JP2889697B2 - 新規なシクロプロピルスクアレン誘導体類と、コレステロール合成の抑制剤としてのそれらの用途 - Google Patents

新規なシクロプロピルスクアレン誘導体類と、コレステロール合成の抑制剤としてのそれらの用途

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、シクロプロピロキシ官能基を含有する新規
なスクアレン誘導体類であって、哺乳類と真菌類でコレ
ステロールの合成を抑制する作用をもった一群の化合物
に関する。
発明の背景 血管病は脳、心臓、腎臓、手足の末端、その他の重要
器官へのその影響ゆえに、合衆国やほとんどの西欧諸国
で罹病率と死亡率の第一原因である。この点で、特にコ
レステロールに関連して、アテローム性動脈硬化症や脂
肪血症について多くのことが知られるようになった。と
りわけ、高い血清中のコレステロールがアテローム性動
脈硬化症及びその合併症と相互に関係しているという確
かな証拠がある。血清中のコレステロール水準を下げる
ことに、近年多くの関心が示された。しかし、食物のコ
レステロールを徹底的に下げても、血漿コレステロール
中にわずか10−15％程度の低下しか達成されないこと
を、いくつかの研究が示した。このため、血清コレステ
ロールのそれ以上の低下は、体内でコレステロール合成
を抑制することを含めた。他の治療的手段を必要とする
ことが認められた。
コレステロールの酵素的生合成は複雑な過程であり、
全部で25の反応段階を必要としている。経路は次の３局
面に分けられる。すなわち、（１）酢酸の火落酸（メバ
ロン酸）への変換、（２）火落酸のスクアレンへの変
換、及び（３）スクアレンのコレステロールへの変換で
ある。コレステロール生合成の最後の局面で、スクアレ
ンは酸化により、スクアレン2,3−エポキシドに変換さ
れる。この反応は、スクアレンエポキシダーゼとしても
知られるスクアレンモノオキシゲナーゼによって触媒さ
れる。次に、スクアレン2,3−エポキシドはラノステロ
ールへ環化され、最初のステロールが形成される。2,3
−オキシドスクアレンのラノステロールへの環化は、ミ
クロソーム酵素2,3−オキシドスクアレンラノステロー
ルサイクラーゼ（スクアレンサイクラーゼ）によって触
媒される。スクアレンエポキシダーゼ又はスクアレンサ
イクラーゼの阻害は、動物でコレステロール合成の抑制
をもたらす。［一般的には、テーラー、フレデリック・
アール（Taylor,Frederick R.）、カンダッチ、アンド
リュー・エイ（Kandutsch,Andrew A.）、ゲイアン、ア
パーバ・ケイ（Gayen,Apurba K.）、ネルソン、ジェー
ムス・エイ（Nelson,James A.）、ネルソン、シャロン
・エス（Nelson,Sharon S.）、フィルワ、セロカ（Phir
wa,Seloka）、及びスペンサー、トーマス・エイ（Spenc
er,Thomas A.）、「培養された哺乳類細胞中の24,25−
エポキシステロール代謝と、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル−CoAレダクターゼの抑制」、The Journal
of Biological Chemistry,261巻15039−15044頁（1986
年）、（参照により本明細書に取り入れ）を参照。］ 更に、アリルアミンのようなある化合物類が、スクア
レンエポキシダーゼの阻害剤として作用し、有力な抗真
菌活性をもつことが、最近報告された。［一般的には、
シュタッツ、アントン（Stutz,Anton）、「アリルアミ
ン誘導体類−抗真菌化学療法における新しい類の活性物
質」、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,26巻320−328頁（1987
年）を参照。］真菌感染（カビ病）は世界中で見い出さ
れる。それらの処置において近代化学療法の需要を現在
満たしているのは、わずか二、三の構造類の化合物類し
かなく、新種の活性物質に対する探求は大きな治療的重
要性をもっている。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤と
して、本発明化合物類はコレステロール生合成の抑制を
通して真菌感染の処置に有用であると考えられる。
発明の概要 本発明は、下記の式（Ｉ）化合物類に関する。
式中Ｚは下のＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ からなる群から選ばれ、ここですべての不飽和結合はト
ランスである。
課題を解決する手段 本発明化合物類は、反応経路Ｉによってつくられる。
式中Ｙは以下からなる群から選ばれる。
ＹがＺマイナス１個のメチレン基であり、上と下の式
中及び本出願の全化合物類中の炭素鎖中に示される二重
結合がトランスであることは理解されよう。
適当なアルデヒドは、4,8,13,17,21−ペンタメチル−
4,8,12,16,20−ドコサペンタエナール、3,7,12,16,20−
ペンタメチル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエナ
ール（テトラノルスクアレンアルデヒド）、5,10,14,18
−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデドカテトラエナー
ル、又は5,9,13−トリメチル−4,8,12−テトラデカトリ
エナールからなる群から選ばれる。出発アルデヒドの選
択が、式（Ｉ）最終化合物類のどれがつくられるかを決
定することがわかる。上のアルデヒド類は、すべてこの
技術で知られている。［（１）4,8,13,17,21−ペンタメ
チル−4,8,12,16,20−ドコサペンタエナール（トリスノ
ルスクアレンアルデヒド）については、セン、エス・イ
ー（Sen,S.E.）；プレストウィック、ジー・ディー（Pr
estwick,G.D.）、J.Am.Soc.,111巻1508−10頁（1989
年）及びセン、エス・ダブリュー（Sen,S.W.）及びプレ
ストウィック、ジー・ディー、J.Med.Chem.,32巻2152−
58頁（1989年）を参照。（２）3,7,12,16,20−ペンタメ
チル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエナール（テ
トラノルスクアレンアルデヒド）については、ヴァン・
タメレン、イー・イー（van Tamelen,E.E.）；ペドラ
ー、エイ・ディー（Pedlar,A.D.）；リー、イー（Li,
E.）；ジュームス、ディー・アール（James,D.R.）、J.
Amer.Chem.Soc.,99巻6778−80頁（1977年）を参照。
（３）5,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデ
カテトラエナールについては、ヘリン、エム（Herin,
M.）；デルバー、ピー（Delbar,P.）；レミオン、ジェ
イ（Remion,J.）；サンドラ、ピー（Sandra,P.）；及び
クリーフ、エイ（Krief,A.）、「生合成実験用のスクア
レンエポキシダーゼ及びラノステロール類似体類の合
成」、Tetrahedron Letters,33巻3107−3110頁；及びコ
リー、イー・ジェイ（Corey,E.J.）；クリーフ、エイ；
及びヤマモト、エッチ（Yamamoto,H.）、「2,4−オキシ
ドスクアレン−ステロールサイクラーゼによるデス−６
−メチル−2,3−オキシドスクアレンの19−ノルラノス
テロールへの変換」、J.Amer.Chem.Soc.93巻1493頁（19
71頁）を参照。また（４）5,9,13−トリメチル−4,8,12
−テトラデカトリエナールについては、コーテス、アー
ル・エム（Coates,R.M.）、レイ、ディー・エイ（Ley,
D.A.）、及びカヴェンダー、ピー・アイ（Cavender,P.
I.）、「全トランス−ゲラニルゲラニオールとそのノル
類似体類の合成及び炭素−13核磁気共鳴スペクトル」、
J.Org.Chem.,43巻（26号）4915頁（1978年）を参照。い
ずれも参照により、本明細書に取り入れ。］ アルデヒド１は、Ｙが最終生成物中に望んでいるもの
と同じ定義をもつように選ばれる。アルデヒド１を、初
めに水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤によって、
対応するアルコール２に還元する。アルデヒド１を初め
に例えばエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
をほぼ同じモル量で加え、溶液を例えばアルゴンガス下
に室温でかきまぜる。反応を酢酸（例えば１％）で停止
させることができる。上の生成物を抽出し、この技術で
周知の手法によって精製する。反応物を酢酸エチル／水
中に注ぎ、層を分離し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウ
ムと塩水で洗う。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去し、粗製材料をフラッシュ・クロマトグ
ラフィで精製すると、所望生成物を生ずる。
次に、上のアルコール２を触媒量の二酢酸水銀の存在
下にエチルビニルエーテルと反応させると、対応するビ
ニルエーテル３を生ずる。反応混合物を数時間還流させ
てから、冷却し、水中に注ぎ、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出液を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥すると、
粗製材料を生じ、これを例えばフラッシュ・クロマトグ
ラフィで精製すると、所望のビニルエーテルを生ずる。
次に、シモンズ＝スミス・シクロプロパン化として知
られる手順において、ビニルエーテル生成物３を同じモ
ル量のジヨードメタン（エーテル中）及びジエチル亜鉛
と反応させると、対応するシクロプロピルエーテル４を
生ずる。［マーチ、ジェイ（March,J.）「上級有機化
学」（Advanced Organic Chemistry）第３版、ジョン・
ウィリー・エンド・サンズ社（1985年）；シモンズ（Si
mmons）、ケアンズ（Cairns）、ウラドチック（Vladoch
ich）、及びホイネス（Hoiness）、Org.React.20巻１−
131頁（1973年）；及びフルカワ（Furukawa）及びコワ
バタ（Kowabata）、Adv.Organomet.Chem.12巻83−134頁
（84−103頁）（1974年）を参照のこと。いずれも参照
によって本明細書に取り入れられている。］エーテル中
の基質及び同じモル量のジエチル亜鉛の溶液に、ほぼ同
じモル量のジヨードメタン（エーテル中）を滴加するの
が好ましい。数時間かきまぜてから、反応混合物を例え
ば飽和塩化アンモニウムで停止させ、エーテルで抽出す
る。エーテル層を分離し、塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。エーテルを真空中で除去すると、粗生成
物を生じ、これをこの技術で周知の手法によって更に精
製すると、所望のシクロプロピルエーテルを生ずる。
上記の方法で調製できる本発明化合物類の例は、以下
のものである。
4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16,20−ドコサ
ペンタエニル−１−オール−シクロプロピルエーテル
（Ｚ＝Ａ）。
3,7,12,16,20−ペンタメチル−3,7,11,15,19−ヘンエ
イコサペンタエン−１−オール−シクロプロピルエーテ
ル（Ｚ＝Ｂ）。
5,10,14,18−テトラメチル−5,9,13,17−ノナデカテ
トラエン−１−オールシクロプロピルエーテル（Ｚ＝
Ｃ）。
5,9,13−トリエチル−4,8,12−テトラデカトリエン−
１−オールシクロプロピルエーテル（Ｚ＝Ｄ）。
以下の検定は、2,3−オキシドスクアレンラノステロ
ール−サイクラーゼ（スクアレンサイクラーゼ）又はス
クアレンエポキシダーゼを阻害する試験化合物類の能力
を試験するのに用いられる。ラット肝臓のホモジネート
の超遠心分離によって調製されるミクロソームを、60μ
M3H−スクアレン、2.0mM NADPH、0.01mM FAD、及びミク
ロソーム製剤からの高速上澄み分画の存在下に、37℃、
45分培養する。NADPHを省略した空試験を、試験化合物
類と同時に行なう。化合物類を＞0.0ないし100.0μＭの
濃度で試験する。
〔方法１〕 培養後、飼料を鹸化し、標準物質を各試料に加え、反
応生成物をヘキサンで抽出する。ヘキサン抽出液を乾燥
し、乾燥抽出液をクロロホルムに再懸濁する。抽出液中
に含まれる反応生成物は、薄層クロマトグラフィ（TL
C）によって分離される。反応生成物を含有するスポッ
トをTLC板からかき取り、シンチレーション計数管で放
射能を計測する。最後に、IC50を計算する。
〔方法２〕 培養反応をクロロホルム／メタノールの添加によって
停止させる。標準物質を加え、反応生成物と標準物質を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥
し、残留物をトルエン／メタノールに溶解する。溶解さ
れた残留物中に含まれる反応生成物と標準物質は、高性
能液体クロマトグラフィ（HPLC）によって分離される。
反応生成物を含有するクロマトグラフィのピークを、HP
LCカラムと直列に連結されたフロースルー・シンチレー
ションカウンターによって放射能についてモニターす
る。IC50（阻害濃度）を対照と試料の放射能に基づいて
計算する。
以下は、上の手順による本発明化合物類の幾つかにつ
いて、スクアレンエポキシダーゼの阻害を例示してい
る。
化合物名 IC50値 1. 4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16, 20−ドコサンタエニル−１−オールシクロ プロピルエーテル 42μＭ 上のデータは、開示された化合物類がスクアレンエポ
キシダーゼを阻害すること、従って請求項１の化合物類
がコレステロール合成の抑制法と、真菌感染の処置法と
くに有用であることの証拠を提供している。
化合物類は、好ましくは製薬上受け入れられる担体、
すなわち活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条
件下にに有害な副作用や毒性をもたない担体と混合した
化合物を含めてなる組成物の形で投与される。このよう
な組成物は、担体mg又はml当り活性化合物約0.1μｇ以
下から500mg以上まで含有できる。
組成物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、飼料ミックス、
補充飼料と濃厚飼料、散剤、小丸薬等のような固体型
で、並びに無菌注射用懸濁液、経口投与される懸濁液や
溶液のような液体型でありうる。製薬上受け入れられる
担体類は、表面活性剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑
剤、香料、及び着色剤のような付形剤を含有できる。適
当な付形剤は、例えば「レミントン製薬技術」13版（マ
ック出版社、ペンシルベニア州イーストン、1965年）の
ようなテキストで明らかにされている。
本発明化合物類は、研究と診断に、又は分析用参考な
いし標準物質として利用できる。化合物類は、この技術
で周知の手段に従って、任意の不活性担体中に取り入れ
られ、定常的血清検定、血液水準、尿水準等に利用でき
る。従って、本発明は不活性担体と式（Ｉ）化合物又は
その塩からなる一般的組成物を包含する。不活性担体
は、担持される化合物と相互作用をもたず、担持化合物
に支持、運搬手段、かさ、追跡可能な材料を適合させる
ような任意の材料である。このような組成物に使用され
る化合物の量は、所望の結果をつくりだす量、又は実施
される特定の手順に所望の影響を現わす量である。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
当業者は化合物類をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ
剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳
濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位
適量形式はカプセル剤でありうる。これは通常の硬殻又
は軟殻ゼラチン型のもので、例えば表面活性剤、潤滑
剤、及び乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコ
シ澱粉のような不活性充填剤を含有している。別の態様
では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ
澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴ
ム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；
投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤、例え
ばバレイショ澱粉、アルギニン酸、トウモロコシ澱粉、
及びグアーゴム；錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス
及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予防するための潤
滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マ
グネシウム、カルシウム又は亜鉛；錠剤の美観を増強
し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び
風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式
の使用に適した付形剤は、水とアルコール、例えばエタ
ノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコ
ールのような増量剤を包含し、また薬学的に受け入れら
れる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えな
くてもよい。
本発明化合物類は、薬学担体を伴った生理学的に受け
入れられる増量剤中の活性化合物の注射用組成物とし
て、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は
腹膜内に投与できる。当業者は、無菌液体又は液体混合
物を使用して、このような組成物を容易に調製できる。
例えば水、食塩水、デキストロース及び関連糖水溶液；
エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアル
コールのようなアルコール；プロピレングリコールやポ
リエチレングリコールのようなグリコール類;2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−メタノールのようなグ
リセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）400
のようなエーテル類；油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドを使用
し、また石鹸や洗剤のような薬学的に受け入れられる表
面活性剤；ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシ
メチルセルロースのような懸濁剤；又は乳化剤その他の
薬学的に受け入れられる助剤を加えても加えなくてもよ
い。
本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石
油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、
ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレ
イン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含す
る。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル
とミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂
肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールア
ミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジ
メチルジアルキルアンモニウムハライド類と、アルキル
ピリジニウムハライド類；陰イオン洗剤、例えばアルキ
ル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキ
ル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフ
ェート類、及びスルホサクシネート類；非イオン性洗
剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノール
アミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合
体類；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロ
ピオネート類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級ア
ンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。
本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に活性
成分約0.5ないし約25重量％を含有する。防腐剤と緩衝
剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最少限ないし
排除するために、このような組成物類は約12ないし約17
の親水／親油バランス（HLB）をもつ非イオン性表面活
性剤を含有できる。このような処方剤中の表面活性剤量
は、約５ないし約15重量％の範囲にある。表面活性剤
は、上のHLBをもつ単一成分でもよく、また所望のHLBを
もつ二つ以上の成分の混合物でもよい。非経口処方剤に
使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノオレエート
や、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮
合で生成する疎水性基材とエチレンオキシドとの高分子
量アダクトである。
本発明の組成物類中に使用される化合物又は化合物類
の量、すなわち所望の効果を提供するのに十分な本化合
物又は化合物類の量は、使用の化合物、投与のタイプ、
動物の大きさ、年齢、及び種、投与経路、時間及び回
数、及び所望の生理学的効果のような種々の因子によっ
て変わる。投与される活性化合物の量は、熟練臨床医に
知られた慣用の範囲確定手法によって確かめられる。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を例示するために提示されて
いるが、これらはいかなる形でも本発明を制限するもの
と考えられてはならない。
実施例１ 4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16,20
−ドコサペンタエニル−１−オールシクロプロピルエー
テルの調製 初めに、アルデヒドの4,8,13,17,21−ペンタメチル−
4,8,12,16,20−ドコサペンタエナール（8.0g,20.8mmo
l）をエタノール200mlに溶解した。水酸化ホウ素ナトリ
ウム（0.789g,20.8mmol）を加え、溶液を室温でアルゴ
ン下に15分かきまぜた。反応を１％酢酸で停止させ、酢
酸エチル400ml中に注いだ。層を分離し、酢酸エチル層
を重炭酸ナトリウム（2x150ml）、塩水（2x150ml）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除
き、粗製材料をフラッシュ・クロマトグラフィで精製す
ると、4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16,20−ド
コサペンタエン−１−オール5.1gを生じた。
エチルビニルエーテル50ml中の4,8,13,17,21−ペンタ
メチル−4,8,12,16,20−ドコサペンタエン−１−オール
（2.00g,5.17mmol）の溶液に、二酢酸水銀（0.33g,1.03
mmol）を加え、反応を一夜還流させた。反応物を水350m
l中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを真
空中で除去すると粗製材料を生じ、これを95:5ヘキサン
／酢酸エチルを使用するフラッシュ・クロマトグラフィ
によって精製すると、4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,
8,12,16,20−ドコサペンタン−１−オールビニルエーテ
ル1.69gを生じた。
エーテル6ml中の4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,1
2,16,20−ドコサペンタエン−１−オールビニルエーテ
ル（0.250g,0.606mmol）に、アルゴン下にジエチル亜鉛
（0.606ml,ヘキサン中1.0M）を加えた。エーテル2ml中
のジヨードメタン（0.240g,0.606mmol,73.3μｌ）を0.5
時間に滴加した。室温で一夜かきまぜた後、反応を飽和
塩化アンモニウムで停止させた。エーテルの追加40mlと
飽和塩化アンモニウム20mlを加え、層を分離した。エー
テル層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を真空中で除去すると、粗生成物0.32gを生じ、これ
は毛細管ガスクロマトグラフィにより、4,8,13,17,21−
ペンタメチル−4,8,12,16,20−ドコサペンタエニル−１
−オールシクロプロピルエーテルとジシクロプロピル化
合物との3:1混合物であることが示された。
実施例２ 3,7,12,16,20−ペンタメチル−3,7,11,15,19
−ヘンエイコサペンタエン−１−オールシクロプロピル
エーテルの調製 アルコールの3,7,12,16,20−ペンタメチル−3,7,11,1
5,19−ヘンエイコサペンタエン−１−オールは、上の実
施例１に述べた手順に従って、アルデヒドの3,7,12,16,
20−ペンタメチル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタ
エナール（テトラノルスクアレンアルデヒド）から直接
に調製できる。初めに、アルデヒドをエタノールに溶解
し、次にほぼ同じモル量の水素化ホウ素ナトリウムを加
え、反応物を不活性雰囲気下に室温で短時間かきまぜ
る。１％酢酸で反応を停止させ、次に酢酸エチル中に注
ぐ。層を分離し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウムと塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空中
で除去し、粗製材料をフラッシュ・クロマトグラフィで
精製すると、所望生成物の3,7,12,16,20−ペンタメチル
−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエン−１−オール
を生ずる。
エチルビニルエーテル50ml中の3,7,12,16,20−ペンタ
メチル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエン−１−
オール（1.93g,5.17mmol）の溶液に、二酢酸水銀（0.33
g,1.03mmol）を加え、反応を一夜還流させる。反応物を
水350ml中に注ぎ、エーテル（2x200mol）で抽出する。
エーテル抽出液を塩水（2x150ml）で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。エーテルを真空中で除去すると粗製
材料を生じ、これを95:5ヘキサン／酢酸エチルを使用す
るフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、
所望のビニルエーテルである3,7,12,16,20−ペンタメチ
ル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエン−１−オー
ルビニルエーテルを生ずる。
エーテル6ml中の3,7,12,16,20−ペンタメチル−3,7,1
1,15,19−ヘンエイコサペンタエン−１−オールビニル
エーテル（0.242g）に、アルゴン下にジエチル亜鉛（0.
606ml,ヘキサン中1.0M）を加える。エーテル2mlのジヨ
ードメタン（0.606mmol,73.3μｌ）を0.5時間に滴加す
る。室温で一夜かきまぜた後、反応を飽和塩化アンモニ
ウムで停止させる。エーテルの追加40mlと飽和塩化アン
モニウム20mlを加え、層を分離する。エーテル層を塩水
（2x30ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空中で除去すると、所望粗生成物3,7,12,16,20−ペ
ンタメチル−3,7,11,15,19−ヘンエイコサペンタエン−
１−オールシクロプロピルエーテルを生じ、これをクロ
マトグラフィで精製する。
フロントページの続き (72)発明者 ビート，ノートン ピー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ チェスターシャドライブ 8028 (72)発明者 ベイ，フィリッペ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ アイピーゲート レイン 7875 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 43/188 A61K 31/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中Ｚは下の式II、式III、式IV、及び式Ｖ からなる群から選ばれ、また不飽和結合はすべてトラン
    スである］の化合物。
  2. 【請求項２】4,8,13,17,21−ペンタメチル−4,8,12,16,
    20−ドコサペンタエン−１−オールシクロプロピルエー
    テル及び薬学的に受け入れられるその塩類である、請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】3,7,12,16,20−ペンタメチル−3,7,11,15,
    19−ヘンエイコサペンタエン−１−オールシクロプロピ
    ルエーテルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物の有効量を含む哺
    乳類に投与して哺乳類でコレステロール合成を抑制する
    薬剤。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物の有効量を含む哺
    乳類に投与して哺乳類で真菌類の感染を処置する薬剤。
  6. 【請求項６】不活性担体と混合される請求項１の化合物
    を含めてなる組成物である請求項４又は５の薬剤。
  7. 【請求項７】製薬上受け入れられる担体と混合された請
    求項１の化合物を含めてなる組成物である請求項４又は
    ５の薬剤。
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