイニシエーターである２価の金属（た
とえば、Cu++）および過酸化物（たとえば、H2O2）を用
いるHO・フリーラジカルの生成に基づいている。（スキ
ーム２参照）本発明のヘパリン・フラグメントは、平均
分子量が3500ダルトンであるC2181I、分子量が約2000で
あるOP381/1/1、平均分子量が1700であるC2085 IIおよ
び分子量が1000であるOP381/1/2としてデザインされて
いる。前記フラグメントは、４÷12のサッカリド単位か
らなり、先行技術の生成物と区別する下記の構造的特性
を有する。
末端のアノマー炭素は還元していて、末端モノサッカ
リドは、グルコサミン N,6−ジ硫酸およびウロン酸２
−硫酸からなる。
これは、13C・NMRスペクトルにおいて、シグナルがそ
れぞれ92.7ppmおよび94.4ppmに現れることから明らかで
ある。13C・NMRの残りの部分から、ヘパリン構造が完全
に保持されていることがわかる。ゲル浸透クロマトグラ
フィーは、本発明の方法によって得られるヘパリン・オ
リゴサッカリドについての連続パターンが、亜硝酸を用
いる他の脱アミン・デポリメリゼーション法によって生
成されるオリゴサッカリドについて得られる、600ダル
トンの不連続パターンとは異なることを明示する。従っ
て、これらのヘペリン・オリゴサッカリドの化学構造
は、他の特許が特許請求している化学構造とは全く異な
る。
本発明のオリゴサッカリドは、ヘパリンの抗凝血活性
を失なっているが、動脈血栓症および動脈血栓症の双方
に対して、抗アテローム性動脈硬化活性および抗血栓活
性並びに皮下ルートおよび経口ルートによる良好なバイ
オアベイラビリティおよび長い持続効果を有する。これ
らのオリゴサッカリドは、コラーゲン、リストセチンお
よびADPによって誘発される血小板凝集をex vivoで抑制
する。これとは逆に、もとのヘパリンは血小板凝集を誘
発し（Brace L.D.,Fareed J.,−Seminars in Thromb.an
d Haemost.,第11巻、第190ページ、1985年;Eika C.,Sca
nd J.Haematol.,第８巻、第248ページ、1972年）、およ
び／または他の薬剤によって誘発された血小板凝集を増
進する。このオリゴサッカリドは血小板粘着を減小す
る。前記活性のすべてが、EP−Ａ−00291/86号について
行なわれた研究に基づいては予期することはできないも
のである。
これまでに得られた薬理結果は、経口投与量が１日当
り３〜15mg/kgまたは注射投与量が１日当り１〜5mg/kg
で、本発明のオリゴサッカリドは臨床的に有用であるこ
とを推定させる。
本発明はまた、抗凝血活性が乏しいかまたは抗凝血活
性が全くない抗血栓薬、抗アテローム性動脈硬化薬、線
維素溶解薬として人体の治療に用いるために行なう本発
明の生成物の産業上の適用すべてに関する。この目的達
成のために、本発明の化合物を、従来の技術と添加物と
を用いて、非経口投与、局所投与および経口投与に適し
た医薬組成物の形態に処方する。たとえば、非経口投与
に適した処方には、バイアルびんに充てんした無菌液が
ある。また経口投与に適した処方には、カプセル剤、錠
剤およびシロップ剤がある。シロップ剤においては、活
性成分をリポソームまたはミセルの形態にすることもで
きる。更にまた、局所投与の処方には、常用の添加剤を
含有する軟膏がある。
以下に挙げる実施例は、更に詳細に説明するものであ
って、本発明を限定するものではない。
実施例１ 30gの純粋なデルマタン硫酸〔▲〔α〕20 D▼＝−60
゜;SO3 -/COO-レシオ1.06（il farmco−Ed.Pr.,第43巻、
第165ページ、1988年）、分子量MWp＝30000ダルトン、
抗凝血活性なし〕を300mlの水に加え、これに300mlの0.
5M NaIO4溶液を加える。この溶液を一晩攪拌し続ける。
pHを６に調整し、20gのNaBH4を、少しずつ３時間かけて
加える。酢酸をたえ間なく定期的に加えることによって
pHを常に７に保つ。この反応は温度を25℃に自動調整す
る。強いでこの溶液を、1N HClを用いてpH3に調整し、
室温で0.5時間攪拌する。その後1N NaOHを用いてpHを５
に調整し、この溶液を1/2容に濃縮する。これに３倍容
のメタノールを加える。生成した沈殿を回収し、水に再
溶解した後、メタノールを用いて再沈殿させ、乾燥して
34.7gのOP616（収率82.3％）を得る。
実施例２ 実施例１で得た6gの生成物を110mlの水を加え、180ml
のIRA 92 SPレジン（Rohm and Haas社製）を用いてバー
コレートする。このバーコレート液を濃縮して少量とな
し、３倍容のエタノールを加えて沈殿させる。0.25M、
0.5Mおよび3MのNaCl溶液を用いてカラムから溶離してフ
ラクションを得る。
沈殿させて乾燥した後、下記の化合物を得る。
2.078 OM:2.83g（収率47.2％）;2078 0.25M:0.71g
（収率11.8％）;2078 0.5M:0.62g（収率10％）;2078 3
M:0.19g（収率３％） 得られた化合物の特性を出発物質と比較して第１図に
示す。
20MHzで10mmプローブ・オペレーテイングし、Varian
CFT20により記録した第１図の13C・NMRスペクトルは、
化学物2078OM（第１図Ｂ）および化合物2078 0.5M（第
１図Ｃ）において、イズロン酸残基のＣ（２）とＣ
（３）を特定するシグナルおよび不可欠な鎖デルマタン
硫酸（第１図Ａ）と比較するイズロン酸残基のＣ（１）
のシグナルに関するハイ・フィールドに対するシフトを
示す。マイナー・シグナルは、多硫酸化配列を特定す
る。実際、アニオン交換樹脂から溶離した開環デルマタ
ン硫酸に対するこれらのマイナー・シグナルの強さは、
NaCl濃度が増大するにつれて増大する（第１図Ｃ）。
得られた化合物は、出発物質デルマタン硫酸（OP43
7）と比較して改善された抗血栓活性を示す。
実施例３ 1gの化合物2078 OMを100mlの0.1M HClに加え、−60℃
に３時間加熱する。この溶液をNaOHで中和し、凍結乾燥
する。生成物OP 602が得られる。50MHzで、5mmプローブ
・オペレーテイングしてBruker AC 200に記録したこの
化合物の13C・NMRスペクトル（第２図）は、デグラデー
ション生成物の12の特性的シグナルのほかに、アステリ
スを付した２つの他のマイナー・シグナルを示す。その
中の一つは91ppmにあり、おそらくグログロン酸のレム
ナント（remnant）によるものである。Ａ−1,A−2,A−
3,A−4,A−５およびＡ−６で示されるシグナルは、不確
かではあるがガラクトサミン核のそれぞれの炭素を特定
するものである。シグナルＩ−４は、もともとはイズロ
ン酸の４位にあったが、今ではそのレムナントに含まれ
ている炭素を特定するものである。
アステリスを付したシグナルＧ−４は、もともとデル
マタン硫酸構造に含まれるグロクロン酸の４位にある炭
素を特定するものである。デグラデーション生成物の構
造から、実施例２で得られて開示された化合物の構造を
確認する。
実施例４ 実施例１において述べた方法に続いて、実施例２にお
いて述べたとおりに、IRA 93 SPカラム（Cl-形）を用い
てフラクショネーションを行ない、下記のフラクション
を得た。
2088 OM 5g フラクションネーション収率:50％ 2088 0.25M 0.7g フラクショネーション収率:7％ 2088 0.5M 1.05g フラクショネーション収率:10.5％ これらのフラクションは、下記の第２表に示す特性を
有する。
実施例５ （OP 381/1/1） 300gのヘパリンを２の水に溶かし、これに12gの−
水和酢酸銅を加えたものを反応器にいれる。3.6時間か
けて1000mlの16％過酸化水素を反応物に加える。1N 水
酸化ナトリウム溶液を加えることによりpHを7.5に保
ち、外部から加熱することにより第１反応時間中温度を
44〜66℃に高かめる。
120mlの30％酢酸を用いてpHを5.5に調整し、6gのアス
コルビン酸を加える。そのオリゴサッカリドを冷却し、
３倍容のメタノールを加えて沈殿させる。
過して乾燥し、192.7gの生成物を得る。この生成物
の平均分子量は2900ダルトンである。液Ａを集める。
191gのこの中間生成物を1300mlの、68℃に加熱した水に
溶解する。水酸化ナトリウムを用いてpHを7.5に保ちな
がら、400mlの16％過酸化水素溶液を2.3時間かけて加え
る。冷却後、４倍容のメタノールを加える。過によっ
て沈殿を回収し、乾燥する。120gの生成物を得る。
全固形物を水に再溶解し、Chelex 100（Bio−Rad社
製）レジン・カラム（直径4cm、高さ35cm）を用いてバ
ーコレートする。このバーコレート液を４倍容のメタノ
ールを加える。
沈殿を集めて乾燥する。99.51gのOP 381/1/1と名付
ける生成物を得る。
OP 381/1/1化合物の13C・NMRスペクトルは、ヘパリ
ン構造が本質を変える変化を受けることなくそのまま保
たれていることを示し、またイズロン酸やアミノ糖のア
ノマー炭素原子を還元しているC1シグナルを明示してい
る。この化合物について、in vivoおよびin vitroでの
生物学的評価を行なう。この評価（第３表）によれば、
動脈血栓症（artr.thromb）を実験モデルおよび静脈血
栓症（ven.thromb）実験モデルにおいて、この化合物は
驚くべき活性を示し、バイオアベイラビリティが良好で
あり、効果が長く持続する（皮下投与した場合には、処
置後８時間も効果が持続する。） 本発明のオリゴサッカリドに対する皮下注射ED50/静
脈注射ED50のレシオは、ヘパリンについてのレシオより
かなり大である。
カオリン誘発血栓症モデルにおいて、ラットの場合
（Hladvec J.,Physiol.Bohemoslovaca,第24巻、第551〜
554ページ、1975年）は、静脈注射ED50、皮下注射ED50
および経口投与ED50は、それぞれ0.5mg/kg、3.6mg/kgお
よび9.4mg/kgであることが判明した。生成物のバイオア
ベイラビリティの指標である前記の数値のレシオは、1/
7/19である。
同一条件では、ADP−誘発凝集を20％も増すヘパリン
と比較すると、OP 381/1/1は、70mcg/mlの濃度で、2mc
gのコラーゲンによって誘発される血小板凝集、リスト
セチン−誘発血小板凝集および16mcg/mlのADPによって
誘発される血小板凝集を抑制する。本発明の生成は、生
理食塩水と比較すると血小板粘着を49％も減少し（Masc
ia−Brunelli,Hellem A.J.,Scand.J.Haematol.第７巻、
第374ページ、1970年）、血小板減少症を全く生じな
い。
前記の特性は、動脈血栓症実験モデルにおけるOP 38
1/1/1の驚くべき活性を明らかにするものである。
OP 381/1/2 本実施例５の初めの部分で集めた液Ａを減圧下に10
に濃縮する。これに３倍容のアセトンを加える。生成
した沈殿を過により回収し、水に再溶解（100％）
し、100mlのChelex 100（Bio−Rad社製）レジンを用い
てバーコレートする。完全に銅を除去したバーコレート
液を凍結乾燥する。15gのOP 318/1/2を得る。化合物OP
381/1/2の13C・NMRスペクトルは、きわめて低分子量の
生成物のシグナル特有のディスパージョンを示す。しか
も更に、アミノ糖およびウロン酸の還元アノマー炭素を
特定するシグナルが、きわめて明瞭に現われている。
ヘパリンに共通の構造（これは特に、スルファミノの
シグナルとC6−硫酸のシグナルによって立証されてい
る。）は、そのまま保持されている。
β−アノマー炭素を特定するシグナルの存在はまた、
アノマー炭素の領域においても明らかである。この存在
は、概して高分子量を有するヘパリン中に隠蔽されてい
る。
実施例６ （C 2085） ゲル過カラムによるフラクショネーション 実施例５で得た、5gの生成物OP 381/1/1を50mlの0.15
M NaCl溶液に加え、Ultrogel Ac.A202（LKB社製）カラ
ム（直径5cm、高さ100cm）を用いて、2ml/分でパーコレ
ートする。420mlの効力のない部分は棄て、各フラクシ
ョン10mlを回収する。初めの30フラクションは棄てる。
フラクション31〜104（740ml）を合わせる（Ｉ）。他の
112のフラクションをそれぞれプールする（II）。
この２グループのフラクションを濃縮して少量とな
し、Trisacryl GF 0.5Mを用いてソルト・オフして、凍
結乾燥する。生成物C 2085 I（3.1g）およびC 2085 II
（0.47g）を得る。その分子量プロフィルを第３図Ｃに
示す。例として、EP−Ａ−14184号の実施例１に従い、
亜硝酸を用いてデポリメリゼーションすることによって
得られる生成物のプロフィル（第３図ａ）およびアメリ
カ特許第4500519号に従い、亜硝酸を用いてデポリメリ
ゼーションすることによって得られる生成物のプロフィ
ル（第３図ｂ）を示す。整数はジサッカリド単位の数を
意味する。
実施例７ （C 2081 I） 実施例６の方法と同様の方法によるが、但し最初の81
のフラクションだけを集めて、化合物C 2081 I（1.04
g）を得る。
Ｒ＝H;C6H5CO,CH3CO ヘパリン:m＝40％ ｎ＝30％ o＝10％ ｐ＝20％ オリゴサッカリド： 〜1700ダルトンの分子量については、ジサッカリドの
統計的アバンダンス（abundance）は下記のとおりであ
る。
ａ1.4 ｂ１ ｃ0.35 ｄ0.7

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヘパリンのラジカル・デポリメリゼーショ
    ンにより得ることができる、平均４〜12個のモノサッカ
    リドを含む、抗血栓活性、血栓溶解活性および抗アテロ
    ーム性動脈硬化活性を有した薬剤の製造用ヘパリン・サ
    ッカリド。
  2. 【請求項２】還元性アノマー炭素を有する、２−０−硫
    酸化イズロン酸またはＮ、６−ジ硫酸化グルコサミンか
    らなる末端基を含む ことを特徴とする請求項１に記載のヘパリン・サッカリ
    ド。
  3. 【請求項３】分子量が3500〜1000ダルトンであり、SO3/
    COO−比が出発物質ヘパリンのそれと本質的に同じであ
    る ことを特徴とする請求項１に記載のヘパリン・サッカリ
    ド。
  4. 【請求項４】抗Xa活性がヘパリンのそれよりも60倍まで
    低く、動脈血栓症においてさえ坑血栓活性が高く、抗血
    小板凝集活性が高く、皮下ルートおよび径口ルートによ
    る生物学的有効性が高い ことを特徴とする請求項１および２に記載のヘパリン・
    サッカリド。
  5. 【請求項５】活性成分として、請求項１〜４のいずれか
    ひとつに記載のヘパリン・サッカリドを含有し、抗血栓
    活性、血栓溶解活性および抗アテローム性動脈硬化活性
    を有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】減菌注射液剤または減菌注射懸濁液剤、カ
    プセル剤、錠剤、活性成分がリポームまたはミセルのい
    ずれかに坦持されたシロップ剤、軟膏剤または膏剤の形
    態とした非経口投与用、経口投与用および局部投与用の ことを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
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