JPH05506023A - 新規なシクロプロピルスクアレン誘導体類と、コレステロール合成の抑制剤としてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　新規なシクロプロピルスクアレン誘導体類と、コレステロール合成 の抑制剤としてのそれらの用途 発明の分野 本発明は、シクロプロビロキシ官能基を含有する新規なスクアレン誘導体類であ って、哺乳類と真菌類てコレステロールの合成を抑制する作用をもった一部の化 合物に間する。

発明の背景 血管病は脳、心臓、腎臓、手足の末端、その他の重要器官へのその影響ゆえに、 合衆国やほとんどの西欧諸国で罹病率と死亡率の第一原因である。この点で、特 にコレステロールに関連して、アテローム性動脈硬化症や脂肪血症について多く のことが知られるようになった。とりわけ、高い血清中のコレステロールがアテ ローム性動脈硬化症及びその合併症と相互に間係しているという確かな証拠があ る。血清中のコレステロール水準を下げることに、近年多くの関心が示された。

しかし、食物のコレステロールを徹底的に下げても、血漿コレステロール中にわ ずか１０−１５％程度の低下しか達成されないことを、いくつかの研究が示した 。このため、血清コレステロールのそれ以との低下は、体内でコレステロール合 成を抑制することを含めた、他の治療的手段を必要とすることが認められた。

コレステロールの酵素的生合成は１１９１な過程であり、全部で２５の反応段階 を必要としている。経路は次の３間面に分けられる。すなわち、（１）酢酸の火 落酸（メバロン酸）への変換、（２）火落酸のスクアレンへの変換、及び（３） スクアレンのコレステロールへの変換である。

コレステロール生合成の最後の局面で、スクアレンは酸化により、スクアレン２ ．３−エポキシドに変換される。この反応は、スクアレンエポキシダーゼとして も知られるスクアレンモノオキシゲナーゼによって触媒される１次に、スクアレ ン２．３−エポキシドはラノステロールへ環化され、最初のステロールが杉成さ れる。２．３−オキシトスクアレンのラノステロールへの環化は、ミクロソーム −素２，３−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼ（スクアレンサイ クラーゼ）によって触媒される。スクアレンエポキシダーゼ又はスクアレンサイ クラーゼの阻害は、動物でコレステロール合成の抑制をもたらす。

［一般的には、テーラ−、フレデリック・アール（Ｔａｙｌｏｒ、　Ｆｒｅｄｅ ｒｉｃｋ　Ｒ，）　、カンダツチ、アンドリュー・エイ（にａｎｄｕｔｓｃｈ、 　Ａｎｄｒｅｗ　Ａ、）　、ゲイアン、アバーバ・ケイ（Ｇａｙｅｎ、　Ａｐｕ ｒｂａに、）、ネルソン、ジェームス・エイ（Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｊａｍｅｓ　Ａ 、）　、ネルソン、シャロン・ニス（Ｎｅ１ｓｏｎ、　５ｈａｒｏｎ　Ｓ、）　 、フィルワ、セロ力（Ｐｈｉｒｗａ、　５ｅｌｏｋａ）、及びスペンサー、トー ツス・エイ（５ｐｅｎｃｅｒ、　Ｔｈｏ＋ｗａｓ　Ａ、）　、ｒ培養された晴乳 煩繍胞中の２４．２５−エポキシスチロール代謝と、３−ヒドロキシ−３−メチ ルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの抑制Ｊ　、　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｇ＋１ｓｔｒｙ、　２６１巻＋５０３９−１５ ０４４頁（１９８６年）、（参照により本明細書に取り入れ）を参照。］ 更に、アリルアミンのようなある化合物類が、スクアレンエポキシダーゼの阻害 剤として作用し、有力な抗真菌活性をもつことが、最近報告された。［一般的に は、シュタツツ、アンドン（５ｔｕｔｚ、　Ａｎｔｏｎ）、「アリルアミン誘導 体類−抗真菌化学療法における新しい類の活性物貢Ｊ　、Ａｎ’ｇｅｗ、Ｃｈｅ ｗ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、２６巻３２０−３２８頁（１９８７年）を参照 、］真菌感染（カビ病）は世界中で見い出される。それらの処置において近代化 学療法の重要を現在溝たしているのは、わずか二、三の構造類の化合物類しかな く、新種の活性物質に対する探求は大きな治療的重要性をもフている。スクアレ ンエポキシダーゼ阻害剤として、本発明化合物類はコレステロール生合成の抑制 を通して真Ｗ感染の処置に有用であると考えられる。

発明の概要 本発明は、下の式（ｆ）化合物類に関する。

式中Ｚは下のＡ、Ｂ、Ｃ１及びＤ 八Ｂ からなる群から選ばれ、ここですべての不飽和結合はト反応経路■ 式中Ｙは以下からなる群から選ばれる。

Ａ’　Ｂ’ ＹがＺマイナス１個のメチレン基であり、上と下の式中及び本出願の全化合物類 中の炭素鎖中に示される二重詰合がトランスであることは理解されよう。

適当なアルデヒドは、４．８．＋３．１７．２１−ペンタメチル−４゜８．１２ ，１６．２０−ドコサペンタエナール、３．７．１２，１６．２０−ペンタメチ ル−３，７，１１，１５，＋９−ヘンエイコサペンタエナール（テトラノルスク アレンアルデヒド）　、５，１０．１４．１８−テトラメチル−５，９，１３， １７−ノナデドカテトラエナール、又は５，９．１３−トリメチル−４，８，１ ２−テトラデカトリエナールからなる群から選ばれる。出発アルデヒドの選択が 、式（Ｉ）最終化合物類のどれがつくられるかを決定することがわかる。上のア ルデヒド類は、すべてこの技術で知られている。　［（１）　４，８．＋３．１ ７．２１−ペンタメチル−４，８，＋２．１６．２０−ドコサペンタエナール（ トリスノルスクアレンアルデヒド）については、セン、ニス・イー（Ｓｅｎ、　 Ｓ、Ｅ、）；プレストウィック、ジー・ディー　（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ、　Ｇ、 Ｄ、）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、、１１１巻１５０８−１０頁（１９８９年）及 びセン、ニス・ダブリュー（Ｓｅｎ＋　５−ν、）及びプレストウィック、ジー ・ディー、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３２巻２１５２−５８頁（１９８９ 年）を参照、　（２）　３．７，１２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，Ｉ ＋、１５．１９−ヘンエイコサペンタエナール（テトラノルスクアレンアルデヒ ド）については、ヴ７ン・タメレン、イー◆イー（ｖａｎ　Ｔａｍｅｌｅｎ、　 Ｅ、Ｅ、）　：ベドシー、エイ・ディー（Ｐｅｄｔａｒ、　Ａ、　Ｄ、）　；ジ ー、イー（Ｌｉ、　Ｅ、）　：ジューニス、ディー・アール（ＪａｌＩｌｅｓ、 　Ｄ、Ｒ，）　−Ｊ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、。

９９巻６７７８−８０頁（１９７７年）を参照、　（３）　５，１０．１４．１ ８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエナールについては、 ヘリン、エム（Ｈｅｒｉｎ、　Ｍ、）　；デルバー、と−（Ｏｅ１ｂａｒ＋　Ｐ 、）　：レミオン、ジエイ（Ｒｅｇｉｏｎ、　Ｊ−）：サンドラ、と−（５ａｎ ｄｒａ、　Ｐ、）　；及びクリーブ、エイ（にｒｉｅｆ。

Ａ、）、「生合成実験用のスクアレンエポキシダーゼ及びラフステロール類似体 類の合成Ｊ　、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３３巻３１０７− ３＋１０頁；及びコリー、イー・ジエイ（Ｃ。

ｒｅｙ、　Ｅｌ、１．）　；クリーブ、エイ；及びヤマモト、エッチ（Ｙａｓａ ｍｏｔｏ、　Ｈ，）　、ｒ　２，３−オキシドスクアレンーステロールサイクラ ーセによるデス−６−メチル−２，３−オキシトスクアレンの１９−ノルラノス テロールへの変換Ｊ　、Ｊ、　Ａｖｅｒ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９３巻１４９３頁（＋９７１頁）を１！Ｉ照、また（４ ）５．９゜１３−トリメチル−４，８，１２−テトラデカトリエナールについて は、コーテス、アール・エム（Ｃｏａｔｅｓ、　Ｒ，Ｍ、）　、レイ、ディー・ エイ（Ｌｅｙ、　Ｄ、Ａ、）　、及び力ヴエンダー、ビー°アイ（Ｃａｖｅｎｄ ｅｒ、　Ｐ、１．）　、’全トランスーゲラニルゲラニオールとそのノル類似体 類の合成及び炭素−１３核磁気共鳴スペクトルＪ　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ 、、　４３巻く２６号）４９１５頁（、１９７８年）を参照。いずれも参照によ り、本明細書に取り入れ、］ アルデヒドｌは、Ｙが最終生成物中に盟んでいるものと同じ定義をもつように選 ばれる。アルデヒド１を、初めに水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤によっ て、対応するアルコール２に還元する。アルデヒドｌを初めに例えばエタノール に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムをほぼ同じモル量で加え、溶液を例えばアル ゴンガス下に室温でかきまぜる０反応を酢酸（例えば１％）で停止させることが できる。上の生成物を抽出し、この技術で周知の手法によって精製する０反応物 を酢酸エチル／水中に注ぎ、層を分離し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウムと塩 水で洗う、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗製材料を フラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、所望生成物を生ずる。

次に、上のアルコール２を触媒量の二酢酸水銀の存在下にエチルビニルエーテル と反応させると、対応するビニルエーテル３を生ずる０反応混合物を数時間還流 させてから、冷却し、水中に注ぎ、エーテルで抽出する。工−チル抽出液を洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥すると、粗製材料を生じ、これを例えばフラッシュ・ クロマトグラフィで精製すると、所望のビニルエーテルを生ずる。

次に、シモンズ；スミス・シクロプロパン化として知られる手順において、ビニ ルエーテル生成１１１５３を同じモル量のショートメタン（エーテル中）及びジ エチル亜鉛と反応させると、対応するシクロプロピルエーテル４を生ずる。［マ ーチ、ジェイ（Ｍａｒｃｈ、　Ｊ、）　ｒ上級有機化学Ｊ　（Ａｄｖａｎｃｅｄ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３版、ジョン中ウィリー・エンド・ サンズ社（１９８５年）；ンモンズ（Ｓｉａ層ｏｎｓ）　、ケアンズ（Ｃａ１ｒ ｎｓ）　、ウラトチ・ツク（Ｖｌａｄｏｃｈｉｃｈ）　、及びホイネス（Ｈｏｔ ｎｅｓｓ）　、Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、　２０巻ト１３１頁（１９７３年）；及 びフルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）及びコヮバタ　（にｏｗａｂａｔａ）　、＾ｄ ｖ、　Ｏｒｇａｎｏｗｅｔ、　Ｃｈｅｗ、１２巻８３−１３４頁（８４−１０３ 頁）　（１９７４年）を！＃照のこと、いずれも参照によって本明細書に取り入 れられている。］エーテル中の基貢及び同じモル量のジエチル亜鉛の溶液に、は ぼ同じモル量のショートメタン（エーテル中）を滴加するのが好ましい、数時間 かきまぜてから、反応混合物を例えば飽和塩化アンモニウムで停止させ、エーテ ルで抽出する。エーテル層を分離し、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する 。エーテルを真空中で除去すると、粗生成物を生じ、これをこの技術で周知の手 法によって更に楕製すると、所望のシクロプロピルエーテルを生ずる。

上記の方法で調製できる本発明化合物類の例は、以下のものである。

４．８．１３．１７．２１−ペンタメチル−４，８，Ｉ２．１６，２０−ドコサ ベンタエニルー１−オールーシクロプロピルエーテル（Ｚ　＝　Ａ）３．７，１ ２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，１＋、１５．１９−ヘンエイコサペン タエン−１−７１−ルーシクロプロピルエーテル（Ｚ＝Ｂ）。

５、＋０．１４．１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナゾカテトラエ ンー１−７ｉ−ルシクロプロビルエーテル＜Ｚ＝Ｃ＞　。

５．９．１３−）ツメチル−４，８，１２−テトラデカトリエン−１−オールシ クロプロピルエーテル（Ｚ＝Ｄ）。

以下の検定は、２，３−オキシドスクアレンラノステロールーサイクラーゼ（ス クアレンサイクラーゼ）又はスクアレンエポキシダーゼを阻害する試験化合物類 の能力を試験するのに用いられる。ラット肝臓のホモジネートの超遠心分離によ って調製されるミクロソームを、６０μ門３トスク７Ｌ、ン、２．０　ｍＭ　Ｎ ＡＤＰＨ，０，０１ｍＭ　ＦＡＤ、及びミクロソーム製剤からの高速上澄み分画 の存在下に、３７℃。

４５分培養する。　ＮＡＤＰＨを省略した空試験を、試験化合物類と同時に行な う、化合物類を＞０．０ないしｔｏｏ、ｏμ−の濃度で試験する。

〔方法１〕 培養後、試料を鹸化し、標ｄ！物質を各試料に加え、反応生成物をヘキサンで抽 出する。ヘキサン抽出液を乾燥し、乾燥抽出液をクロロホルムに再墾濁する。抽 出液中に含まれる反応生成物は、１層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって分離 される。反応生成物を含有するスポットをＴＬＣ板からかき取り、シンチレーシ ョン計数管で放射能を計測する０Ｍ後に、ＩＣ，ｏを計算する。

〔方法２〕 培養反応をクロロホルム／メタノールの添加によって停止させる。標準物質を加 え、反応生成物と標準物質をクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を乾 燥し、残留物をトルエン／メタノールに溶解する。溶解された残留物中に含まれ る反応生成物と標準物質は、高性能液体クロマトグラフィ（ｆ（ＰＬＣ）によっ て分離される。

反応生成物を含有するクロマトグラフィのピークを、ＨＰＬＣカラムと直列に連 結されたフロースルー・シンチレーションカウンターによって放射能についてモ ニターする。ＩＣも。（阻害１度）を対照と試料の放射能に基づいて計算する。

以下は、上の手順による本発明化合＊ａの幾つかについて、スクアレンエポキシ ダーゼの阻害を例示している。

化合御名　匹」１ １、　４．８．１３，１７．２１−ペンタメチル−４，８，１２，４２μ阿１６ ．２０−ドコサンタエニルー１−オールシクロプロピルエーテル 上のデータは、開示された化合物類がスクアレンエポキシダーゼを阻害すること 、従って請求項１の化合物類がコレステロール合成の抑制法と、真菌感染の処置 法とに有用であることの！ｉＥ爬を提供している。

化合物類は、好ましくは製薬上受は入れられる担体、すなわち活性化合物に対し て化学的に不活性で、使用条件下にに有筈な副作用や毒性をもたない担体と混合 した化合物を含めてなる組成物の形で投与される。このような組成物は、担体ｍ ｇ又は１当たり活性化合物的０．１μｇ以下から５００■以上まで含有できる。

組成物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、ＩＩｌ料ミックス、補充飼料と濃厚飼料、 散剤、小丸薬等のような固体型で、並びに無菌注射用懸濁液、経口投与される懸 濁液や溶液のような液体型でありうる。製薬上受は入れられる担体類は、表面活 性剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤、香料、及び着色剤のような付形剤を含有 できる。適当な付形剤は、例えば「しミントン製薬技術」１３版（マック出版社 、ペンシルベニア州イーストン、１９６５年）のようなテキストで明らかにされ ている。

本発明化合物類は、研究と診断に、又は分析用参考ないし・標準物質としても利 用できる。化合物類は、この技術で周知の手法に従って、任奮の不活性担体中に 取り入れられ、定常的血清検定、血液水準、尿水率等に利用できる。従って、本 発明は不活性担体と式（１）化合物又はその塩からなる一般的組成物を包含する 。不活性担体は、担持される化合物と相互作用をもたず、担持化合物に支持、運 搬手段、かさ、追跡可能な材料を適合させるような任意の材料である。このよう な組成物に使用される化合物の置は、所望の結果をつくりだす量、又は実施され る特定の手順に所望の影響を現わす量である。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、当業者は化合物類をカプセ ル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又 は乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル 剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型のもので、例えば表面活性 剤、潤滑剤、及び乳糖、庶塘、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような 不活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及 びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモ ロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を助ける ための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギニン酸、トウモロコシ澱粉、及び グアーゴム；錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材料 の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸 マグネシウム、カルシウム又は亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやす くするための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適 量形式の使用に適した付形剤は、水とアルコール、例えばエタノール、ベンジル アルコール、及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含し、また薬学的 に受け入れられる表面活性剤、！！濶剤、又は乳化剤を加えても加えなくてもよ い。

本発明化合物類は、薬学担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の活性 化合物の注射用組成物として、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又 は腹膜内に投与できる。当業者は、無菌液体又は液体混合物を使用して、このよ うな組成物を容易にｐｍできる０例えば水、食塩水、デキストロース及び間違糖 水溶液；エタノール、イソプロパツール、又はヘキサデシルアルコールのような アルコール；プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコー ル類；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリ セロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル類：油 、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドを 使用し、また石鹸や洗剤のような薬学的に受け入れられろ表面活性剤：ペクチン 、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は カルボキシメチルセルロースのような懸濁剤；又は乳化剤その他の薬学的に受け 入れられる助剤を加えても加えなくてもよい。

本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源の もの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油 、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸 、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン 酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金 属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン 洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類と、アルキルピリジニ ウムハライド類；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンス ルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェ ート類、及びスルホサクシネート類：非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキ シド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンボリブロビレン共重 合体類：及び′両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート類、及び ２−フルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。

本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に活性成分的０．５ないし約２５ １１を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限 化ないし排除するために、このような！成物類は約１２ないし約１７の親水／１ １油バランス（ＨＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このような 処方剤中の表面活性剤量は、約５ないし約１５１１の範囲にある。表面活性剤は 、上のＨＬＢをもつ単一成分でもよく、また所望のＨＬＢをもつ二つ以上の成分 の混合物でもよい。非経口処方剤に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレン ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピしン オキシドとプロピレングリコールとの縮合で生成する疎水性基材とエチレンオキ シドとの高分子量アダクトである。

本発明のｉ成物頚中に使用される化合物又は化合物類の量、すなわち所望の効果 を提供するのに十分な本化合物又は化合物類の量は、使用の化合物、投与のタイ プ、動物の大きざ、年齢、及び種、投与経路、時間及び回数、及び所望の生理学 的効果のような種々の因子によって変わる。投与される活性化合物の量は、熟練 臨床医に知られた慣用の範囲確定手法によって確かめられる。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を例示するために提示されているが、これらはいかなる 形でも本発明を制限するものと考えられてはならない。

実施例１　４，８，１３．＋７．２１−ペンタメチル−４，８，１２，１６，２ ０−ドコサベンタエニルー１１−ルシクロプロビルエーテルの＊ａ 初めに、アルデヒドの４．８，１３．１７．２１−ペンタメチル−４゜８、１２ ．１８．２０−　Ｆコサペンタエナール（８，０ｇ、　２０．８　＊ｗｏｌ）を エタノール２００■Ｉに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０，７８９ｇ、　 ２０．８　ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温でアルゴン下に１５分かきまぜた０反 応を１％酢酸で停止させ、酢酸エチル４００　ｍｌ中に注いだ０層を分離し、酢 酸エチル層を重炭酸ナトリウム（２ｘ１５０　ｍｌ）　、塩水（２Ｘ１５０　ｍ ｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除き、粗Ｉ！材料を フラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、４，８，１３．１７．２１−ペン タメチル−４，８，＋２．１６．２０−ドコサペンタエン−１僧−ル５．１ｇを 生じた。

エチルビニルエーテル５０ｓ＋ｌ中の４．８．＋３．１７．２１−ペンタメチル −４，８，＋２．１６．２０−ドコサペンタエン−■−オール（２，００ｇ、５ ．１７　ｓｍｏｌ）の溶液に、二酢酸水銀（０，３３ｇ＋　１．０３−−ｏｆ） を加え、反応を一夜還流させた０反応物を水３５０１１中に注ぎ、エーテルで抽 出した。エーテル抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル を真空中で除去すると粗製材料を生じ、これを９５：５ヘキサン／酢酸エチルを 使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、４．８．１３．１ ７．２１−ペンタメチル−４゜８、＋２．１６．２０−ドコサペンタエン−１− オールビニルエーテル１．６９　ｇを生した。

エーテル６１中の４．８．１３．ｌ？、２１−ペンタメチル−４、８、＋２゜１ ６．２０−ドコサペンタエン−１−オールビニルエーテル（０，２５０ｇ、　０ ．６０６　ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にジエチル亜鉛（０゜６０６　ｍｌ、ヘキ サン中１．０Ｍ）を加えた。エーテル２１中のショートメタン（０，２４０ｇ、 　０．６０６　ｍｍｏｌ、　７３．３μｌ）を０゜５時間に潤油した。室温で一 夜かきまぜた後、反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。エーテルめ追加４ 〇−１と飽和塩化アンモニウム２０１を加え、層を分離した。

エーテル層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を真空中で除去すると、粗生成物０．３２　ｇを生じ、これは毛細管ガスク ロマトグラフィにより、４，８．＋３．１７．２１−ペンタメチル−４，８，１ ２，１６，２０−Ｆコサベンタエニル−１−オールシクロプロピルエーテルとジ シクロプロピル化合物との３：１ｉＨ合物であることが示された。

実施例２　３，７．＋２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，１＋、１５．１ ９−ヘンエイコサペンタエン中オールシクロプロピルエーテルの調製 アルコールの３．７．＋２．＋６．２０−ペンタメチル−３，７，＋１．１５゜ １９−ヘンエイコサペンタエナートオールは、上の実施例１に述べた手順に従っ て、アルデヒドの３．７．＋２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，Ｉ＋、１ ５．１９−ヘンエイコサペンタエナール（テトラノルスクアレンアルデヒド）か ら直接にｒＡａできる。初めに、アルデヒドをエタノールに溶解し、次にほぼ同 じモル置の水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を不活性雰囲気下に室温で短 時間かきまぜる。１％酢酸で反応を停止させ、次に酢酸エチル中に注ぐ１層を分 離し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 する。溶媒を真空中で除去し、粗製材料をフラッシュ・クロマトグラフィてＶ＃ 製すると、所望生成物の３．７．１２，１６．２０−ペンタメチル−３，７，＋ １．＋５．１９−ヘンエイコサペンタエン−１−オールを生ずる。

エチルビニルエーテル５０■Ｉ中の３．７．＋２．１６．２０−ペンタメチル− ３，７，１１，１５，１９−ヘンエイコサペンタエン−１−オール（１，９３ｇ 、　５．１７　ｍｍｏｌ）の溶液に、二酢酸水銀（０，３３ｇ、　１．０３　ｍ ｍｏｌ）を加え、反応を一夜還流させる０反応物を水３５０１中に注ぎ、エーテ ル（２ｖ２００　ｍｌ）で抽出する。

エーテル抽出液を塩水（２ｘ１５０　ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す る。エーテルを真空中で除去すると粗製材料を生し、これを９５＝５ヘキサン／ 酢酸エチルを使用するフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、所望 のビニルエーテルである３、７．＋２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，１ １，１５，１９−ヘンエイコサペンタエン−１−オールビニルエーテルを生ずる 。

エーテル６■１中の３．７．＋２．１６．２０−ペンタメチル−３，７，１１゜ １５．１９−ヘンエイコサペンタエン−１−オールビニルエーテル（０，２４２ ｇ）に、アルゴン下にジエチル亜鉛（０，６０６ｓｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を 加える。エーテル２−１中のショートメタン（０，６０６ｓｕｇｏｌ　、　７３ ．３μｍ）を０．５時間ζ二漬加する。室温で一夜かきまぜた後、反応を飽和塩 化アンモニウムで停止させる。エーテルの追加４０■１と飽和塩化アンモニウム ２０１を加え、層を分離する。エーテル層を塩水（２Ｘ３０　ｍｌ）で洗い、硫 酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を真空中で除去すると、所望粗生成物３．７．１２，１６．２０−ペンタメ チル−３，？、＋１．１５．１９−ヘンエイコサペンタエン−１−オールシクロ プロピルエーテルを生じ、これをクロマトグラフィでｍｌ製する。

要約書 本発明は、シクロプロビロキシ官能基を含有する新規なスクアレン誘導体類であ って、噴孔類とＸ菌類てコレステロールの合成を抑制する作用をもった一群の化 合物に間する。

特表千５−５０６０２３（７） 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ［式中Ｚは下の式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ Ｖ、及び式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＩ▲数式、化学式、表等が あります▼式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＶ▲数式、化学式、 表等があります▼式Ｖからなる群から選ばれ、また不飽和結合はすべてトランス である］の化合物。
2. ２．４，８，１３，１７，２１−ベンタメチル−４，８，１２，１６，２０−ド コサベンタエン−１−オールシクロプロピルエーテル及び薬学的に受け入れられ るその塩類である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．３，７，１２，１６，２０−ベンタメチル−３，７，１１，１５，１９−ヘ ンエイコサベンタエン−１−オールシクロプロピルエーテルである、請求項１に 記載の化合物。
4. ４．請求項１に記載の化合物の有効量を含む哺乳類に投与して哺乳類でコレステ ロール合成を抑制する薬剤。
5. ５．請求項１に記載の化合物の有効量を含む哺乳類に投与して哺乳類で真菌類の 感染を処置する薬剤。
6. ６．不活性担体と混合される請求項１の化合物を含めてなる組成物。
7. ７．製薬上受け入れられる担体と混合された請求項１の化合物を含めてなる組成 物。