JP2725780B2 - ペプチドアミドの合成 - Google Patents
ペプチドアミドの合成Info
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- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスペーサーおよびその製造方法および
これらの酸−不安定な固定基を使用した固相法によるペ
プチドアミドの合成に関するものである。
これらの酸−不安定な固定基を使用した固相法によるペ
プチドアミドの合成に関するものである。
一般に、J.P.タム等〔Tetrahedron Lett.22巻2851頁
（1981年）〕によって記載されているようなベンズヒド
リルアミン樹脂またはメチルベンズヒドリルアミン樹脂
が、固相合成によるペプチドアミドの製造に対して使用
されている。他の方法は、担体−結合したペプチドベン
ジルエステルの加安分解からなる〔C.レスラー等:J.Am.
Chem.Soc.76巻3107頁（1951年）〕。両方法の特徴は、
スペーサーを分裂するのに必要な強酸（液状弗化水素ま
たはトリフルオロメタンスルホン酸）、副反応または不
完全な分裂である。
（1981年）〕によって記載されているようなベンズヒド
リルアミン樹脂またはメチルベンズヒドリルアミン樹脂
が、固相合成によるペプチドアミドの製造に対して使用
されている。他の方法は、担体−結合したペプチドベン
ジルエステルの加安分解からなる〔C.レスラー等:J.Am.
Chem.Soc.76巻3107頁（1951年）〕。両方法の特徴は、
スペーサーを分裂するのに必要な強酸（液状弗化水素ま
たはトリフルオロメタンスルホン酸）、副反応または不
完全な分裂である。
それ故に、本発明は、担体樹脂からのペプチドアミド
のおだやかな且つ良好な分裂を可能にする新規なスペー
サーを見出す目的に基づくものである。
のおだやかな且つ良好な分裂を可能にする新規なスペー
サーを見出す目的に基づくものである。
この目的は、本発明により一般式（Ｉ） の化合物によって達成される。
上記式中、 R1は（C1〜C8）−アルキルまたは（C6〜C14）−アリ
ールを示し、 R2は水素または弱酸もしくは塩基により分裂できるア
ミノ保護基によって保護されたアミノ酸残基を示し、 R3は水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は、水素、
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは
-O-(CH2)n-COOHを示しそして１個の残基が-O-(CH2)n-CO
OHであるほかは残基は同一または異なることが可能であ
りそして ｎは１〜６の整数を示す。
ールを示し、 R2は水素または弱酸もしくは塩基により分裂できるア
ミノ保護基によって保護されたアミノ酸残基を示し、 R3は水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、 Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は、水素、
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは
-O-(CH2)n-COOHを示しそして１個の残基が-O-(CH2)n-CO
OHであるほかは残基は同一または異なることが可能であ
りそして ｎは１〜６の整数を示す。
一般式（Ｉ）の好適な化合物は、R1がメチルでありそ
してｎが１、２または３の整数である化合物である。
してｎが１、２または３の整数である化合物である。
同様に、この一般式（Ｉ）の好適な化合物は、R2がウ
レタン保護基特にFmoc（9-fluorenylmethoxycarbonyl）
により保護されたアミノ酸残基を示しそしてR3が水素を
示す化合物である。
レタン保護基特にFmoc（9-fluorenylmethoxycarbonyl）
により保護されたアミノ酸残基を示しそしてR3が水素を
示す化合物である。
更に、残基Y1〜Y9は、特にメチルまたはメトキシを示
しそして但し１個の残基が-O-(CH2)n-COOHでありそして
これらの残基の少なくとも４個が水素である。
しそして但し１個の残基が-O-(CH2)n-COOHでありそして
これらの残基の少なくとも４個が水素である。
Y1、Y3、Y5、Y7またはY8が残基-O-(CH2)n-COOHを示す
ことが好適である。
ことが好適である。
アルキルおよびアルコキシは直鎖状または有枝鎖状で
あることができる。
あることができる。
（C6〜C14）−アリールの例は、フエニル、ナフチ
ル、ビフエニリル、またはフルオレニルである。フエニ
ルが好適である。
ル、ビフエニリル、またはフルオレニルである。フエニ
ルが好適である。
R2はアミノ酸好適にはキラリテイをもつ場合はＤ−ま
たはＬ−形態であり得るα−アミノ酸の残基を示す。好
適な残基は、天然にあるアミノ酸、それらの鏡像体、同
族体、誘導体および簡単な代謝産物〔例えばチエメ、ス
タツトガルトのウエンシユ等ホウベン−ワイル15/1およ
び２（1974年）参照〕の残基である。このように次のも
のが適当な例である。
たはＬ−形態であり得るα−アミノ酸の残基を示す。好
適な残基は、天然にあるアミノ酸、それらの鏡像体、同
族体、誘導体および簡単な代謝産物〔例えばチエメ、ス
タツトガルトのウエンシユ等ホウベン−ワイル15/1およ
び２（1974年）参照〕の残基である。このように次のも
のが適当な例である。
Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adp
d、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、A
ma、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、A
zi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、Cyta、Daad、Dab、Dad
d、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Gl
u、Gly、Guv、hCys、His、hSer、Hyl、Hyp、3Hyp、Il
e、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLy
s、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Or
n、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、
Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、
βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Ty
r、Valおよび相当する鏡像体Ｄ−アミノ酸の残基。
d、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、A
ma、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、A
zi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、Cyta、Daad、Dab、Dad
d、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Gl
u、Gly、Guv、hCys、His、hSer、Hyl、Hyp、3Hyp、Il
e、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLy
s、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Or
n、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、
Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、
βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Ty
r、Valおよび相当する鏡像体Ｄ−アミノ酸の残基。
該アミノ酸残基の側鎖の官能基は、保護することがで
きる。適当な保護基は、ヒユブツフ、コンタケト（メル
ク）1979年、No.3、14-23頁およびブレスバフ、コンタ
ケト（メルク）1980年、No.1、23〜35頁に記載されてい
る。
きる。適当な保護基は、ヒユブツフ、コンタケト（メル
ク）1979年、No.3、14-23頁およびブレスバフ、コンタ
ケト（メルク）1980年、No.1、23〜35頁に記載されてい
る。
塩基−不安定なまたは弱酸に対して不安定な保護基
は、特にウレタン保護基例えばFmoc、Ddz、Bpoc、Msc、
Peoc、PseおよびTse好適にはFmocである〔例えばヒユブ
ツフ、コンタケト（メルク）1979年、No.3、14〜23頁を
参照されたい〕。
は、特にウレタン保護基例えばFmoc、Ddz、Bpoc、Msc、
Peoc、PseおよびTse好適にはFmocである〔例えばヒユブ
ツフ、コンタケト（メルク）1979年、No.3、14〜23頁を
参照されたい〕。
本発明は、また、 （ａ）式（II） 〔式中R1は（C1〜C8）−アルキルまたは場合によっては
置換された（C6〜C14）−アリールを示し、Y1、Y2、
Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は水素、（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは-O-(CH2)n-CO
OHを示しそして１個の残基が-O-(CH2)n-COOHであるほか
は残基は同一または異なることができそしてｎは１〜６
の整数である〕の化合物を式（III） 〔式中R2は水素または弱酸もしくは塩基によって分裂で
きるアミノ保護基により保護されているアミノ酸残基を
示しそしてR3は水素または（C1〜C4）−アルキルを示
す〕の化合物と反応させるか、または、 （ｂ）式（IV） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕の化合物をヒドロキシルアミン
と反応させて式（Ｖ） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕の化合物としそれから好適には
氷酢酸中で亜鉛を用いてこのオキシムをアミンに還元し
〔S.ガエデ、G.マツエダ:Int.J.Peptide Protein Res.1
8巻451頁（1981年）〕そして適当な場合はその誘導体に
変換することからなる式（Ｉ）の化合物の製造方法に関
するものである。
置換された（C6〜C14）−アリールを示し、Y1、Y2、
Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は水素、（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは-O-(CH2)n-CO
OHを示しそして１個の残基が-O-(CH2)n-COOHであるほか
は残基は同一または異なることができそしてｎは１〜６
の整数である〕の化合物を式（III） 〔式中R2は水素または弱酸もしくは塩基によって分裂で
きるアミノ保護基により保護されているアミノ酸残基を
示しそしてR3は水素または（C1〜C4）−アルキルを示
す〕の化合物と反応させるか、または、 （ｂ）式（IV） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕の化合物をヒドロキシルアミン
と反応させて式（Ｖ） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕の化合物としそれから好適には
氷酢酸中で亜鉛を用いてこのオキシムをアミンに還元し
〔S.ガエデ、G.マツエダ:Int.J.Peptide Protein Res.1
8巻451頁（1981年）〕そして適当な場合はその誘導体に
変換することからなる式（Ｉ）の化合物の製造方法に関
するものである。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、
好適には例えば酢酸のような極性プロトン性溶剤中で０
℃と反応混合物の沸点の間の温度で実施される。
好適には例えば酢酸のような極性プロトン性溶剤中で０
℃と反応混合物の沸点の間の温度で実施される。
式（III）の化合物は新規である。
式（II）の化合物は、例えば、硼水素化ナトリウムの
ようなケト基に対して選択的である適当な還元剤による
式（IV） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕のベンゾフエノン誘導体の還元
によって得られる。
ようなケト基に対して選択的である適当な還元剤による
式（IV） 〔式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は前述した通りである〕のベンゾフエノン誘導体の還元
によって得られる。
式（IV）のベンゾフエノン誘導体は、 （ａ）式（IV）〔式中、R1は前述した通りでありそして
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は水素、（C1
〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを示し
そして残基Y1〜Y9の１個はヒドロキシルを示す〕のベン
ゾフエノンを式（VI） Hal-(CH2)n-COOH （VI） 〔式中、Halはハロゲンを示しそしてｎは前述した通り
である〕のω−ハロゲン脂肪酸またはそのエステルと反
応させ、エステルの場合においては次に例えばエステル
基のアルカリ性加水分解を行うことによって〔M.プラシ
ヤド等:Indian J.Chem.17B、496-498頁（1979年）〕、 （ｂ）例えば三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの
ようなルイス触媒を使用して式（VII） 〔式中、R1、Y6、Y7、Y8、およびY9は前記（ａ）に定義
した通りである〕の塩化ベンゾイルを式（VIII） 〔式中、Y1、Y2、Y4、Y5およびｎは（ａ）に定義した通
りでありそしてR4は（C1〜C8）−アルキル好適にはメチ
ルまたはエチルを示す〕のω−フエノキシアルカン酸と
反応させることによって〔Organikum 13版354頁（1974
年）〕、または、 （ｃ）式（VII）の適当な塩化ベンゾイルを式（IX）の
適当に置換されたフエノールと反応させて式（Ｘ） の相当するフエニルエステルを得、次に例えば四塩化チ
タンのようなルイス酸を使用してフリース異性化を行い
〔R.マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1066頁（1
979年）そして更に式（VI）〔式中Halおよびおよびｎは
前述した通りである〕のω−ハロゲン脂肪酸と反応させ
ることによって得られる。
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は水素、（C1
〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを示し
そして残基Y1〜Y9の１個はヒドロキシルを示す〕のベン
ゾフエノンを式（VI） Hal-(CH2)n-COOH （VI） 〔式中、Halはハロゲンを示しそしてｎは前述した通り
である〕のω−ハロゲン脂肪酸またはそのエステルと反
応させ、エステルの場合においては次に例えばエステル
基のアルカリ性加水分解を行うことによって〔M.プラシ
ヤド等:Indian J.Chem.17B、496-498頁（1979年）〕、 （ｂ）例えば三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンの
ようなルイス触媒を使用して式（VII） 〔式中、R1、Y6、Y7、Y8、およびY9は前記（ａ）に定義
した通りである〕の塩化ベンゾイルを式（VIII） 〔式中、Y1、Y2、Y4、Y5およびｎは（ａ）に定義した通
りでありそしてR4は（C1〜C8）−アルキル好適にはメチ
ルまたはエチルを示す〕のω−フエノキシアルカン酸と
反応させることによって〔Organikum 13版354頁（1974
年）〕、または、 （ｃ）式（VII）の適当な塩化ベンゾイルを式（IX）の
適当に置換されたフエノールと反応させて式（Ｘ） の相当するフエニルエステルを得、次に例えば四塩化チ
タンのようなルイス酸を使用してフリース異性化を行い
〔R.マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1066頁（1
979年）そして更に式（VI）〔式中Halおよびおよびｎは
前述した通りである〕のω−ハロゲン脂肪酸と反応させ
ることによって得られる。
式（VIII）の化合物は、例えばジメチルホルムアミド
（DMF）中の水素化ナトリウムまたはアセトン中の炭酸
カリウムを使用して式（IX） の相当するフエノールを適当なω−ハロゲノアルカン酸
エステルと反応させることによって製造される。また、
同様にして、一般式（Ｉ）に相当する式（VII）、（VII
I）、（IX）および（Ｘ）の化合物を製造することがで
きる。
（DMF）中の水素化ナトリウムまたはアセトン中の炭酸
カリウムを使用して式（IX） の相当するフエノールを適当なω−ハロゲノアルカン酸
エステルと反応させることによって製造される。また、
同様にして、一般式（Ｉ）に相当する式（VII）、（VII
I）、（IX）および（Ｘ）の化合物を製造することがで
きる。
更に、本発明は、式（XI） P-R2-NH-R3 （XI） 〔式中、Ｐは１個以上のα−アミノ酸からなるペプチド
残基を示し、R2は弱酸もしくは塩基により分裂できるア
ミノ保護基で保護されているアミノ酸残基を示しそして
R3は前述した通りである〕の化合物の固相合成に式
（Ｉ）〔式中R2は水素を示さない〕の化合物を使用する
ことおよびペプチド化学において慣例の結合試薬を使用
して式（Ｉ）の化合物を-O-(CH2)n-COOH基によって樹脂
に結合させ、アミノ酸R2上の保護基を分裂し、適当な場
合は活性化誘導体の形態にありそして塩基−不安定なま
たは弱酸に対して不安定なアミノ保護基によって一時的
に保護された１個以上のα−アミノ酸を段階的に結合さ
せそして合成が完了した後、適度の強酸による処理によ
って（一時的に導入された側鎖保護基は同時に再分裂さ
れる）またはそれにつづく適当な手段によって樹脂から
式（XI）のペプチドを遊離させることからなる固相合成
により式（XI）〔式中Ｐ、R2およびR3は前述した通りで
ある〕のペプチドを製造する方法に関するものである。
残基を示し、R2は弱酸もしくは塩基により分裂できるア
ミノ保護基で保護されているアミノ酸残基を示しそして
R3は前述した通りである〕の化合物の固相合成に式
（Ｉ）〔式中R2は水素を示さない〕の化合物を使用する
ことおよびペプチド化学において慣例の結合試薬を使用
して式（Ｉ）の化合物を-O-(CH2)n-COOH基によって樹脂
に結合させ、アミノ酸R2上の保護基を分裂し、適当な場
合は活性化誘導体の形態にありそして塩基−不安定なま
たは弱酸に対して不安定なアミノ保護基によって一時的
に保護された１個以上のα−アミノ酸を段階的に結合さ
せそして合成が完了した後、適度の強酸による処理によ
って（一時的に導入された側鎖保護基は同時に再分裂さ
れる）またはそれにつづく適当な手段によって樹脂から
式（XI）のペプチドを遊離させることからなる固相合成
により式（XI）〔式中Ｐ、R2およびR3は前述した通りで
ある〕のペプチドを製造する方法に関するものである。
副反応を防止するためにまたは特殊なペプチドの合成
に対して必要な場合は、アミノ酸の側鎖の官能基は更に
適当な保護基〔例えば、ニユーヨークのジヨンウイリー
アンドソンのT.W.グリーン：有機合成における保護基
（1981年）を参照されたい〕によって保護される。主と
して使用されるものは、Arg（Tos）、Arg（Mts）、Arg
（Mtr）、Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（4-MeBz
l）、Cys（Acm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OB
ut）、His（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Tr
t）、Lys（Cl-2）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bz
l）、Ser（But）、Thr（Bzl）、Thr（But）である。
に対して必要な場合は、アミノ酸の側鎖の官能基は更に
適当な保護基〔例えば、ニユーヨークのジヨンウイリー
アンドソンのT.W.グリーン：有機合成における保護基
（1981年）を参照されたい〕によって保護される。主と
して使用されるものは、Arg（Tos）、Arg（Mts）、Arg
（Mtr）、Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（4-MeBz
l）、Cys（Acm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OB
ut）、His（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Tr
t）、Lys（Cl-2）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bz
l）、Ser（But）、Thr（Bzl）、Thr（But）である。
担体物質として使用される樹脂は、例えばアルコキシ
ベンジルアルコール樹脂、アミノメチル樹脂またはベン
ズヒドリルアミノ樹脂のような商業的に入手できるもの
または本発明者等によって製造されるものである。ベン
ズヒドリルアミノ樹脂（BHA）およびメチル−O ベンズ
ヒドリルアミノ樹脂（MBHA）が好適である。ローデング
（loading）は、アミノ酸分析および（または）元素分
析によって測定される。
ベンジルアルコール樹脂、アミノメチル樹脂またはベン
ズヒドリルアミノ樹脂のような商業的に入手できるもの
または本発明者等によって製造されるものである。ベン
ズヒドリルアミノ樹脂（BHA）およびメチル−O ベンズ
ヒドリルアミノ樹脂（MBHA）が好適である。ローデング
（loading）は、アミノ酸分析および（または）元素分
析によって測定される。
式（Ｉ）の化合物および更にアミノ酸誘導体に対する
結合剤としてペプチド合成において使用されるすべての
可能な活性化試薬〔例えばホウベン−ワイルの有機化学
の方法15/2巻を参照されたい〕特に例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピル
カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（２−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイ
ミドを使用することができる。この結合は、アミノ酸誘
導体を活性化試薬および適当である場合は例えば４−ジ
メチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾール（HOBt）〔W.ケーニツヒ、R.ガイゲル:Chem.Ber.
103巻708頁（1970年）〕または３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−3,4−ジヒドロベンゾトリアジン（HOObt）〔W.ケ
ーニツヒ、R.ガイゲル:Chem.Ber.103巻2054頁（1970
年）〕のようなラセミ化を抑制する添加剤と一緒に樹脂
に添加することによって直接実施することができる。ま
たは対称無水物またはHOBtまたはHOObtエステルとして
のアミノ酸誘導体の予備活性化を別個に実施しそして適
当な溶剤中の活性化した物質の溶液を結合のために準備
されたペプチド−樹脂に加えることができる。
結合剤としてペプチド合成において使用されるすべての
可能な活性化試薬〔例えばホウベン−ワイルの有機化学
の方法15/2巻を参照されたい〕特に例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピル
カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（２−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイ
ミドを使用することができる。この結合は、アミノ酸誘
導体を活性化試薬および適当である場合は例えば４−ジ
メチルアミノピリジン、１−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾール（HOBt）〔W.ケーニツヒ、R.ガイゲル:Chem.Ber.
103巻708頁（1970年）〕または３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−3,4−ジヒドロベンゾトリアジン（HOObt）〔W.ケ
ーニツヒ、R.ガイゲル:Chem.Ber.103巻2054頁（1970
年）〕のようなラセミ化を抑制する添加剤と一緒に樹脂
に添加することによって直接実施することができる。ま
たは対称無水物またはHOBtまたはHOObtエステルとして
のアミノ酸誘導体の予備活性化を別個に実施しそして適
当な溶剤中の活性化した物質の溶液を結合のために準備
されたペプチド−樹脂に加えることができる。
前述した活性化試薬の１種を使用する式（Ｉ）の化合
物およびアミノ酸誘導体の結合および活性化は、ジメチ
ルホルムアミドまたは塩化メチレンまたはこれらの混合
物中で実施することができる。活性化アミノ酸誘導体
は、通常1.5〜４倍過剰で使用される。不完全な結合が
起る場合は、順序において次のアミノ酸の結合に対して
必要であるペプチド−樹脂のα−アミノ基の解閉鎖を予
め実施することなしに結合反応を反復する。
物およびアミノ酸誘導体の結合および活性化は、ジメチ
ルホルムアミドまたは塩化メチレンまたはこれらの混合
物中で実施することができる。活性化アミノ酸誘導体
は、通常1.5〜４倍過剰で使用される。不完全な結合が
起る場合は、順序において次のアミノ酸の結合に対して
必要であるペプチド−樹脂のα−アミノ基の解閉鎖を予
め実施することなしに結合反応を反復する。
結合反応の有利な完了は、例えばE.カイザー等によっ
てAnal.Biochem.34巻595頁（1970年）に記載されたよう
なニンヒドリン反応によってチエツクすることができ
る。合成は、また、例えばアプライド・バイオシステム
ズからのモデル430Aペプチド合成器を使用して自動的に
実施することもできる。装置の製造業者により与えられ
た合成プログラムまたは使用者自身によって構成された
合成プログラムを使用することが可能である。後者は、
特にFmoc基で保護されたアミノ酸誘導体を使用する場合
に使用される。
てAnal.Biochem.34巻595頁（1970年）に記載されたよう
なニンヒドリン反応によってチエツクすることができ
る。合成は、また、例えばアプライド・バイオシステム
ズからのモデル430Aペプチド合成器を使用して自動的に
実施することもできる。装置の製造業者により与えられ
た合成プログラムまたは使用者自身によって構成された
合成プログラムを使用することが可能である。後者は、
特にFmoc基で保護されたアミノ酸誘導体を使用する場合
に使用される。
ペプチドアミドは、陽イオン捕獲剤としてフエノー
ル、クレゾール、チオクレゾール、アニソール、チオア
ニソール、エタンジチオール、硫化ジメチル、硫化エチ
ルメチルまたは固相合成において慣例的な同様な陽イオ
ン捕獲剤のような物質を単独でまたはこれらの補助剤の
２種またはそれ以上の混合物として添加してペプチド合
成において慣例的に使用されている適度の強酸（例えば
トリフルオロ酢酸）で処理することによって樹脂から分
裂される。これに関連して、トリフルオロ酢酸は、ま
た、例えば塩化メチレンのような適当な溶剤でうすめて
使用することもできる。側鎖保護基は、スペーサーが樹
脂から分裂されると同時に分裂される。
ル、クレゾール、チオクレゾール、アニソール、チオア
ニソール、エタンジチオール、硫化ジメチル、硫化エチ
ルメチルまたは固相合成において慣例的な同様な陽イオ
ン捕獲剤のような物質を単独でまたはこれらの補助剤の
２種またはそれ以上の混合物として添加してペプチド合
成において慣例的に使用されている適度の強酸（例えば
トリフルオロ酢酸）で処理することによって樹脂から分
裂される。これに関連して、トリフルオロ酢酸は、ま
た、例えば塩化メチレンのような適当な溶剤でうすめて
使用することもできる。側鎖保護基は、スペーサーが樹
脂から分裂されると同時に分裂される。
この方法で得られた粗製ペプチドは、セフアデツクス
（登録商標）上のクロマトグラフイー処理、イオン交換
樹脂またはHPLCによって精製される。
（登録商標）上のクロマトグラフイー処理、イオン交換
樹脂またはHPLCによって精製される。
以下の実施例は、本発明を以下の例に限定することを
企図することなしに本発明を説明するものである。
企図することなしに本発明を説明するものである。
実施例 １ メチル４−（４−メトキシベンゾイル）フエノキシアセ
テート 塩化アルミニウム（無水）64gを1,2−ジクロロエタン
160mlに溶解しそして４−メトキシベンゾイルクロライ
ド71.6gを加える。メチルフエノキシアセテート57.6ml
を撹拌しながら徐々に滴加しそして反応混合物を50℃で
４時間加熱する。混合物を氷水に滴加する。この間に油
が分離する。水性相を分離しそして残留物を撹拌しなが
ら水で３回抽出しそしてメタノールを使用して結晶化す
る。沈澱を去しそして酢酸エチルから再結晶する。
テート 塩化アルミニウム（無水）64gを1,2−ジクロロエタン
160mlに溶解しそして４−メトキシベンゾイルクロライ
ド71.6gを加える。メチルフエノキシアセテート57.6ml
を撹拌しながら徐々に滴加しそして反応混合物を50℃で
４時間加熱する。混合物を氷水に滴加する。この間に油
が分離する。水性相を分離しそして残留物を撹拌しなが
ら水で３回抽出しそしてメタノールを使用して結晶化す
る。沈澱を去しそして酢酸エチルから再結晶する。
収量 54.9g（理論値の53％） 融点 146℃（148℃、酢酸エチル） 実施例 ２ ４−（４−メトキシベンゾイル）フエノキシ酢酸 メチルエステル（実施例１）9.0gを1,2−ジメトキシ
エタン／水（4:1、v:v）120mlに溶解しそして2N NaOH 1
5mlを加える。混合物を３時間撹拌しそしてpHを3N HCl
で３に調整する。有機溶剤を真空蒸発しそして沈澱した
生成物を取し、水で洗滌しそして高真空下で乾燥す
る。
エタン／水（4:1、v:v）120mlに溶解しそして2N NaOH 1
5mlを加える。混合物を３時間撹拌しそしてpHを3N HCl
で３に調整する。有機溶剤を真空蒸発しそして沈澱した
生成物を取し、水で洗滌しそして高真空下で乾燥す
る。
収量 8.4g（理論値の98％） 融点 181〜182℃ 実施例 ３ （４−カルボキシメトキシフエニル）−４−メトキシフ
エニルカルビノール ４−（４−メトキシベンゾイル）フエノキシ酢酸11.2
gを80％強度のメタノール600mlに溶解（還流）しそして
Ｎ−メチルモルホリン4.4mlを加える。硼水素化ナトリ
ウム6gを２時間にわたって少量づつ加えそして反応を還
流条件下で３時間つづける。混合物を室温に冷却しそし
て3N HClでpH2.5に酸性にする。メタノールを溜去し、
水性相を酢酸エチルで抽出しそして有機相を塩水で洗滌
し次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸溜による酢酸エ
チルの除去後、白色の無定形の粉末を得る。生成物は、
次の反応に対して直接使用される。
エニルカルビノール ４−（４−メトキシベンゾイル）フエノキシ酢酸11.2
gを80％強度のメタノール600mlに溶解（還流）しそして
Ｎ−メチルモルホリン4.4mlを加える。硼水素化ナトリ
ウム6gを２時間にわたって少量づつ加えそして反応を還
流条件下で３時間つづける。混合物を室温に冷却しそし
て3N HClでpH2.5に酸性にする。メタノールを溜去し、
水性相を酢酸エチルで抽出しそして有機相を塩水で洗滌
し次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸溜による酢酸エ
チルの除去後、白色の無定形の粉末を得る。生成物は、
次の反応に対して直接使用される。
収量 9.3g（理論値の83％） 実施例 ４ メチル２−メチルフエノキシアセテート ２−メチルフエノール108gを、乾燥アセトン500mlに
溶解しそして粉末状の炭酸カリウム165.8gを加える。ブ
ロモ酢酸メチル113mlを撹拌懸濁液に加えそして混合物
を湿気を排除しながら室温で撹拌する。反応が完了した
後、塩を吸引去しそしてアセトンで洗滌しそして液
を濃縮する。残留物を酢酸エチルにとりそして有機相を
水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮す
る。
溶解しそして粉末状の炭酸カリウム165.8gを加える。ブ
ロモ酢酸メチル113mlを撹拌懸濁液に加えそして混合物
を湿気を排除しながら室温で撹拌する。反応が完了した
後、塩を吸引去しそしてアセトンで洗滌しそして液
を濃縮する。残留物を酢酸エチルにとりそして有機相を
水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮す
る。
収量 油状液体180g。このものは直接更に反応させる。
実施例 ５ メチル４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフ
エノキシアセテート 無水の三塩化アルミニウム146.6gを1,2−ジクロロエ
タン500mlに溶解する。０℃で、４−メトキシベンゾイ
ルクロライド187gおよびメチル２−メチルフエノキシア
セテート180gを順次に滴加する。混合物を50℃で加熱し
て反応を完了させる。それを氷上に注加しそしてpHを2N
HClで２に調整する。沈澱した生成物を吸引去しそし
て水および少量のエーテルで洗滌する。沈澱を少量の活
性炭の添加とともに熱酢酸エチルに溶解しそして混合物
を過しそして結晶化を−10℃で実施する。生成物を吸
引取し、エーテルで洗滌しそして高真空下で乾燥す
る。
エノキシアセテート 無水の三塩化アルミニウム146.6gを1,2−ジクロロエ
タン500mlに溶解する。０℃で、４−メトキシベンゾイ
ルクロライド187gおよびメチル２−メチルフエノキシア
セテート180gを順次に滴加する。混合物を50℃で加熱し
て反応を完了させる。それを氷上に注加しそしてpHを2N
HClで２に調整する。沈澱した生成物を吸引去しそし
て水および少量のエーテルで洗滌する。沈澱を少量の活
性炭の添加とともに熱酢酸エチルに溶解しそして混合物
を過しそして結晶化を−10℃で実施する。生成物を吸
引取し、エーテルで洗滌しそして高真空下で乾燥す
る。
収量 172.8g（理論値の55％） 融点 92〜95℃ 実施例 ６ メチル４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフ
エノキシアセテート ４−ヒドロキシ−３−メチル−４′−メトキシベンゾ
フエノン〔R.マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1
066頁（1979年）50gを乾燥DMF200mlに溶解しそしてN2下
において鉱油中の水素化ナトリウムの55％分散液9gを注
意深く加える。次に、撹拌しながらブロモ酢酸メチル1
9.5mlを滴加しそして次に混合物を一夜室温で放置す
る。沈澱した塩を吸引去しそして液を真空濃縮す
る。残留物を酢酸エチルにとりそして溶液を重炭酸ナト
リウム溶液および水で洗滌する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し次に溶剤を真空下で除去する。残留物を
エーテルとともにすりつぶし、吸引過し次に乾燥す
る。
エノキシアセテート ４−ヒドロキシ−３−メチル−４′−メトキシベンゾ
フエノン〔R.マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1
066頁（1979年）50gを乾燥DMF200mlに溶解しそしてN2下
において鉱油中の水素化ナトリウムの55％分散液9gを注
意深く加える。次に、撹拌しながらブロモ酢酸メチル1
9.5mlを滴加しそして次に混合物を一夜室温で放置す
る。沈澱した塩を吸引去しそして液を真空濃縮す
る。残留物を酢酸エチルにとりそして溶液を重炭酸ナト
リウム溶液および水で洗滌する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し次に溶剤を真空下で除去する。残留物を
エーテルとともにすりつぶし、吸引過し次に乾燥す
る。
収量 38.9g（理論値の60％） 融点 96〜98℃ 実施例 ７ メチル４−（４−メトキシベンゾイル）−フエノキシア
セテート ４−ヒドロキシ−４′−メトキシベンゾフエノン〔R.
マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1066頁（1979
年）〕29.1gを、乾燥アセトン400mlに溶解する。次に、
撹拌しながら、細かな粉末のK2CO3 19.3gおよびブロモ
酢酸メチル16mlを加えそして混合物を室温で撹拌する。
反応は、２日後に完了する。塩および物質の沈澱混合物
を吸引去しそして液を濃縮する。両残留物を水に懸
濁しそしてpHを2N HClで３に調整する。固体を吸引取
し、水で洗滌し次にデシケーター中で高真空下で乾燥す
る。
セテート ４−ヒドロキシ−４′−メトキシベンゾフエノン〔R.
マーチン等:Monatsh.Chemie 110巻1057〜1066頁（1979
年）〕29.1gを、乾燥アセトン400mlに溶解する。次に、
撹拌しながら、細かな粉末のK2CO3 19.3gおよびブロモ
酢酸メチル16mlを加えそして混合物を室温で撹拌する。
反応は、２日後に完了する。塩および物質の沈澱混合物
を吸引去しそして液を濃縮する。両残留物を水に懸
濁しそしてpHを2N HClで３に調整する。固体を吸引取
し、水で洗滌し次にデシケーター中で高真空下で乾燥す
る。
収量 35.7g（理論値の98％） 融点 143〜145℃ 実施例 ８ ４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフエノキ
シ酢酸 メチル４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル
フエノキシアセテート35.8gを、室温で、ジオキサン240
mlおよび0.5N NaOH 240mlの混合物とともに撹拌する。
反応完了後に、有機溶剤を真空中で除去しそして水性相
を2N HClでpH3に調整し次に酢酸エチルで抽出する。有
機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃
縮する。淡黄色の結晶が残る。
シ酢酸 メチル４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル
フエノキシアセテート35.8gを、室温で、ジオキサン240
mlおよび0.5N NaOH 240mlの混合物とともに撹拌する。
反応完了後に、有機溶剤を真空中で除去しそして水性相
を2N HClでpH3に調整し次に酢酸エチルで抽出する。有
機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃
縮する。淡黄色の結晶が残る。
収量 30.2g（理論値の83％） 融点 149〜151℃ 実施例 ９ （４−カルボキシメトキシ−３−メチルフエニル）−４
−メトキフエニルカルビノール ４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフエノ
キシ酢酸22.5gをジオキサン100mlおよび水200mlの混合
物に溶解し、1N NaOHを加えてpH9にする。硼水素化ナト
リウム2.8gを撹拌溶液に少量ずつ加えそして次に混合物
を一夜放置させる。次にジオキサンを真空中で除去しそ
して水性相を2N HClでpH3に調整し、そして酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮する。無色のフオーム状物が残る。これをｎ−ヘ
キサンとともにすりつぶして無定形の粉末を得、次にこ
れを吸引取する。生成物は直接に次の反応に対して使
用する。
−メトキフエニルカルビノール ４−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフエノ
キシ酢酸22.5gをジオキサン100mlおよび水200mlの混合
物に溶解し、1N NaOHを加えてpH9にする。硼水素化ナト
リウム2.8gを撹拌溶液に少量ずつ加えそして次に混合物
を一夜放置させる。次にジオキサンを真空中で除去しそ
して水性相を2N HClでpH3に調整し、そして酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮する。無色のフオーム状物が残る。これをｎ−ヘ
キサンとともにすりつぶして無定形の粉末を得、次にこ
れを吸引取する。生成物は直接に次の反応に対して使
用する。
収量 19.2g（理論値の84％） 実施例 10 メチル2,6−ジメチルフエノキシアセテート 2,6−ジメチルフエノール65gを乾燥DMF200mlに溶解し
そしてN2下において鉱油中の水素化ナリトウムの55％懸
濁液23.2gを少量ずつ加える。次に、撹拌しならブロモ
酢酸メチル50.4mlを滴加しそして混合物を一夜放置す
る。沈澱した塩を吸引去しそして液を濃縮する。残
留物を酢酸エチルにとりそして溶液を水で抽出する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。油状
液体が残る。このものは、次の反応に直接使用される。
そしてN2下において鉱油中の水素化ナリトウムの55％懸
濁液23.2gを少量ずつ加える。次に、撹拌しならブロモ
酢酸メチル50.4mlを滴加しそして混合物を一夜放置す
る。沈澱した塩を吸引去しそして液を濃縮する。残
留物を酢酸エチルにとりそして溶液を水で抽出する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮する。油状
液体が残る。このものは、次の反応に直接使用される。
収量 95.8g（理論値の92％） 実施例 11 メチル2,6−ジメチル−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）フエノキシアセテート 合成を、メチル2,6−ジメチルフエノキシアセテート1
9.4gを使用して実施例５と同様に実施する。
ル）フエノキシアセテート 合成を、メチル2,6−ジメチルフエノキシアセテート1
9.4gを使用して実施例５と同様に実施する。
収量 17.4g（理論値の53％） 実施例 12 （４−カルボキシメトキシ−3,5−ジメチルフエニル）
−４−メトキシフエニルカルビノール メチル2,6−ジメチル−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）フエノキシアセテート16.4gを、0.5N NaOH 100mlお
よびジオキサン100mlの混合物中で室温で撹拌する。メ
チルエステルの加水分解が完了した後、硼水素化ナトリ
ウム1.89gを加えそして混合物を一夜反応させる。次に
少量の不溶性物質を吸引去し、液を濃縮しそして残
留水溶液を1N HClで酸性にする。それを酢酸エチルで抽
出しそして有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に濃縮する。残った無定形の粉末を次の反応に
対して直接使用する。
−４−メトキシフエニルカルビノール メチル2,6−ジメチル−４−（４−メトキシベンゾイ
ル）フエノキシアセテート16.4gを、0.5N NaOH 100mlお
よびジオキサン100mlの混合物中で室温で撹拌する。メ
チルエステルの加水分解が完了した後、硼水素化ナトリ
ウム1.89gを加えそして混合物を一夜反応させる。次に
少量の不溶性物質を吸引去し、液を濃縮しそして残
留水溶液を1N HClで酸性にする。それを酢酸エチルで抽
出しそして有機相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に濃縮する。残った無定形の粉末を次の反応に
対して直接使用する。
収量 11.3g（理論値の71％） Ｎα−Fmoc−アミノ酸の（４−カルボキシメトキシフ
エニル）−４−メトキシフエニルメチルアミドおよびＮ
α−Fmoc−アミノ酸の（４−カルボキシメトキシ−３−
メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド
およびＮα−Fmoc−アミノ酸の（４−カルボキシメトキ
シ−3,5−ジメチルフエニル）−４−メトキシフエニル
メチルアミドを製造する一般的操作。
エニル）−４−メトキシフエニルメチルアミドおよびＮ
α−Fmoc−アミノ酸の（４−カルボキシメトキシ−３−
メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド
およびＮα−Fmoc−アミノ酸の（４−カルボキシメトキ
シ−3,5−ジメチルフエニル）−４−メトキシフエニル
メチルアミドを製造する一般的操作。
Ｎα−Fmoc−アミノ酸アミド10ミリモルおよび適当な
カルビノール10ミリモルを、必要な量の氷酢酸に溶解し
そして濃硫酸５〜10滴を加える。また、分子ふるい2gを
加えそして混合物を一夜放置せしめる。次に、分子ふる
いを吸引去しそして生成物の一部が沈澱したときに多
量の水でうすめる。水性相を酢酸エチルで抽出しそして
次に有機相を水で振盪することによって抽出する。硫酸
マグネシウム上の乾燥および濃縮後に残った物質を再結
晶する。
カルビノール10ミリモルを、必要な量の氷酢酸に溶解し
そして濃硫酸５〜10滴を加える。また、分子ふるい2gを
加えそして混合物を一夜放置せしめる。次に、分子ふる
いを吸引去しそして生成物の一部が沈澱したときに多
量の水でうすめる。水性相を酢酸エチルで抽出しそして
次に有機相を水で振盪することによって抽出する。硫酸
マグネシウム上の乾燥および濃縮後に残った物質を再結
晶する。
前述した一般的操作によって次の化合物を製造した。
実施例 13 Ｎα−Fmoc−グリシンの（４−カルボキシメトキシフエ
ニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 65％ 融点 136〜138℃ 実施例 14 Ｎα−Fmoc−フエニルアラニンの（４−カルボキシメト
キシフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 65％ 融点 159〜162℃ 実施例15 Ｎα−Fmoc−グリシンの（４−カルボキシメトキシ−３
−メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミ
ド 収量 60％ 融点 135〜140℃ 実施例 16 Ｎα−Fmoc−バリンの（４−カルボキシメトキシ−３−
メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 81％ 融点 172〜175℃ 実施例 17 Ｎα−Fmoc−グリシンの（４−カルボキシメトキシ−3,
5−ジメチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチル
アミド 収量 70％ 融点 122〜126℃ 実施例 18 実施例13に記載した固定剤を使用したオキシトシン の合成。合成はラボテツクによって供給されたペプチド
合成器中で実施した。
ニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 65％ 融点 136〜138℃ 実施例 14 Ｎα−Fmoc−フエニルアラニンの（４−カルボキシメト
キシフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 65％ 融点 159〜162℃ 実施例15 Ｎα−Fmoc−グリシンの（４−カルボキシメトキシ−３
−メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミ
ド 収量 60％ 融点 135〜140℃ 実施例 16 Ｎα−Fmoc−バリンの（４−カルボキシメトキシ−３−
メチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチルアミド 収量 81％ 融点 172〜175℃ 実施例 17 Ｎα−Fmoc−グリシンの（４−カルボキシメトキシ−3,
5−ジメチルフエニル）−４−メトキシフエニルメチル
アミド 収量 70％ 融点 122〜126℃ 実施例 18 実施例13に記載した固定剤を使用したオキシトシン の合成。合成はラボテツクによって供給されたペプチド
合成器中で実施した。
はじめに、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を使用
してBoc-Val−樹脂（ローデング0.76ミリモル/g）1.5g
から保護基を除去する。この樹脂をジクロロメタンおよ
びエチルジイソプロピルアミンで洗滌しそして再びジク
ロロメタンで洗滌しそして次に乾燥する。次に実施例13
で製造した固定剤2.1ミリモルを乾燥DMF20mlに溶解した
HOBt3.15ミリモルと一緒に樹脂に加えそしてジイソプロ
ピルカルボジイミド2.3ミリモルを加える。混合物を徐
々に撹拌しながら室温で一夜反応させる。ニンヒドリン
反応（カイザー試験）を使用して反応が完了したことを
チエツクする。次に樹脂を吸引去しそしてDMFで洗滌
しそして次に次の工程を循環的に実施するようにしてペ
プチドを樹脂上で合成する。
してBoc-Val−樹脂（ローデング0.76ミリモル/g）1.5g
から保護基を除去する。この樹脂をジクロロメタンおよ
びエチルジイソプロピルアミンで洗滌しそして再びジク
ロロメタンで洗滌しそして次に乾燥する。次に実施例13
で製造した固定剤2.1ミリモルを乾燥DMF20mlに溶解した
HOBt3.15ミリモルと一緒に樹脂に加えそしてジイソプロ
ピルカルボジイミド2.3ミリモルを加える。混合物を徐
々に撹拌しながら室温で一夜反応させる。ニンヒドリン
反応（カイザー試験）を使用して反応が完了したことを
チエツクする。次に樹脂を吸引去しそしてDMFで洗滌
しそして次に次の工程を循環的に実施するようにしてペ
プチドを樹脂上で合成する。
−Fmoc保護基をDMF中の20％ピペリジンで分裂する。
−樹脂をDMFで洗滌する。
−HOBtエステルとしての反応系中における活性化および
活性化試薬としてのジイソプロピルカルボジイミドを使
用してFmoc−アミノ酸を結合させる（アミノ酸2.1ミリ
モル、HOBt3.15ミリモル、ジイソプロピルカルボジイミ
ド2.3ミリモル）。
活性化試薬としてのジイソプロピルカルボジイミドを使
用してFmoc−アミノ酸を結合させる（アミノ酸2.1ミリ
モル、HOBt3.15ミリモル、ジイソプロピルカルボジイミ
ド2.3ミリモル）。
−樹脂をDMFで洗滌する。
もし結合が不完全な場合（カイザー試験）は、結合工
程を反復する。
程を反復する。
使用した側鎖保護基は、チロシンに対しては第３級ブ
チルおよびシステインに対しては第３級ブチルチオであ
る。
チルおよびシステインに対しては第３級ブチルチオであ
る。
合成の完了後、はじめにFmoc保護基を分裂しそして次
に樹脂を連続的にDMF、ジクロロメタン、イソプロパノ
ール、ジクロロメタンおよび第３級ブチルメチルエーテ
ルで洗滌しそして高真空下で乾燥する。ペプチド−樹脂
2.4gが得られる。この分裂は、トリフルオロ酢酸／チオ
アニソール／エタンジチオール（80/15/5）の混合物を
使用して室温で実施する。２時間後に、混合物を第３級
ブチルメチルエーテル中に吸引過しそして沈澱した粗
ペプチドを遠心分離によって除去し次に第３級ブチルメ
チルエーテルで３回洗滌する。第３級ブチルチオ保護基
は、pH7.3のトリフルオロエタノール／水中でトリブチ
ルホスフインによって分裂される。Ｓ−Ｈペプチドは、
60％強度の酢酸中沃素によって環化されそしてメタノー
ル中のセフアデツクスLH20 上のクロマトグラフィー処
理によって精製される。
に樹脂を連続的にDMF、ジクロロメタン、イソプロパノ
ール、ジクロロメタンおよび第３級ブチルメチルエーテ
ルで洗滌しそして高真空下で乾燥する。ペプチド−樹脂
2.4gが得られる。この分裂は、トリフルオロ酢酸／チオ
アニソール／エタンジチオール（80/15/5）の混合物を
使用して室温で実施する。２時間後に、混合物を第３級
ブチルメチルエーテル中に吸引過しそして沈澱した粗
ペプチドを遠心分離によって除去し次に第３級ブチルメ
チルエーテルで３回洗滌する。第３級ブチルチオ保護基
は、pH7.3のトリフルオロエタノール／水中でトリブチ
ルホスフインによって分裂される。Ｓ−Ｈペプチドは、
60％強度の酢酸中沃素によって環化されそしてメタノー
ル中のセフアデツクスLH20 上のクロマトグラフィー処
理によって精製される。
オキシトシンの収率33％。真正比較試料と同一であ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−45226（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉ ｎ Ｒｅｓ．，18（５），451−458 （1981)
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ） の化合物。 式中、R1は（C1〜C8）−アルキルまたは（C6〜C14）−
アリールを示し、R2は水素またはFmoc（9-fluorenylmet
hoxycarbonyl）によって保護されているアミノ酸残基を
示し、R3は水素または（C1〜C4）−アルキルを示し、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は、水素、
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは
-O-(CH2)n-COOHを示しそして１個の残基が-O-(CH2)n-CO
OHであるほかは残基は同一または異なることが可能であ
りそしてｎは１〜６の整数を示す。 - 【請求項２】式（II） （式中R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は
請求項１で定義した通りである）の化合物を式（III） （式中R2およびR3は請求項１で定義した通りである）の
化合物と反応させることからなる請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物の製法。 - 【請求項３】式（IV） （式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は請求項１で定義した通りである）の化合物をヒドロキ
シルアミンと反応させて式（Ｖ） （式中、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9
は請求項１で定義した通りである）の化合物とし、次に
このオキシムをアミンに還元することからなる請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物の製法。 - 【請求項４】請求項１記載の式（Ｉ）〔但しR2は水素を
示さない〕の化合物を樹脂に結合させ、アミノ酸R2上の
Fmocを分裂し、適当な場合は活性化誘導体の形態にあり
そして塩基−不安定なまたは弱酸に対して不安定なアミ
ノ保護基によって一時的に保護された１個以上のα−ア
ミノ酸を段階的に結合させそして合成が完了した後に一
時的に導入された側鎖保護基が同時に再分裂されるよう
な適度の強酸による処理によってまたはそれにつづく適
当な手段によって樹脂から式 P-R2-NH-R3 （XI） （式中Ｐは１個以上の上記α−アミノ酸からなるペプチ
ド残基を示し、R2はアミノ酸残基を示しそしてR3は請求
項１に定義した通りである）のペプチドを遊離させるこ
とからなる、固相合成による前記式（XI）のペプチドの
製法。 - 【請求項５】式（II） （式中R1、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は
請求項１で定義した通りである）の化合物。
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|---|---|---|---|
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| DE19873711866 DE3711866A1 (de) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen |
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|---|---|
| JPS63267748A JPS63267748A (ja) | 1988-11-04 |
| JP2725780B2 true JP2725780B2 (ja) | 1998-03-11 |
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|---|---|---|---|
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| DE4431317A1 (de) * | 1994-09-02 | 1996-03-07 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Schutz- bzw. Ankergruppen und deren Verwendung |
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|---|---|---|---|---|
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| CA945164A (en) * | 1970-09-04 | 1974-04-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Leucauramine derivatives |
| GB1539897A (en) * | 1975-02-12 | 1979-02-07 | Orchimed Sa | Phenoxypropionic acid derivatives |
| US4101721A (en) * | 1976-12-09 | 1978-07-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of protected peptides |
| FR2428629A1 (fr) * | 1978-06-14 | 1980-01-11 | Hexachimie | Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| JPS5531039A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | Oximecarbamate derivative, its preparation, and microbicide and herbicide containing the same |
| DE2926049A1 (de) * | 1979-06-28 | 1981-01-08 | Basf Ag | M-anilidurethane und diese enthaltende herbizide |
| SI8310221A8 (en) * | 1982-02-04 | 1995-10-31 | Wellcome Found | Process for obtaining new pyridil compounds |
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-
1987
- 1987-04-08 DE DE19873711866 patent/DE3711866A1/de not_active Withdrawn
-
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- 1988-04-02 AT AT88105352T patent/ATE63108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-02 ES ES88105352T patent/ES2022508B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-02 DE DE8888105352T patent/DE3862605D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1988-04-07 ZA ZA882411A patent/ZA882411B/xx unknown
- 1988-04-07 IL IL8600488A patent/IL86004A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 PH PH36753A patent/PH27398A/en unknown
-
1990
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- 1991-07-10 GR GR91400603T patent/GR3002283T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
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