JP2858766B2 - 酸不安定なアンカー基 - Google Patents
酸不安定なアンカー基Info
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- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスペーサーおよびその製造ならびに酸
に不安定なこのアンカー基を使用する固相法によるペプ
チドアミドの合成に関する。
に不安定なこのアンカー基を使用する固相法によるペプ
チドアミドの合成に関する。
固相合成によりペプチドアミドを製造するには、例え
ばJ.P.Tam他のTetrahedron on Lett.22、2851（1981）
に記載されるようにベンズヒドリルアミンあるいはメチ
ルベンズヒドリルアミン樹脂が一般に使用される。もう
一つの方法は担体に結合されたペプチドベンジルエステ
ルのアンモノリシスである（C.Ressler他、J.Am.Chem.S
oc.76,3107（1954））。いずれの方法ともスペーサーの
開裂に強酸（液体弗化水素あるいはトリフルオロメタン
スルホン酸）を必要とする点が特徴的で、副反応を伴う
かあるいは開裂が不完全である。
ばJ.P.Tam他のTetrahedron on Lett.22、2851（1981）
に記載されるようにベンズヒドリルアミンあるいはメチ
ルベンズヒドリルアミン樹脂が一般に使用される。もう
一つの方法は担体に結合されたペプチドベンジルエステ
ルのアンモノリシスである（C.Ressler他、J.Am.Chem.S
oc.76,3107（1954））。いずれの方法ともスペーサーの
開裂に強酸（液体弗化水素あるいはトリフルオロメタン
スルホン酸）を必要とする点が特徴的で、副反応を伴う
かあるいは開裂が不完全である。
それゆれ本発明の目的は担体樹脂からペプチドアミド
をより緩和にかつより良好に開裂させうる新規なスペー
サーを見出すことであつた。
をより緩和にかつより良好に開裂させうる新規なスペー
サーを見出すことであつた。
この目的は本発明により、一般式Ｉ を有する化合物により達成された。ここで上式Ｉ中、 R1は（C1〜C8）−アルキルであり、 R2は弱酸または塩基により除去されうるウレタン保護基
により保護されたアミノ酸残基であるか、あるいは弱酸
または塩基により除去されうるアミノ保護基であり、 R3は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は１個の基が
−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHである以外は同一または相異な
つて水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコ
キシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであるか、あるいは Y1、Y2、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9が同一または相異なつ
て水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アル
コキシであり、Y3は（C1〜C8）−アルコキシまたは水素
でありそしてY4は−（CH2）ｎ−COOHまたは−NH−CO−
（CH2）ｎ−COOHであり、そして ｎは１〜６の整数である。
により保護されたアミノ酸残基であるか、あるいは弱酸
または塩基により除去されうるアミノ保護基であり、 R3は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は１個の基が
−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHである以外は同一または相異な
つて水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコ
キシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであるか、あるいは Y1、Y2、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9が同一または相異なつ
て水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アル
コキシであり、Y3は（C1〜C8）−アルコキシまたは水素
でありそしてY4は−（CH2）ｎ−COOHまたは−NH−CO−
（CH2）ｎ−COOHであり、そして ｎは１〜６の整数である。
但し、R2が上記アミノ酸残基であって、Y1〜Y9が同一
または相異なって水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであ
り、Y1〜Y9の１個が−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHである場合
を除く。
または相異なって水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであ
り、Y1〜Y9の１個が−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHである場合
を除く。
R1がメチルであり、そしてｎが１〜３の整数である一
般式Ｉの化合物が好ましい。
般式Ｉの化合物が好ましい。
R2がFmocにより保護されたアミノ酸残基であるかある
いはウレタン保護基特にFmocであり、そしてR3が水素で
ある一般式Ｉの化合物も好ましい。
いはウレタン保護基特にFmocであり、そしてR3が水素で
ある一般式Ｉの化合物も好ましい。
さらに、Y1〜Y9はそのうち１個の基が−Ｏ−（CH2）
ｎ−COOHでありそして少くとも４個が水素である以外は
メチルまたはメトキシを表わすか、あるいはY1、Y2およ
びY5〜Y9のうちの少くとも４個が水素である以外はメチ
ルまたはメトキシを表わし、Y3がメトキシでありそして
Y4が−（CH2）ｎ−COOHであるのが好ましい。基Y1、
Y3、Y5、Y7またはY8の１個が−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHで
あるのが好ましい。
ｎ−COOHでありそして少くとも４個が水素である以外は
メチルまたはメトキシを表わすか、あるいはY1、Y2およ
びY5〜Y9のうちの少くとも４個が水素である以外はメチ
ルまたはメトキシを表わし、Y3がメトキシでありそして
Y4が−（CH2）ｎ−COOHであるのが好ましい。基Y1、
Y3、Y5、Y7またはY8の１個が−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHで
あるのが好ましい。
Y4が−（CH2）ｎ−COOHであり、Y3が（C1〜C4）−ア
ルコキシ特にメトキシであり、そしてｎ＝２であるか、
あるいはY4が−NH−CO−（CH2）ｎ−COOHを表わし、Y1
およびY3が好ましくはメトキシでありそしてｎ＝２であ
る式Ｉの化合物が好ましい。
ルコキシ特にメトキシであり、そしてｎ＝２であるか、
あるいはY4が−NH−CO−（CH2）ｎ−COOHを表わし、Y1
およびY3が好ましくはメトキシでありそしてｎ＝２であ
る式Ｉの化合物が好ましい。
アルキルおよびアルコキシは直鎖または分枝状である
ことができる。
ことができる。
R2は塩基に不安定かまたは弱酸に対して不安定な保護
基、例えばFmoc、Ddz、Msc、Peoc、PseおよびTseのよう
なウレタン保護基好ましくはFmoc（例えばHubbuch、Kon
takte（Merck）1979、No.3、14〜23頁参照）を表わす
か、あるいはキラールの場合にはＤ−またはＬ−形で存
在しうるアミノ酸好ましくはα−アミノ酸の残基を表わ
す。天然に存在するアミノ酸の残基およびその鏡像異性
体、同族体、誘導体および簡単な代謝産物が好ましい
（例えば、Ｗnsch他のHouben−Weyl 15/1および２、S
tuttgart、Thieme1974参照）。従つて適当な例をあげれ
ば次のとおりである。
基、例えばFmoc、Ddz、Msc、Peoc、PseおよびTseのよう
なウレタン保護基好ましくはFmoc（例えばHubbuch、Kon
takte（Merck）1979、No.3、14〜23頁参照）を表わす
か、あるいはキラールの場合にはＤ−またはＬ−形で存
在しうるアミノ酸好ましくはα−アミノ酸の残基を表わ
す。天然に存在するアミノ酸の残基およびその鏡像異性
体、同族体、誘導体および簡単な代謝産物が好ましい
（例えば、Ｗnsch他のHouben−Weyl 15/1および２、S
tuttgart、Thieme1974参照）。従つて適当な例をあげれ
ば次のとおりである。
Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adp
d、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、A
ma、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asm、Asp、Asu、Aze、A
zi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、Cyta、Daad、Dab、Dad
d、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Gl
u、Gly、Guv、hCys、His、hSer、Hyl、Hyp、3Hyp、Il
e、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLy
s、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Or
n、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、
Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、
βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Ty
r、Valおよび対応する鏡像異性体Ｄ−アミノ酸の残基。
d、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、A
ma、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asm、Asp、Asu、Aze、A
zi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、Cyta、Daad、Dab、Dad
d、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Gl
u、Gly、Guv、hCys、His、hSer、Hyl、Hyp、3Hyp、Il
e、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLy
s、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Or
n、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、
Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、
βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Ty
r、Valおよび対応する鏡像異性体Ｄ−アミノ酸の残基。
前記したアミノ酸残基の側鎖中に存在する官能基は保
護された形態で存在することができる。適当な保護基は
Hubbuch、Kontakte（Merck）1979、No.3、14〜23頁、お
よびBullesbach、Kontakte（Merck）1980、No.1、23〜3
5頁に記載されている。
護された形態で存在することができる。適当な保護基は
Hubbuch、Kontakte（Merck）1979、No.3、14〜23頁、お
よびBullesbach、Kontakte（Merck）1980、No.1、23〜3
5頁に記載されている。
本発明はまた式Ｉを有する化合物を製造するにあたり
以下のことからなる方法にも関する、すなわち ａ） 式II （式中、R1およびY1〜Y9は前記定義のとおりである）を
有する化合物を式III （式中、R2およびR3は前記定義のとおりである）を有す
る化合物と反応させるか、あるいは ｂ） 式IV を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｖ （これら式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8お
よびY9は前記定義のとおりである）を有する化合物をと
なし、次にこのオキシムを好ましくは氷酢酸中の亜鉛あ
るいはアンモニア性エタノール中の亜鉛を用いてアミン
に還元し（S.Gaehde,G.Matsueda,Int.J.Peptide Protei
n Res.18,451（1981））、そしてこのアミンを場合によ
り例えばクロロ蟻酸誘導体または炭酸誘導体のような適
当な試薬により式Ｉ（式中R2は弱酸または塩基により除
去されうるアミノ保護基でありそしてR3は水素である）
を有する化合物に変換する。
以下のことからなる方法にも関する、すなわち ａ） 式II （式中、R1およびY1〜Y9は前記定義のとおりである）を
有する化合物を式III （式中、R2およびR3は前記定義のとおりである）を有す
る化合物と反応させるか、あるいは ｂ） 式IV を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｖ （これら式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8お
よびY9は前記定義のとおりである）を有する化合物をと
なし、次にこのオキシムを好ましくは氷酢酸中の亜鉛あ
るいはアンモニア性エタノール中の亜鉛を用いてアミン
に還元し（S.Gaehde,G.Matsueda,Int.J.Peptide Protei
n Res.18,451（1981））、そしてこのアミンを場合によ
り例えばクロロ蟻酸誘導体または炭酸誘導体のような適
当な試薬により式Ｉ（式中R2は弱酸または塩基により除
去されうるアミノ保護基でありそしてR3は水素である）
を有する化合物に変換する。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は好ましくは
極性のプロトン性溶媒例えば酢酸中で０℃から反応混合
物の沸点までの温度で実施される。
極性のプロトン性溶媒例えば酢酸中で０℃から反応混合
物の沸点までの温度で実施される。
式IIの化合物は例えば式IV （式中R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は
前記定義のとおりである）を有するベンゾフエノン誘導
体を適当な還元剤すなわち、例えば水素化硼素ナトリウ
ムのような、ケト基の選択的な還元剤で還元することに
より得られる。
前記定義のとおりである）を有するベンゾフエノン誘導
体を適当な還元剤すなわち、例えば水素化硼素ナトリウ
ムのような、ケト基の選択的な還元剤で還元することに
より得られる。
式IVのベンゾフエノン誘導体は下記の方法のいずれか
により得られる、すなわち ａ） 式IV（式中R1は前記定義のとおりでありそして
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9はその１つが
ヒドロキシルである以外は水素、（C1〜C4）−アルキル
または（C1〜C4）−アルコキシである）を有するベンゾ
フエノンを式VI Hal−（CH2）ｎ−COOH （VI） （式中Halはハロゲンでありそしてｎは前記定義のとお
りである）を有するω−ハロゲノ脂肪酸またはそのエス
テルと反応させ、エステルの場合は次に例えば水酸化ナ
トリウム溶液を用いてエステル基をアルカリ加水分解す
る（M.Prashad他、Indian J.Chem.17B,496〜498（197
9））か、あるいは ｂ） 例えば式VII を有するベンゾイルクロライドと式VIII （上式中R1、Y1、Y2、Y5、Y6、Y7、Y8およびR9はａ）項
に定義されたとおりであり、Y3′出は−Ｏ−（CH2）ｎ
−COOR4を表わしそしてY4′はａ）項で定義されたY4で
あるか、あるいはY3′がａ）項に定義されたY3でありそ
してY4′が（−CH2）ｎ−COOR4を表わし、ｎはａ）項に
定義されたとおりでありそしてR4は（C1〜C8）−アルキ
ル好ましくはメチルまたはエチルである）を有するω−
フエノキシアルカン酸とを、例えば三塩化アルミニウム
または四塩化チタンのようなルイス触媒を使用して反応
させる（Organikum,13版,354頁（1974））か、あるいは ｃ） 式VIIを有する適当なベンゾイルクロライドを式I
X（後記）を有する適当に置換されたフエノールと反応
させて式Ｘ を有する相当のフエニルエステルとなし、次に例えば四
塩化チタンのようなルイス酸を用いてフリース転位を行
い（R.Martin他、Monatsh.Chemie 110,1057〜1066（197
9））、そして次に式VI（式中Halおよびｎは前記定義の
とおりである）を有するω−ハロゲン脂肪酸と反応させ
る。
により得られる、すなわち ａ） 式IV（式中R1は前記定義のとおりでありそして
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9はその１つが
ヒドロキシルである以外は水素、（C1〜C4）−アルキル
または（C1〜C4）−アルコキシである）を有するベンゾ
フエノンを式VI Hal−（CH2）ｎ−COOH （VI） （式中Halはハロゲンでありそしてｎは前記定義のとお
りである）を有するω−ハロゲノ脂肪酸またはそのエス
テルと反応させ、エステルの場合は次に例えば水酸化ナ
トリウム溶液を用いてエステル基をアルカリ加水分解す
る（M.Prashad他、Indian J.Chem.17B,496〜498（197
9））か、あるいは ｂ） 例えば式VII を有するベンゾイルクロライドと式VIII （上式中R1、Y1、Y2、Y5、Y6、Y7、Y8およびR9はａ）項
に定義されたとおりであり、Y3′出は−Ｏ−（CH2）ｎ
−COOR4を表わしそしてY4′はａ）項で定義されたY4で
あるか、あるいはY3′がａ）項に定義されたY3でありそ
してY4′が（−CH2）ｎ−COOR4を表わし、ｎはａ）項に
定義されたとおりでありそしてR4は（C1〜C8）−アルキ
ル好ましくはメチルまたはエチルである）を有するω−
フエノキシアルカン酸とを、例えば三塩化アルミニウム
または四塩化チタンのようなルイス触媒を使用して反応
させる（Organikum,13版,354頁（1974））か、あるいは ｃ） 式VIIを有する適当なベンゾイルクロライドを式I
X（後記）を有する適当に置換されたフエノールと反応
させて式Ｘ を有する相当のフエニルエステルとなし、次に例えば四
塩化チタンのようなルイス酸を用いてフリース転位を行
い（R.Martin他、Monatsh.Chemie 110,1057〜1066（197
9））、そして次に式VI（式中Halおよびｎは前記定義の
とおりである）を有するω−ハロゲン脂肪酸と反応させ
る。
式VIII（式中Y3′は水素または（C1〜C8）−アルコキ
シでありそしてY4′は−（CH2）ｎ−COOR4を表わす）を
有する化合物は例えば適当なベンズアルデヒド（式中
Y4′はCHOである）をピリジン／ピリジン中でマロン酸
モノエステルと反応させて対応する桂皮酸エステルとな
しそして次に水素添加することにより得られる。この場
合式VIII（ｎ＝２）を有する化極物が得られる。同様に
適当なベンズアルデヒドを亜鉛の存在下にハロゲノ酢酸
エステルと反応させ、脱水して桂皮酸エステルとなしそ
して次に水素添加することもできる。
シでありそしてY4′は−（CH2）ｎ−COOR4を表わす）を
有する化合物は例えば適当なベンズアルデヒド（式中
Y4′はCHOである）をピリジン／ピリジン中でマロン酸
モノエステルと反応させて対応する桂皮酸エステルとな
しそして次に水素添加することにより得られる。この場
合式VIII（ｎ＝２）を有する化極物が得られる。同様に
適当なベンズアルデヒドを亜鉛の存在下にハロゲノ酢酸
エステルと反応させ、脱水して桂皮酸エステルとなしそ
して次に水素添加することもできる。
式VIII（式中Y3′は−Ｏ−（CH2）ｎ−COOR4を表わし
そしてY4′はY4を表わす）を有する化合物は式IX を有する適当なフエノールを例えばジメチルホルムアミ
ド（DMF）中で水素化ナトリウムを用いるかまたはアセ
トン中で炭酸カリウムを用い適当なω−ハロゲノアルカ
ン酸エステルと反応させることにより調製される。
そしてY4′はY4を表わす）を有する化合物は式IX を有する適当なフエノールを例えばジメチルホルムアミ
ド（DMF）中で水素化ナトリウムを用いるかまたはアセ
トン中で炭酸カリウムを用い適当なω−ハロゲノアルカ
ン酸エステルと反応させることにより調製される。
同様に一般式Ｉに相当する式VII、VIII、IXおよびＸ
を有する化合物も調製されうる。
を有する化合物も調製されうる。
本発明はさらに式XI Ｐ−R2′−NH−R3 （XI） （式中Ｐは１個以上のα−アミノ酸からなるペプチド残
基を表わし、R2は弱酸または塩基により除去されうるウ
レタン保護基により保護されたアミノ酸残基であるかあ
るいは弱酸または塩基により除去されうるアミノ保護基
でありそしてR3は前記定義のとおりである）を有する化
合物の固相合成における式Ｉの化合物の使用、および式
Ｉの化合物をペプチド化学に慣用の結合試薬を用い、−
Ｏ−（CH2）ｎ−COOH、−（CH2）ｎ−COOHまたは−NH−
CO−（CH2）ｎ−COOH基を介して樹脂に結合させ、アミ
ノ酸残基R2の保護基または保護基R2を除去し、塩基に不
安定かまたは弱酸に対して不安定なアミノ保護基によつ
て一時的に保護されている１個以上のα−アミノ酸を場
合によりその活性化された誘導体の形で段階的に結合さ
せ、そして合成完了後中程度の強さの酸で処理すること
により式XIを有するペプチドを樹脂から遊離させ、一時
的に導入された側鎖保護基がその際同時に除去されるか
またはそれに続く適当な措置により除去されることから
なる固相合成による式XI（式中、Ｐ、R2およびR3は前記
定義のとおりである）を有するペプチドの製法にも関す
る。
基を表わし、R2は弱酸または塩基により除去されうるウ
レタン保護基により保護されたアミノ酸残基であるかあ
るいは弱酸または塩基により除去されうるアミノ保護基
でありそしてR3は前記定義のとおりである）を有する化
合物の固相合成における式Ｉの化合物の使用、および式
Ｉの化合物をペプチド化学に慣用の結合試薬を用い、−
Ｏ−（CH2）ｎ−COOH、−（CH2）ｎ−COOHまたは−NH−
CO−（CH2）ｎ−COOH基を介して樹脂に結合させ、アミ
ノ酸残基R2の保護基または保護基R2を除去し、塩基に不
安定かまたは弱酸に対して不安定なアミノ保護基によつ
て一時的に保護されている１個以上のα−アミノ酸を場
合によりその活性化された誘導体の形で段階的に結合さ
せ、そして合成完了後中程度の強さの酸で処理すること
により式XIを有するペプチドを樹脂から遊離させ、一時
的に導入された側鎖保護基がその際同時に除去されるか
またはそれに続く適当な措置により除去されることから
なる固相合成による式XI（式中、Ｐ、R2およびR3は前記
定義のとおりである）を有するペプチドの製法にも関す
る。
副反応を阻止するかまたは特定のペプチドを合成する
のに必要な場合は、アミノ酸の鎖側中の官能基を適当な
保護基（例えばT.W.Greene,“Protective Groups in Or
ganic Synthesis",New York,John Wiley ＆ Sons,1981
参照）で付加的に保護する。その場合まず第一に用いら
れるものをあげればArg（Tos）、Arg（Mts）、Arg（Mt
r）、Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（４−MeBzl）、C
ys（Acm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OBut）、
His（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Trt）、L
ys（Cl−２）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bzl）、S
er（But）、Thr（Bzl）およびThr（But）である。
のに必要な場合は、アミノ酸の鎖側中の官能基を適当な
保護基（例えばT.W.Greene,“Protective Groups in Or
ganic Synthesis",New York,John Wiley ＆ Sons,1981
参照）で付加的に保護する。その場合まず第一に用いら
れるものをあげればArg（Tos）、Arg（Mts）、Arg（Mt
r）、Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（４−MeBzl）、C
ys（Acm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OBut）、
His（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Trt）、L
ys（Cl−２）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bzl）、S
er（But）、Thr（Bzl）およびThr（But）である。
担体物質として使用される樹脂は商業的に入手しうる
かまたは例えばアルコキシベンジルアルコール樹脂、ア
ミノメチル樹脂またはベンズヒドリルアミノ樹脂のよう
に自分で調製できる。アミノメチル樹脂、ベンズヒドリ
ルアミノ（BHA）樹脂およびメチルベンズヒドリルアミ
ノ（MBHA）樹脂が好ましい。負荷はアミノ酸分析および
／または元素分析により測定される。
かまたは例えばアルコキシベンジルアルコール樹脂、ア
ミノメチル樹脂またはベンズヒドリルアミノ樹脂のよう
に自分で調製できる。アミノメチル樹脂、ベンズヒドリ
ルアミノ（BHA）樹脂およびメチルベンズヒドリルアミ
ノ（MBHA）樹脂が好ましい。負荷はアミノ酸分析および
／または元素分析により測定される。
式Ｉの化合物および他のアミノ酸誘導体にとつての結
合試薬としてはペプチド合成に使用されるすべての可能
な活性化試薬、例えばHouben−Weyl、Methoden der org
anischen Chemie（Methods of Organic Chemistry）、V
olume15/2に記載のものが使用できるが、特にカルボジ
イミド例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドが用いられる。その場合結合は活性化試薬およ
び場合によりラセミ化を抑制する添加剤例えば４−ジメ
チルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（HOBt）（W.Knig他、Chem.Ber.103,708（1970））
または３−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロベ
ンゾトリアジン（HOObt）（W.Knig他、Chem.Ber.103,
2054（1970）を用い樹脂にアミノ酸誘導体を付加させる
ことにより直接実施されうるし、あるいはアミノ酸誘導
体を対称無水物あるいはHOBtエステルまたはHOObtエス
テルとして別に予備活性化を行いそして適当な溶媒中に
おける活性化された種類の溶液を結合能のあるペプチド
樹脂に添加することもできる。
合試薬としてはペプチド合成に使用されるすべての可能
な活性化試薬、例えばHouben−Weyl、Methoden der org
anischen Chemie（Methods of Organic Chemistry）、V
olume15/2に記載のものが使用できるが、特にカルボジ
イミド例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドが用いられる。その場合結合は活性化試薬およ
び場合によりラセミ化を抑制する添加剤例えば４−ジメ
チルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（HOBt）（W.Knig他、Chem.Ber.103,708（1970））
または３−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒドロベ
ンゾトリアジン（HOObt）（W.Knig他、Chem.Ber.103,
2054（1970）を用い樹脂にアミノ酸誘導体を付加させる
ことにより直接実施されうるし、あるいはアミノ酸誘導
体を対称無水物あるいはHOBtエステルまたはHOObtエス
テルとして別に予備活性化を行いそして適当な溶媒中に
おける活性化された種類の溶液を結合能のあるペプチド
樹脂に添加することもできる。
前記活性化剤を用いる式Ｉの化合物およびアミノ酸誘
導体の結合および活性化はジメチルおよびアミドまたは
メチレンクロライド中、あるいはこれら２種の混合物中
で実施されうる。活性化されたアミノ酸誘導体は通常1.
5〜４倍の過剰に用いられる。結合が不完全な場合に
は、次続のアミノ酸の場合に必要なペプチド樹脂のα−
アミノ基を予め脱保護することなく結合反応を反復して
行う。
導体の結合および活性化はジメチルおよびアミドまたは
メチレンクロライド中、あるいはこれら２種の混合物中
で実施されうる。活性化されたアミノ酸誘導体は通常1.
5〜４倍の過剰に用いられる。結合が不完全な場合に
は、次続のアミノ酸の場合に必要なペプチド樹脂のα−
アミノ基を予め脱保護することなく結合反応を反復して
行う。
結合反応が効果的に進行したか否かは例えばB.Kaiser
氏他のAnal.Biochem.34,595（1970）に記載されるよう
なニンヒドリン反応によつて検査できる。この合成は例
えばApplied Biosystems社の430A型のペプチドシンセサ
イザーを用いて自動的に実施することもでき、その場合
製造者により供与された合成プログラムあるいは利用者
自身が作成したものが使用されうる。後者は特にFmoc基
で保護されたアミノ酸誘導体を使用する場合に用いられ
る。
氏他のAnal.Biochem.34,595（1970）に記載されるよう
なニンヒドリン反応によつて検査できる。この合成は例
えばApplied Biosystems社の430A型のペプチドシンセサ
イザーを用いて自動的に実施することもでき、その場合
製造者により供与された合成プログラムあるいは利用者
自身が作成したものが使用されうる。後者は特にFmoc基
で保護されたアミノ酸誘導体を使用する場合に用いられ
る。
樹脂からペプチドアミドを開裂させるにはペプチド合
成に慣用に使用される中程度の強さの酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）で処理することにより行われ、その場合陽
イオン捕集剤としてフエノール、クレゾール、チオクレ
ゾール、アニソール、チオアニソール、エタンジオー
ル、ジメチルスルフイツド、エチルメチルスルフイツド
のような物質あるいは固相合成に慣用の類似の陽イオン
捕集剤が単独であるいはこれら助剤の２種またはそれ以
上の混合物として添加される。トリフルオロ酢酸は例え
ばメチレンクロライドのような適当な溶媒により希釈し
て使用することもできる。
成に慣用に使用される中程度の強さの酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）で処理することにより行われ、その場合陽
イオン捕集剤としてフエノール、クレゾール、チオクレ
ゾール、アニソール、チオアニソール、エタンジオー
ル、ジメチルスルフイツド、エチルメチルスルフイツド
のような物質あるいは固相合成に慣用の類似の陽イオン
捕集剤が単独であるいはこれら助剤の２種またはそれ以
上の混合物として添加される。トリフルオロ酢酸は例え
ばメチレンクロライドのような適当な溶媒により希釈し
て使用することもできる。
樹脂からのスペーサーの解裂は側鎖保護基の除去と同
時に行われる。
時に行われる。
かくして得られた粗製ペプチドはセフアデツクスでの
クロマトグラフイー、イオン交換樹脂あるいはHPLCによ
り精製される。
クロマトグラフイー、イオン交換樹脂あるいはHPLCによ
り精製される。
以下の実施例により本発明を詳細に説明するが本発明
はそれらに限定されるものではない。
はそれらに限定されるものではない。
実施例 １ メチル ４−フエノキシブチレート 氷冷された乾燥メタノール160ml中にチオニルクロラ
イド16mlを滴下しそして次にフエノキシ酪酸36gを少し
ずつ加える。次にこの混合物を40℃で１時間撹拌する。
過剰のメタノールを真空下に除去しそして残留物を石油
エーテル（−20℃に冷却）から再結晶する。
イド16mlを滴下しそして次にフエノキシ酪酸36gを少し
ずつ加える。次にこの混合物を40℃で１時間撹拌する。
過剰のメタノールを真空下に除去しそして残留物を石油
エーテル（−20℃に冷却）から再結晶する。
収量:34.5g、融点25.5〜26.5℃ 実施例 ２ メチル ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−フエ
ノキシ〕ブチレート 無水三塩化アルミニウム25.6gを1,2−ジクロロエタン
64ml中に懸濁させそして４−メトキシベンゾイルクロラ
イド28.6gを加える。次に31gのメチル ４−フエノキシ
ブチレートをはげしく撹拌しながら徐々に加える。次に
反応混合物を50℃でさらに４時間撹拌し、冷却しそして
氷水に注入する。油状の有機相と水相とを分離し、有機
相を水洗しそして少量のメタノールの添加により結晶化
を誘発させる。析出した生成物を吸引過しそして酢酸
エチルから再結晶する。
ノキシ〕ブチレート 無水三塩化アルミニウム25.6gを1,2−ジクロロエタン
64ml中に懸濁させそして４−メトキシベンゾイルクロラ
イド28.6gを加える。次に31gのメチル ４−フエノキシ
ブチレートをはげしく撹拌しながら徐々に加える。次に
反応混合物を50℃でさらに４時間撹拌し、冷却しそして
氷水に注入する。油状の有機相と水相とを分離し、有機
相を水洗しそして少量のメタノールの添加により結晶化
を誘発させる。析出した生成物を吸引過しそして酢酸
エチルから再結晶する。
収量:41g、融点117〜118℃ 実施例 ３ ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−フエノキシ〕
酪酸 実施例２のメチル４−〔４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−フエノキシ〕ブチレート41gをジメトキシエタン
／水（4:1）600ml中に溶解させそして2N水酸化ナトリウ
ム溶液63mlを加える。この混合物を室温で４時間撹拌
し、3N塩酸でpH3に酸性化しそして有機溶媒を真空下に
除去する。析出した酸を過しそして真空下に五酸化燐
で乾燥する。
酪酸 実施例２のメチル４−〔４−（４−メトキシベンゾイ
ル）−フエノキシ〕ブチレート41gをジメトキシエタン
／水（4:1）600ml中に溶解させそして2N水酸化ナトリウ
ム溶液63mlを加える。この混合物を室温で４時間撹拌
し、3N塩酸でpH3に酸性化しそして有機溶媒を真空下に
除去する。析出した酸を過しそして真空下に五酸化燐
で乾燥する。
収量:38.7g、融点:141〜142℃ 実施例 ４ 〔４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フエニル〕−
４−メトキシフエニルカルビノール ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−フエノキ
シ〕酪酸（実施例３）18.9gをメタノール600ml中に40℃
で溶解させ、1N水酸化ナトリウム溶液60mlおよび水素化
硼素ナトリウム3.4gを少しずつ加える。この混合物を40
℃でさらに１時間撹拌し、次に少量となるまで濃縮しそ
して3N塩酸を用いてpH2.8に調整する。次に回転蒸発器
でメタノールを除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出
しそして有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去する。無定形物質18.2
gが残り、これを直ちに次の反応に用いる。
４−メトキシフエニルカルビノール ４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−フエノキ
シ〕酪酸（実施例３）18.9gをメタノール600ml中に40℃
で溶解させ、1N水酸化ナトリウム溶液60mlおよび水素化
硼素ナトリウム3.4gを少しずつ加える。この混合物を40
℃でさらに１時間撹拌し、次に少量となるまで濃縮しそ
して3N塩酸を用いてpH2.8に調整する。次に回転蒸発器
でメタノールを除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出
しそして有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去する。無定形物質18.2
gが残り、これを直ちに次の反応に用いる。
カルビノール誘導体へのFmocアミド（９−フルオレニル
メチルカルバメート）の結合に関する一般的操作 Fmoc−アミド20ミリモルおよび新たに調製されたカル
ビノール20ミリモルを熱氷酢酸50ml中に溶解させる。次
に５滴の濃硫酸を加え、室温または40℃でこの混合物を
撹拌する。反応の経過は薄層クロマトグラフイーにより
検査する。反応終了後氷酢酸溶液を氷水に注ぎ、析出し
た生成物を吸引過しそして再結晶する。
メチルカルバメート）の結合に関する一般的操作 Fmoc−アミド20ミリモルおよび新たに調製されたカル
ビノール20ミリモルを熱氷酢酸50ml中に溶解させる。次
に５滴の濃硫酸を加え、室温または40℃でこの混合物を
撹拌する。反応の経過は薄層クロマトグラフイーにより
検査する。反応終了後氷酢酸溶液を氷水に注ぎ、析出し
た生成物を吸引過しそして再結晶する。
実施例 ５ Ｎ−Fmoc−〔４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フ
エニル〕−４−メトキシフエニルメチルアミド 実施例４で調整された〔４−（３−カルボキシプロピ
ルオキシ）フエニル〕−４−メトキシフエニルカルビノ
ールを前記操作に従い反応させる。
エニル〕−４−メトキシフエニルメチルアミド 実施例４で調整された〔４−（３−カルボキシプロピ
ルオキシ）フエニル〕−４−メトキシフエニルカルビノ
ールを前記操作に従い反応させる。
収量:91％、融点186〜187℃ 元素分析値 C33H31NO6として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 73.73 5.81 2.61 実測値： 73.6 6.0 2.6 実施例 ６ Ｎ−Fmoc−〔４−（３−カルボキシメチルオキシ）フエ
ニル〕−４−メトキシフエニルメチルアミド 西ドイツ特許出願P 37 11 866.8号実施例３に記載の
〔４−（３−カルボキシメチルオキシ）−フエニル〕−
４−メトキシフエニルカルビノールを前記操作に従い反
応させる。
ニル〕−４−メトキシフエニルメチルアミド 西ドイツ特許出願P 37 11 866.8号実施例３に記載の
〔４−（３−カルボキシメチルオキシ）−フエニル〕−
４−メトキシフエニルカルビノールを前記操作に従い反
応させる。
収量:60％、融点176〜179℃ 元素分析値 C31H27NO6として Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 73.15 5.35 2.75 実測値： 73.3 5.3 2.95 実施例 ７ NH2の合成 実施例５に記載のアンカーを使用。合成はLabotec社
のペプチドジンセサイザーで行つた。
のペプチドジンセサイザーで行つた。
はじめにメチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸を
用いてBoc−Val樹脂（負荷0.76ミリモル/g）1.5gから保
護基を除去した。ジクロロメタンおよびエチルジイソプ
ロルアミンそして再びジクロロメタンで洗浄したのち、
樹脂を乾燥する。次に実施例５で調製されたアンカー2.
1ミリモルを、3.15ミリモルのHOBtを乾燥DMF20mlに溶解
したものと一緒に樹脂に加え、これに次に2.3ミリモル
のジイソプロピルカルボジイミドを加える。この混合物
ををゆつくりと混合しながら室温で一夜反応せしめる。
反応が完結したかどうかはニンヒドリン反応（カイザー
（kaiser）テスト）で検査した。次に樹脂を吸引過し
そしてDMFで洗い、この樹脂上で以下の工程を循環的に
用いてペプチドを合成した（前記調製された樹脂1gを合
成に使用）。
用いてBoc−Val樹脂（負荷0.76ミリモル/g）1.5gから保
護基を除去した。ジクロロメタンおよびエチルジイソプ
ロルアミンそして再びジクロロメタンで洗浄したのち、
樹脂を乾燥する。次に実施例５で調製されたアンカー2.
1ミリモルを、3.15ミリモルのHOBtを乾燥DMF20mlに溶解
したものと一緒に樹脂に加え、これに次に2.3ミリモル
のジイソプロピルカルボジイミドを加える。この混合物
ををゆつくりと混合しながら室温で一夜反応せしめる。
反応が完結したかどうかはニンヒドリン反応（カイザー
（kaiser）テスト）で検査した。次に樹脂を吸引過し
そしてDMFで洗い、この樹脂上で以下の工程を循環的に
用いてペプチドを合成した（前記調製された樹脂1gを合
成に使用）。
−DMF中の20％ピペリジンを用いてFmoc保護基の除去、 −DMFで樹脂を洗浄、 −活性化剤としてジイソプロピルカルボジイミドを使用
してHOBt−エステルとしてその場で活性化してFmoc−ア
ミノ酸を結合（アミノ酸1.5ミリモル、HOBt2.25ミリモ
ル、ジイソプロピルカルボジイミド1.6ミリモル）。
してHOBt−エステルとしてその場で活性化してFmoc−ア
ミノ酸を結合（アミノ酸1.5ミリモル、HOBt2.25ミリモ
ル、ジイソプロピルカルボジイミド1.6ミリモル）。
結合が不完全である場合は（カイザーテスト）、結合
工程を反復した。最後のアミノ酸としてBOC−Leu−OHが
用いられた。
工程を反復した。最後のアミノ酸としてBOC−Leu−OHが
用いられた。
合成完了後樹脂をDMFおよびイソプロペノールで洗
い、高真空下に乾燥する。解裂はトリフルオロ酢酸20ml
/ジクロロメタン15ml/チオアニソール5ml/エタンジチオ
ール0.5mlからなる混合物を用い室温で2.5時間かかつて
行われた。次にこの混合物をジエチルエーテル中に吸引
過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸
を用いて洗浄した。析出した粗製ペプチドを吸引過
し、ジエチルエーテルで３回洗いそして高真空下に乾燥
した。
い、高真空下に乾燥する。解裂はトリフルオロ酢酸20ml
/ジクロロメタン15ml/チオアニソール5ml/エタンジチオ
ール0.5mlからなる混合物を用い室温で2.5時間かかつて
行われた。次にこの混合物をジエチルエーテル中に吸引
過しそしてジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸
を用いて洗浄した。析出した粗製ペプチドを吸引過
し、ジエチルエーテルで３回洗いそして高真空下に乾燥
した。
収量：粗製ペプチド91％ アミノ酸分析:Gly5.1:Glu0.98:Leu1.78:Val0.81:Lys:1.
01 実施例 ８ エチル 2,4−ジメトキシシンナメート 2,4−ジメトキシベンズアルデヒド83gおよびモノエチ
ルマロネート66gを乾燥ピリジン100ml中に溶解させそし
てピペリジン1mlおよびモレキユラーシーブ40gを添加し
たのちCO2の発生が止むまで還流加熱する。反応混合物
を冷却後砕氷上に注ぎ、そして撹拌下に濃塩酸を用いて
pH1〜２に調整する。さらに20分間撹拌し、析出した生
成物を吸引過し、1N塩酸および水で洗いそしてデシケ
ーター中で乾燥する。
01 実施例 ８ エチル 2,4−ジメトキシシンナメート 2,4−ジメトキシベンズアルデヒド83gおよびモノエチ
ルマロネート66gを乾燥ピリジン100ml中に溶解させそし
てピペリジン1mlおよびモレキユラーシーブ40gを添加し
たのちCO2の発生が止むまで還流加熱する。反応混合物
を冷却後砕氷上に注ぎ、そして撹拌下に濃塩酸を用いて
pH1〜２に調整する。さらに20分間撹拌し、析出した生
成物を吸引過し、1N塩酸および水で洗いそしてデシケ
ーター中で乾燥する。
収量:100.2g、融点:58℃ 実施例 ９ エチル 2,4−ジメトキシヒドロシンナメート エチル 2,4−ジメトキシンナメート100.2gをメタノ
ール400ml中に溶解させそしてパラジウム／木炭を用い
常圧で水素添加する。触媒を吸引過しそして液を真
空下に濃縮する。
ール400ml中に溶解させそしてパラジウム／木炭を用い
常圧で水素添加する。触媒を吸引過しそして液を真
空下に濃縮する。
収量：帯黄色油状物94.7g 実施例 10 エチル ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート 三塩化アルミニウム52gを1,2−ジクロロエタン200ml
中に懸濁させ、０℃に冷却する。次にこの温度で66.5g
の４−メトキシベンゾイルクロライド、続いて1,2−ジ
クロロエタン30ml中の94.7gのエチル2,4−ジメトキシヒ
ドロシンナメートを滴下する。
ベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート 三塩化アルミニウム52gを1,2−ジクロロエタン200ml
中に懸濁させ、０℃に冷却する。次にこの温度で66.5g
の４−メトキシベンゾイルクロライド、続いて1,2−ジ
クロロエタン30ml中の94.7gのエチル2,4−ジメトキシヒ
ドロシンナメートを滴下する。
次に水分を遮断して反応が完結するまでこの混合物を
50℃に加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、有機相を分
離しそしてメチレンクロライド200mlで希釈したのち炭
酸水素ナトリウム溶液および水で抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。灰褐色固形物が残存し、これ
は以後の反応に直接用いられる。
50℃に加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、有機相を分
離しそしてメチレンクロライド200mlで希釈したのち炭
酸水素ナトリウム溶液および水で抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。灰褐色固形物が残存し、これ
は以後の反応に直接用いられる。
収量:128.9g、融点:89℃ 実施例 11 ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシベンゾイ
ル）フエニル〕−プロピオン酸 エチル ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキ
シベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート55.8gに2N
水酸化ナトリウム溶液300mlおよびジオキサン300mlを加
え、一夜撹拌する。次にジオキサンを真空下に除去しそ
してアルカリ性水溶液を酢酸エチル100mlで１回抽出す
る。水相を濃塩酸を用いてpH2に調整すると生成物の一
部分が析出する。各200mlずつの酢酸エチルを用いて３
回抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。残留物を酢酸エチル／アセトン／ヘキサ
ンから再結晶する。
ル）フエニル〕−プロピオン酸 エチル ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキ
シベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート55.8gに2N
水酸化ナトリウム溶液300mlおよびジオキサン300mlを加
え、一夜撹拌する。次にジオキサンを真空下に除去しそ
してアルカリ性水溶液を酢酸エチル100mlで１回抽出す
る。水相を濃塩酸を用いてpH2に調整すると生成物の一
部分が析出する。各200mlずつの酢酸エチルを用いて３
回抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。残留物を酢酸エチル／アセトン／ヘキサ
ンから再結晶する。
収量:37g、融点:177〜180℃ 実施例 12 メチル 2,4−ジメトキシシンナメート 2,4−ジメトキシベンズアルデヒド105.6g、カリウム
メチルマロネート93.6g、ピリジン（KOHで乾燥）200m
l、ピペリジン1.2ml、酢酸36mlおよび３Åモレキユラー
シーブ48gからなる混合物をCO2の発生が止むまで150℃
で加熱する。この溶液を熱時氷上に注ぎ、濃塩酸を用い
てpH1〜２に酸性化しそして氷浴上さらに20分間撹拌す
る。沈澱を吸引過し、1N HClおよび水で洗いそして乾
燥する。
メチルマロネート93.6g、ピリジン（KOHで乾燥）200m
l、ピペリジン1.2ml、酢酸36mlおよび３Åモレキユラー
シーブ48gからなる混合物をCO2の発生が止むまで150℃
で加熱する。この溶液を熱時氷上に注ぎ、濃塩酸を用い
てpH1〜２に酸性化しそして氷浴上さらに20分間撹拌す
る。沈澱を吸引過し、1N HClおよび水で洗いそして乾
燥する。
収量:113.8g、融点:78℃ 実施例 13 2,4−ジメトキシ桂皮酸 マグネチツクスターラー、還流冷却器および内部温度
計を備えた１の三ケイフラスコ中に乾燥ピリジン180m
lを加え、その中に124.9gのマロン酸を撹拌下に溶解さ
せる。次に166.18gの2,4−ジメトキシベンズアルデヒド
を少しずつ加えると、内部温度が25℃に低下する。得ら
れる混合物に9.9mlの乾燥ピペリジンを加えそして次に
ゆつくりと加温する。浴温を130℃に調整する。1.5時間
後CO2の発生が止み、この混合物は107℃で沸騰する。次
にこの熱混合物を氷1kgに注ぐ。撹拌下に濃塩酸を用い
てpH1に酸性化し、氷冷下にさらに20分間撹拌しそして
沈澱を吸引過する。それぞれ200mlずつの2N HClおよ
び水で３回ずつ洗い、乾燥する。なお残留するアルデヒ
ドは沈澱を熱シクロヘキサン600ml中に懸濁させそして
再び吸引過することにより除去する。次に生成物を熱
シクロヘキサン100mlを用いて洗いそしてデシケーター
柱で乾燥する。液からは冷却するとアルデヒドが晶出
する。
計を備えた１の三ケイフラスコ中に乾燥ピリジン180m
lを加え、その中に124.9gのマロン酸を撹拌下に溶解さ
せる。次に166.18gの2,4−ジメトキシベンズアルデヒド
を少しずつ加えると、内部温度が25℃に低下する。得ら
れる混合物に9.9mlの乾燥ピペリジンを加えそして次に
ゆつくりと加温する。浴温を130℃に調整する。1.5時間
後CO2の発生が止み、この混合物は107℃で沸騰する。次
にこの熱混合物を氷1kgに注ぐ。撹拌下に濃塩酸を用い
てpH1に酸性化し、氷冷下にさらに20分間撹拌しそして
沈澱を吸引過する。それぞれ200mlずつの2N HClおよ
び水で３回ずつ洗い、乾燥する。なお残留するアルデヒ
ドは沈澱を熱シクロヘキサン600ml中に懸濁させそして
再び吸引過することにより除去する。次に生成物を熱
シクロヘキサン100mlを用いて洗いそしてデシケーター
柱で乾燥する。液からは冷却するとアルデヒドが晶出
する。
もう一つの可能な精製法はメタノール／水からの再結
晶である。この目的には生成物をできるだけ少量の熱メ
タノール中に溶解させ、そして混濁が生ずるまで水を加
える。冷却すると桂皮酸が析出し、一方アルデヒドは溶
液中に残存する。
晶である。この目的には生成物をできるだけ少量の熱メ
タノール中に溶解させ、そして混濁が生ずるまで水を加
える。冷却すると桂皮酸が析出し、一方アルデヒドは溶
液中に残存する。
収量：桂皮酸181.4g（シクロヘキサン処理）、アルデヒ
ド14.5g（シクロヘキサンから析出）。
ド14.5g（シクロヘキサンから析出）。
融点:182〜184℃ 実施例 14 メチル ３−（2,4−ジメトキシフエニル）−プロピオ
ネート 2,4−ジメトキシ桂皮酸20.8gをメタノール500mlおよ
び酢酸エチル100mlからなる混合物中に熱時溶解させそ
して触媒（10％Pd/C）1gを添加したのち常圧で水素添加
する。水素の吸収は３時間後に終了する筈である。水素
添加が完了しない場合は新たな触媒をさらに添加する。
反応終了後触媒を除去し、約200mlとなるまで溶液を濃
縮しそして約2.4Mメタノール性塩酸20mlを加え、この混
合物を室温で２日間放置する。そこでエステル化が完結
する。メタノールを真空下に除去し、残留物を酢酸エチ
ル200ml中にとり、有機相をNaHCO3溶液および飽和NaCl
溶液（50mlずつ各３回）で洗い、Na2SO4で乾燥しそして
濃縮する。
ネート 2,4−ジメトキシ桂皮酸20.8gをメタノール500mlおよ
び酢酸エチル100mlからなる混合物中に熱時溶解させそ
して触媒（10％Pd/C）1gを添加したのち常圧で水素添加
する。水素の吸収は３時間後に終了する筈である。水素
添加が完了しない場合は新たな触媒をさらに添加する。
反応終了後触媒を除去し、約200mlとなるまで溶液を濃
縮しそして約2.4Mメタノール性塩酸20mlを加え、この混
合物を室温で２日間放置する。そこでエステル化が完結
する。メタノールを真空下に除去し、残留物を酢酸エチ
ル200ml中にとり、有機相をNaHCO3溶液および飽和NaCl
溶液（50mlずつ各３回）で洗い、Na2SO4で乾燥しそして
濃縮する。
収量：油状物20.0g 実施例 15 メチル ３−（2,4−ジメトキシフエニル）プロピオネ
ート メチル 2,4−ジメトキシシンナメート113.8gをメタ
ノール1.5中に加温下に溶解させそして触媒（10％Pd/
C）5g上で水素添加する。触媒を去したのち液を濃
縮する。油状物113gが残り、これは下記フリーデル−ク
ラフツアシル化に直接用いられる。
ート メチル 2,4−ジメトキシシンナメート113.8gをメタ
ノール1.5中に加温下に溶解させそして触媒（10％Pd/
C）5g上で水素添加する。触媒を去したのち液を濃
縮する。油状物113gが残り、これは下記フリーデル−ク
ラフツアシル化に直接用いられる。
収量：油状物113g 実施例 16 メチル ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート 三塩化アルミニウム36.6gを1,2−ジクロロエタン130m
l中に懸濁させ、０℃に冷却した混合物に42.65gの４−
メトキシベンゾイルクロライドを加える。1,2−ジクロ
ロエタン30ml中に溶解したメチル３−（2,4−ジメトキ
シフエニル）プロピオネート（実施例15）56gをこの温
度で滴下しそして次に水分を遮断して反応が完結するま
で（約36時間）この混合物を50℃で撹拌する。冷却した
反応混合物に水200mlを加え、CH2Cl2400mlで希釈し、炭
酸水素基および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶
解させそしてヘキサンで沈澱させる。吸引過すると生
成物62.1gが得られそして母液からさらに10.5gの生成物
が得られる。
ベンゾイル）−フエニル〕プロピオネート 三塩化アルミニウム36.6gを1,2−ジクロロエタン130m
l中に懸濁させ、０℃に冷却した混合物に42.65gの４−
メトキシベンゾイルクロライドを加える。1,2−ジクロ
ロエタン30ml中に溶解したメチル３−（2,4−ジメトキ
シフエニル）プロピオネート（実施例15）56gをこの温
度で滴下しそして次に水分を遮断して反応が完結するま
で（約36時間）この混合物を50℃で撹拌する。冷却した
反応混合物に水200mlを加え、CH2Cl2400mlで希釈し、炭
酸水素基および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中に溶
解させそしてヘキサンで沈澱させる。吸引過すると生
成物62.1gが得られそして母液からさらに10.5gの生成物
が得られる。
収量:72.6g、融点:114〜117℃ 実施例 17 ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシベンゾイ
ル）フエニル〕−プロピオン酸 メチル３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フエニル〕−プロピオネート60.9gに2N
水酸化ナトリウム溶液300mlおよびジオキサン300mlを加
え一夜撹拌する。次にジオキサンを真空下に除去しそし
てアルカリ性水溶液を酢酸エチル100mlで１回抽出す
る。水相を濃塩酸を用いてpH2に調整すると生成物の一
部分が沈澱する。これを200mlずつの酢酸エチルを用い
て３回抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
しそして濃縮する。残留物を酢酸エチル／アセトン／ヘ
キサンから再結晶する。
ル）フエニル〕−プロピオン酸 メチル３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−フエニル〕−プロピオネート60.9gに2N
水酸化ナトリウム溶液300mlおよびジオキサン300mlを加
え一夜撹拌する。次にジオキサンを真空下に除去しそし
てアルカリ性水溶液を酢酸エチル100mlで１回抽出す
る。水相を濃塩酸を用いてpH2に調整すると生成物の一
部分が沈澱する。これを200mlずつの酢酸エチルを用い
て３回抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
しそして濃縮する。残留物を酢酸エチル／アセトン／ヘ
キサンから再結晶する。
収量:51.3g、融点:177〜180℃ 実施例 18 ５−カルボキシエチル−2,4−ジメトキシ−４′−メト
キシベンゾフエノンオキシム ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシベンゾ
イル）フエニル〕−プロピオン酸37g、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩22.4gおよび酢酸ナトリウム（無水）21gを無水
エタノール300ml中に加え、そして水分を遮断してこの
混合物を還流下に24時間加熱する。不溶物を吸引して除
去し、液を濃縮し、残留物に水を加える。次に1N塩酸
を用いてpH2に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。
残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
キシベンゾフエノンオキシム ３−〔2,4−ジメトキシ−５−（４−メトキシベンゾ
イル）フエニル〕−プロピオン酸37g、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩22.4gおよび酢酸ナトリウム（無水）21gを無水
エタノール300ml中に加え、そして水分を遮断してこの
混合物を還流下に24時間加熱する。不溶物を吸引して除
去し、液を濃縮し、残留物に水を加える。次に1N塩酸
を用いてpH2に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。
残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
収量:34.3g、融点:124〜128℃ 実施例 19 Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−（５−
カルボキシエチル−2,4−ジメトキシフエニル）−４−
メトキシフエニルメチルアミン ５−カルボキシエチル−2,4−ジメトキシ−４′−メ
トキシベンゾフエノンオキシム34gをエタノール100mlお
よび25％アンモニア溶液500mlからなる混合物中に加
え、次に亜鉛末29.5gを加えそしてこの混合物を50℃で
一夜撹拌する。次にさらに30gの亜鉛および25％アンモ
ニア260mlを加えてさらに24時間50℃で撹拌する。熱時
亜鉛を吸引過して除去し、エタノールを真空下に除去
する。冷却した水相を濃塩酸を用いて中和しそして酢酸
エチルで１回抽出する。
カルボキシエチル−2,4−ジメトキシフエニル）−４−
メトキシフエニルメチルアミン ５−カルボキシエチル−2,4−ジメトキシ−４′−メ
トキシベンゾフエノンオキシム34gをエタノール100mlお
よび25％アンモニア溶液500mlからなる混合物中に加
え、次に亜鉛末29.5gを加えそしてこの混合物を50℃で
一夜撹拌する。次にさらに30gの亜鉛および25％アンモ
ニア260mlを加えてさらに24時間50℃で撹拌する。熱時
亜鉛を吸引過して除去し、エタノールを真空下に除去
する。冷却した水相を濃塩酸を用いて中和しそして酢酸
エチルで１回抽出する。
得られるアミンは単離せずに水溶液を直接次の反応に
用いる。この目的には、溶液を固形炭酸水素ナトリウム
を用いてpH8に調整し、テトラヒドロフラン250mlで希釈
しそしてこれに９−フルオレニルメチルスクシンイミジ
ルカルボネート31gを加えて一夜撹拌する。次に不溶物
を去し、テトラヒドロフランを真空下に除去しそして
水相を1N硫酸を用いて酸性化する。これを酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。残留物を酢酸エ
チル中に熱時溶解させ、少時冷却後エーテルを加えそし
て次に混濁が生ずるまでヘキサンを加える。この混合物
を冷却質に一夜放置し、析出した生成物を吸引過しそ
して前記した方法でもう一度結晶化させる。
用いる。この目的には、溶液を固形炭酸水素ナトリウム
を用いてpH8に調整し、テトラヒドロフラン250mlで希釈
しそしてこれに９−フルオレニルメチルスクシンイミジ
ルカルボネート31gを加えて一夜撹拌する。次に不溶物
を去し、テトラヒドロフランを真空下に除去しそして
水相を1N硫酸を用いて酸性化する。これを酢酸エチルで
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥しそして濃縮する。残留物を酢酸エ
チル中に熱時溶解させ、少時冷却後エーテルを加えそし
て次に混濁が生ずるまでヘキサンを加える。この混合物
を冷却質に一夜放置し、析出した生成物を吸引過しそ
して前記した方法でもう一度結晶化させる。
収量:37.1g、融点:149〜151℃ あるいはまたこの生成物はオキシムをアンモニア性エ
タノール中10％Pd/Cで接触水素添加し続いて前記したよ
うにして９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカル
ボネートと反応させることによつても得られうる。
タノール中10％Pd/Cで接触水素添加し続いて前記したよ
うにして９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカル
ボネートと反応させることによつても得られうる。
実施例 20 Fmoc−アミド樹脂の調製 アミノメチル化ポリスチレン樹脂（負荷NH21.04ミリ
モル/g）30.7gおよびＮ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−（５−カルボキシエチル−2,4−ジ
メトキシ−フエニル）−４′−メトキシフエニルメチル
アミン28g（49.5ミリモル）をジメチルホルムアミド210
mlおよびジクロロメタン90mlからなる混合物中に懸濁さ
せた。これにHOObt6.4gおよびジイソプロピルカルボン
ジイミド23mlを加え、この混合物を一夜振盪した。然る
のち反応が完結しており、樹脂を吸引過し、DMF、DCM
およびMTB−エーテルで洗つた。高真空下に乾燥後に0.5
7ミリモル/g（元素分析により測定）または0.54ミリモ
ル/g（Fmoc−NH2を試験的に解裂させそしてHPLCにより
定量することにより測定）の負荷を有する生成物46.5g
が得られた。
モル/g）30.7gおよびＮ−（９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル）−（５−カルボキシエチル−2,4−ジ
メトキシ−フエニル）−４′−メトキシフエニルメチル
アミン28g（49.5ミリモル）をジメチルホルムアミド210
mlおよびジクロロメタン90mlからなる混合物中に懸濁さ
せた。これにHOObt6.4gおよびジイソプロピルカルボン
ジイミド23mlを加え、この混合物を一夜振盪した。然る
のち反応が完結しており、樹脂を吸引過し、DMF、DCM
およびMTB−エーテルで洗つた。高真空下に乾燥後に0.5
7ミリモル/g（元素分析により測定）または0.54ミリモ
ル/g（Fmoc−NH2を試験的に解裂させそしてHPLCにより
定量することにより測定）の負荷を有する生成物46.5g
が得られた。
ペプチド合成 下記反応操作をペプチド合成に用いた。
DMF中の20％ピペリジンを用いてFmoc基を除去し、NMP
で洗浄し、後続のFmoc−アミノ酸をNMP中に溶解したHOO
btエステルとしてあるいはDMFまたはNMP中ジイソプロピ
ルカルボジイミドを用いてその場で予備活性化したHOOb
t−エステルとして結合させ、NMPで洗浄する。このサイ
クルをペプチドが樹脂上に合成されるまで続けた。結合
の効率はニンヒドリンテストにより追跡した。
で洗浄し、後続のFmoc−アミノ酸をNMP中に溶解したHOO
btエステルとしてあるいはDMFまたはNMP中ジイソプロピ
ルカルボジイミドを用いてその場で予備活性化したHOOb
t−エステルとして結合させ、NMPで洗浄する。このサイ
クルをペプチドが樹脂上に合成されるまで続けた。結合
の効率はニンヒドリンテストにより追跡した。
実施例 21 このペプチドは前記調製された樹脂877mg上で合成し
た。粗製ペプチドはTFA/エタンジチオール／チオアニソ
ール90/5/5を用いて室温で１時間内で解裂させた。450m
gの粗製物が得られ、これはHPLCによれば真正試料と同
一であつた。FAB MS（Tg,TFA）:1182（Ｍ＋H+） 実施例 22 このペプチドは前記調製された樹脂877mg上で合成し
た。粗製ペプチドはTFA/水（95:5）を用い室温で１時間
内で解裂させた。樹脂100mgから粗製物38mgが得られ、
このものは真正試料と同一であつた。FAB MS（３−NB
A）:641（Ｍ＋H+） 実施例 23 このペプチドの合成は前記と同様にして樹脂877mg上
で行われた。第一番目のアミノ酸としてFmoc−Glu−OtB
uが結合された。95％TFA/水を用いて樹脂から解裂させ
たのち、Ｃ−末端グルタミンを有するペプチドが得られ
た。
た。粗製ペプチドはTFA/エタンジチオール／チオアニソ
ール90/5/5を用いて室温で１時間内で解裂させた。450m
gの粗製物が得られ、これはHPLCによれば真正試料と同
一であつた。FAB MS（Tg,TFA）:1182（Ｍ＋H+） 実施例 22 このペプチドは前記調製された樹脂877mg上で合成し
た。粗製ペプチドはTFA/水（95:5）を用い室温で１時間
内で解裂させた。樹脂100mgから粗製物38mgが得られ、
このものは真正試料と同一であつた。FAB MS（３−NB
A）:641（Ｍ＋H+） 実施例 23 このペプチドの合成は前記と同様にして樹脂877mg上
で行われた。第一番目のアミノ酸としてFmoc−Glu−OtB
uが結合された。95％TFA/水を用いて樹脂から解裂させ
たのち、Ｃ−末端グルタミンを有するペプチドが得られ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 7/06 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 7/06 ＺＮＡ (56)参考文献 特開 昭63−267748（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/58,213/02,233/17 C07K 1/04,1/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式Ｉ を有する化合物： 式中、 R1は（C1〜C8）−アルキルであり、 R2はFmoc、DdzまたはBpocにより保護された天然に存在
するアミノ酸残基であるか、またはFmoc、DdzおよびBpo
cから選択されるアミノ保護基であり、 R3は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は同一または
相異なって水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−
アルコキシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであり、Y1〜Y
9の１個は−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであるか、または Y1、Y2、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9が同一または相異なっ
て水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アル
コキシであり、Y3は（C1〜C8）−アルコキシまたは水素
でありそしてY4は−（CH2）ｎ−COOHまたは−NH−CO−
（CH2）ｎ−COOHであり、そして ｎは１〜６の整数である。 但し、R2が上記アミノ酸残基であって、Y1〜Y9が同一ま
たは相異なって水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシまたは−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHであ
り、Y1〜Y9の１個が−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHである場合
を除く。 - 【請求項２】R1がメチルであり、そしてｎが１〜３の整
数である請求項１記載の式Ｉを有する化合物。 - 【請求項３】R2がFmocにより保護されたアミノ酸残基で
あり、そしてR3が水素である請求項１または２記載の式
Ｉを有する化合物。 - 【請求項４】Y1〜Y9はそのうちの１個の基が−Ｏ−（CH
2）ｎ−COOHであり少くとも４個が水素である以外はメ
チルまたはメトキシを表わすか、あるいは、Y1、Y2およ
びY5〜Y9のうちの少くとも４個が水素である以外はメチ
ルまたはメトキシを表わし、Y3がメトキシでありそして
Y4が−（CH2）ｎ−COOHである、請求項１〜３のいずれ
かに記載の式Ｉを有する化合物。 - 【請求項５】基Y1、Y3、Y5、Y7またはY8が−Ｏ−（C
H2）ｎ−COOHである請求項１〜４のいずれかに記載の式
Ｉを有する化合物。 - 【請求項６】Y4が−（CH2）ｎ−COOHであり、Y3が（C1
〜C4）−アルコキシであり、そしてｎ＝２であるか、あ
るいはY4が−NH−CO−（CH2）ｎ−COOHを表わし、Y1お
よびY3がメトキシでありそしてｎ＝２である請求項１〜
４のいずれかに記載の式Ｉを有する化合物。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉを有
する化合物を製造するにあたり、式II （式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は請求項１で定義したとおりである）を有する化合物
を、式III （式中、R2およびR3は請求項１で定義されたとおりであ
る）を有する化合物と反応させることからなる方法。 - 【請求項８】請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉを有
する化合物を製造するにあたり、式IV を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｖ （これら式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8お
よびY9は前記定義のとおりである）を有する化合物とな
し、次にこのオキシムをアミンに還元し、そしてこのア
ミンを式Ｉ（式中R2は前記のアミノ保護基でありそして
R3は水素である）を有する化合物に変換することからな
る方法。 - 【請求項９】固相合成により式XI Ｐ−R2′−NH−R3 （XI） （式中、Ｐは１個以上のα−アミノ酸からなるペプチド
残基を示し、R2′は天然に存在するアミノ酸残基または
直接結合を示し、R3は請求項１で定義したとおりであ
る）を有するペプチドを製造するにあたり、式Ｉの化合
物をカルボジイミドからなる結合試薬を用い、−NH−CO
−（CH2）ｎ−COOH、−Ｏ−（CH2）ｎ−COOHまたは−
（CH2）ｎ−COOH基を介して樹脂に結合させ、アミノ酸
残基R2の保護基または保護基R2を除去し、Fmoc、Ddzお
よびBpocから選択されるアミノ保護基によって一時的に
保護されている１個以上のα−アミノ酸を場合により対
称無水物、HOBtエステルまたはHOObtのようなその活性
化された誘導体の形で段階的に結合させ、そして合成完
了後トリフルオロ酢酸のようなペプチド化学で慣用され
る中程度の強さの酸で処理することにより式XIを有する
ペプチドを樹脂から遊離させ、一時的に導入された側鎖
保護基がその際同時に除去されることからなる方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3743620 | 1987-12-22 | ||
| DE3743620.1 | 1988-06-01 | ||
| DE3818576 | 1988-06-01 | ||
| DE3818576.8 | 1988-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243A JPH02243A (ja) | 1990-01-05 |
| JP2858766B2 true JP2858766B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=25863103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0322348B1 (ja) |
| JP (1) | JP2858766B2 (ja) |
| KR (1) | KR0128341B1 (ja) |
| AU (1) | AU619512B2 (ja) |
| CA (1) | CA1341386C (ja) |
| DE (1) | DE3887670D1 (ja) |
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