JP2831132B2 - 骨の形成を促進するための骨成長因子および骨吸収阻害剤 - Google Patents

骨の形成を促進するための骨成長因子および骨吸収阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、概して、ポリペプチド因子、ならびに、骨
の成長および成熟におけるそれらの使用に関する。特
に、本発明は、骨吸収を阻害する物質とともに使用され
るときの、新しい骨の形成を刺激する骨成長因子の使用
に関する。これらの治療上の組合せは、骨の質量の増加
を伴う、骨の形成の速度の増加をもたらす。
発明の背景 形質転換成長因子β（TGF−β）ファミリーは、イン
ビボおよびインビトロにおける骨を含む種々の生理学的
プロセスに関係する。例えば、インビトロにおける研究
では、TGF−βは、骨芽細胞の増殖およびマトリックス
合成を刺激し（Centrellaら、（1987）J.Biol.Chem.26
2:2869−2874）、そして、骨芽細胞の形成および活性を
阻害することが報告されている（Chenuら、（1988）Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:683−5687;Oreffoら、（198
8）J.Bone.Min.Res.3:439−446）。インビボにおいて
は、大たい骨（Joyceら、（1990）J.Cell.Biol.110:219
5−2207）および頭蓋冠（NodaおよびCamilliere（198
9）Endocrinology 124:2991−2994）へのTGF−βの骨膜
下注入は、囓歯類動物の局所の骨の形成を刺激する。さ
らに、TGF−βを毎日皮下に注入されたマウスは、骨に
おけるTGF−βの全身性のインビボ活性を実証する、骨
マトリックスの蓄積の増加を伴う多くの立方骨の骨芽細
胞の増加を示し、また同様の処置を受けたラットも骨芽
細胞の増加を示した（Mathewsらの「TGF−βの全身送達
は、ラット中で、骨芽細胞の極だった増加を生じさせ、
オステオイド合成を刺激し、そして長骨および椎骨の骨
の形成の速度を増加させる」というポスターがAmerican
Society of Bone and Mineral Researchの1990年のミ
ーティングで発表された）。
アクチビン（Activin）は、インヒビン、TGF−β１、
TGF−β２、および構造的にTGF−β１と関連するタンパ
ク質のファミリーを構成する他のタンパク質と、構造的
に類似するダイマーのタンパク質である。これらのタン
パク質は、TGF−β類のクロマトグラフィー特性を示
す。アミノ酸配列に関して相同性を有することに加え
て、アクチビンは、TGF−β類を特徴付けるシステイン
位置の保存を示す。アクチビンは、SDS−PAGEによれば
非還元条件下で25kDの分子量を示す（そして還元条件下
で14kDの分子量を示す）。アクチビンサブユニットに
は、βＡあるいはβＢと呼ばれる、２種の既知形態が存
在する。ホモダイマーの形態のβAAおよびβBB、ならび
に、ヘテロダイマーの形態のβABが、文献に記載されて
いる。アクチビンサブユニットは、それらのアミノ酸配
列に関して、TGF−β１およびbTGF−β２鎖との約30％
の相同性を有する。インヒビンもまた、アクチビンに構
造的に関連するポリペプチドである。インヒビンは、ア
クチビンβＡあるいはβＢサブユニットと、別のαサブ
ユニットとのヘテロダイマーである。インヒビンは、本
質的にアクチビンと逆の活性を示す。
アクチビンβＡホモダイマーおよびβABヘテロダイマ
ーはブタの卵胞液から精製され、そしてインビトロにお
いてラット下垂体細胞からの卵胞刺激ホルモン（FSH）
の放出を刺激することが示された（W.Valeら、Nature
（1986）321:776−79）。他の報告された活性には、神
経分泌ニューロンからのオキシトシンの放出の刺激（P.
E.Sawchemkoら、Nature（1988）334:615:17;W.Valeら、
「Recent Progress in Hormone Research」（1988）44:
1−34）；膵島からのインスリン分泌の刺激（Y.Totsuka
ら、Biochem.& Biophys.Res.Comm.（1988）156:335−3
9）；ならびに、骨髄培養中での赤血球のおよび多分化
能の始原細胞のコロニー形成の刺激（J.Yuら、Nature
（1987）330:765−67;H.E.Broxmeyerら、Proc.Natl.Aca
d.Sci.U.S.A.（1988）85:9052−56）が含まれる。アク
チビンβＡは、赤血球分化因子（EDF）と明かに同じで
ある（M.Murataら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.（198
8）85:2434−38）。
アクチビンのアミノ酸配列がTGF−βと同じであるこ
と以外、アクチビンは繊維芽細胞および上皮細胞上に存
在する。TGF−βレセプターＩ型、II型、あるいはIII型
への結合に対しTGF−βと競合しない。しかし、アクチ
ビンがラット下垂体腫瘍細胞へのTGF−β１の結合に対
して競合することが、報告されている（S.Cheifetzら、
J.Biol.Chem.（1988）263:17225−28）。TGF−β１およ
びTGF−β２がインビボにおいて軟骨内の骨の形成を誘
導することが、報告されている（M.E.Joyceら、J.Cell
Biol.（1990）110:2195−2207）。
「骨の形態形成タンパク質」（BMP）は、Uristに発せ
られた米国特許第4,294,753号および第4,455,256号の開
示に従って、尿素あるいはグアニジン塩酸塩を用いて無
機質脱落した骨から抽出され、そして再沈殿された。引
続きUristは、この粗タンパク質混合物のイオン交換精
製で、pH4.8でのカルボキシメチルセルロース樹脂（CM
C）へは吸着されなかった活性が得られたことを報告し
た（Urist,M.R.,Clin.Orthop.Rel.Res.（1982）162:21
9）。Science（1983）220:680−685、および、Proc.Nat
l.Acad.Sci.U.S.A.（1984）81:371−375のUristの報告
には、17,500および18,500ダルトンの分子量を有するBM
Pが記載されている。Uristの特許公開であるEPA公開第0
212474号には、BMPの制限されたタンパク質分解により
得られた4,000から7,000ダルトンのBMPフラグメントが
記載されている。
米国特許第4,608,199号には、30,000−32,000ダルト
ンの骨由来のタンパク質が記載されている。このタンパ
ク質は、水可溶性であり、そしてコンカナバリンＡに対
する親和性を有していないと、記載されている。
WO 88/00205には、骨形成の活性を有すると主張して
いる、BMP−１、BMP−２クラスＩ（「BMP−２」）、BMP
−３、およびBMP−２クラスII（「BMP−４」）と呼ばれ
る４つのタンパク質が報告されている。
J.M.WozneyのGrowth Factor Research.Vol.1（198
9）,pp.267−280には、BMP−５、BMP−６、およびBMP−
７と呼ばれる、BMP−２に密接に関連するさらに３つのB
MPタンパク質が記載されている。
WO 89/09787および89/09788には、今やBMP−７である
ことが知られている、「OP−１」と呼ばれるタンパク質
が記載されている。BMP−７のクローニングは、E.Ozkay
nakら、EMBO Journal（1990）9:2085−2093に記載され
ており、BMP−７の精製は、T.K.Sampathら、J.Biol.Che
m.（1990）265:13198−13205に記載されている。
SeyedinおよびThomasに発せられた米国特許第4,434,0
94号で、カオトロピック剤を用いた抽出、アニオンおよ
びカチオン交換カラムでの分画、およびpH4.8においてC
MCに吸着される画分からの活性の回収による、骨の形成
を刺激する骨由来のタンパク質の部分精製が報告され
た。この新規タンパク質の画分は、「骨形成因子」と呼
ばれ、約30,000ダルトン未満の分子量を有することに特
徴がある。
Isgaardら（Endocrinol.Metab.13:E367−72,1986）
は、インスリン様成長因子（IGF）による骨の成長の刺
激を報告している。
Slovikら（J.Bone & Min.Res.1:377−381,1986）は、
副甲状腺ホルモン（PTH）による骨の成長の刺激を報告
している。
インビトロにおける効果は、骨の吸収および新しい骨
の形成にはいくつかの様式が組み合わされているようで
あると、示唆している。例えば、TGF−βは、明白にこ
のプロセスに関連する。PfeilschifterおよびMundyは、
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.（1987）84:2024−2028にお
いて、頭蓋冠を、副甲状腺ホルモン、1,25−ジヒドロキ
シビタミンD3、およびインターロイキン１とともにイン
キュベートした骨吸収を刺激する全ての因子が培養培地
中において内因性のTGF−β活性の増加を示す一方、骨
吸収を阻害するカルシトニンとともにインキュベーショ
ンが内因性のTGF−β活性の減少に相関することを実証
した。
本発明は、外因性の骨成長因子と骨吸収を阻害する物
質との組合せ投与による、新しい骨の形成を刺激するた
めのインビボにおける組合せ治療を提供する。これらの
組合せは、骨の質量および骨の形成の速度の増加を相乗
的に促進するようであり、単独成分としてよりもより有
効な骨の喪失および骨の置換を予防するための治療を提
供する。
発明の要旨 本発明は、骨成長因子と骨吸収阻害剤との組合せを投
与することによる、被検体における新しい骨の形成を刺
激する方法を包含する。好ましくは、骨成長因子はTGF
−β、アクチビン、BMP、IGF、PTH、あるいはそれらの
活性フラグメントであり、骨吸収阻害剤はエストロゲ
ン、ビスホスホネート、フッ化ナトリウム、カルシトニ
ン、あるいはタモキシフェン、または、関連化合物であ
る。
本発明の他の局面は、骨成長因子と骨吸収阻害剤との
組合せを投与することにより、被検体における骨の喪失
を治療する方法である。
本発明はさらに、被検体における骨の形成を誘導する
ための骨成長因子および骨吸収阻害剤の組成物を提供す
る。
本発明の他の局面は、被検体における骨の喪失を治療
するための、骨成長因子および骨吸収阻害剤の組成物で
ある。
図面の簡単な説明 図1Aおよび1Bは、卵巣摘出を受けたラット（Ａ）およ
びエストロゲンで処置された卵巣摘出を受けたラット
（Ｂ）における、二重蛍光色素でラベルした小柱表面を
示す顕微鏡写真である。
図2AおよびＢは、TGF−β（Ａ）、あるいはTFG−βと
エストロゲン（Ｂ）とを与えられた、卵巣摘出を受けた
ラットにおける、二重蛍光色素でラベルした小柱表面を
示す顕微鏡写真である。
図３は、卵巣摘出を受けたラットおよびエストロゲン
処置された卵巣摘出を受けたラットからの骨の有機成分
含量と無機成分含量との割合の比較を示すグラフであ
る。
図４は、卵巣摘出を受けたラット、および、TGF−β
処置およびエストロゲンを加えたTGF−β処置された、
卵巣摘出を受けたラットからの骨の有機成分含量と無機
成分含量との割合の比較を示すグラフである。
図5Aは、TFG−β、エストロゲン、エストロゲンを加
えたTGF−β、あるいは賦形剤のみで処置された、卵巣
摘出を受けたラットの、二重ラベルされた骨の表面の含
有百分率の比較を示すグラフである。図5Bは、TFG−
β、エストロゲン、エストロゲンを加えたTGF−β、あ
るいは賦形剤のみで処置された、卵巣摘出を受けたラッ
トの骨の形成の速度の比較を示すグラフである。
発明の詳細な説明 A.定義 本明細書および添付の請求の範囲で使用されている、
単数形「ａ」、「an」、および「the」には、他の明確
な記載がなければ、複数の対象が含まれる。従って、例
えば、「a TGF−β」には、本明細書に一般的に記載さ
れている型のダイマーのタンパク質の統計的混合物が含
まれ、そして「投与方法（the method of Administrati
on）」には、本明細書に記載の型、および／または、こ
の開示をよむことにより当業者には明白となる型の、１
種またはそれ以上の方法が含まれる。
用語「骨成長因子」とは、骨あるいは軟骨の形成に影
響するタンパク質のファミリーのことである。骨成長因
子の例には、形質転換成長因子−β（TGF−β）、アク
チビン、IGF、PTH、および骨の形態形成因子（BMP）が
含まれる。
用語「TGF−β」とは、TGF−β１、TGF−β２、TGF−
β３、TGF−β４、TGF−β５、TGF−βポリペプチド鎖
のヘテロダイマー（例えばTGF−β1.2）、およびそれら
のフラグメンント、合成ペプチド、ならびに、Methods
for Preparation of Media,Supplements,and Substrate
for Serum-free Animal Cell Culture（1984）pp.181
−194.Alan R.Liss,Inc.に記載のような多くの周知の任
意のTGF−βアッセイによる実質的に等価の生物学的活
性を有する相同タンパク質を含む、β型の形質転換成長
因子のことである。この特定のアッセイでは、軟寒天で
の細胞コロニーの形成を測定することにより、非新生物
形成（non−neoplastic）の正常ラット腎（NRK）線維芽
細胞の足場依存成長（anchorage−dependent growth）
を誘導する能力が決定される。他の周知のTGF−β活性
アッセイには、限定はされないが、骨芽細胞の増殖刺
激、角化細胞の増殖阻害、種々の細胞でのコラーーゲン
合成の阻害、マイトジェン刺激Ｔ細胞増殖の阻害、およ
び走化性活性の刺激が含まれる。TGF−β１およびTGF−
β２の調製は、本明細書に参考として援用されている米
国特許第4,774,322号に記載されている。他のTGF−β類
もまた記載されている。米国特許第4,886,747号には、T
GF−β３の同定およびそのヌクレオチド配列、ならび
に、組み換え細胞培養からのTGF−βの回収方法が記載
されている。S.B.Jakowlewら、Molec.Endocrinol.（198
8）2:1186−1195には、cDNAの特徴付けにより同定され
た、TGF−β４およびそのヌクレオチド配列が記載され
ている。A.B.Robertsら、Growth Factors,Vol.2（199
0）pp.135−147には、Xenopus−馴化培地からのTGF−β
５の精製が記載されている。
本明細書に使用されている用語「TGF−β」には、199
0年11月16日に出願された同時係属の米国特許出願番号
第614,306号に記載されているヘテロダイマーTGF−β2.
3もまた含むことを意図する。TGF−β2.3は、カラムク
ロマトグラフィーのピークのそばの画分（side fractio
n）をプールし、これらの画分を逆相HPLCにかけ、SDS−
PAGEによりTGF−β２よりさらに遅く移動する画分を回
収し、これらのより遅く移動する画分をFPLCにかけて、
pH4.6から6.7のグラジエント間で移動したものを回収
し、pH4.6から6.7での溶出物を逆相HPLCあるいはゲル電
気泳動にかけ、実質的に純粋なTGF−β2.3を回収するこ
とにより、骨抽出物から調製され得る。
本明細書に使用されている用語「TGF−β」には、そ
の作用機構がTGF−βレセプターあるいは第二メッセン
ジャー経路を介して媒介される任意の他の合成分子もま
た含むことを、意図する。
これらのタンパク質は、それらの活性が種特異的では
ないので、競技用、愛玩用、および酪農用動物、ならび
に、ヒトを含む、一般的な被検体の治療に使用され得
る。
用語「骨吸収の阻害」とは、骨の喪失の予防のことで
あり、特に、無機層および／または有機マトリックス層
からの、骨芽細胞の形成あるいは代謝の直接あるいは間
接変化による、現存の骨の除去を阻害することである。
従って、本明細書に使用されているように、用語「骨吸
収阻害剤」とは、骨芽細胞の形成あるいは代謝の直接あ
るいは間接変化による、骨の喪失を予防する物質のこと
である。
用語「骨形成的に効果な」とは、成熟骨の形成および
分化に有効な量を意味する。本明細書に使用されている
ように、骨形成的に有効な投与量はまた、「薬学的に有
効な」量である。
本明細書に使用されている用語「被検体」とは、治療
を必要とする、すなわち骨の修復あるいは置換を必要と
する、哺乳類あるいは鳥類のような生命のある脊椎動物
のことである。このような必要性は、骨折、偽関節、欠
損、補てつインプランテーションなどの場合において、
局所的に生じる。このような必要性はまた、骨粗しょう
症、変形性関節症、パジェット（Paget）病、骨軟化
症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫（meyeloma）、および
癌の他の形態、ならびに、年齢に関連した骨の質量の喪
失のような、全身的な骨の疾患の場合においても生じ
る。
本明細書に使用されている用語「治療」とは、（１）
衰弱および／または不健康な状態の進展を予防するため
に、予防的に作用するのに十分な量の物質を被検体に供
給すること、あるいは（２）疾患症状および／または疾
患症候群、ならびに、衰弱および／または不健康な状態
を軽減あるいは除去するために十分な量の物質を被検体
に供給することを、意味するべきである。
B.一般的な方法 骨の喪失の予防、および／または、喪失した骨を付け
戻す薬剤は、卵巣摘出を受けたラットで評価され得る。
この動物モデルは、当該分野では既に公表されている
（例えば、Wronskiら（1985）Calcif.Tissue Int.37:32
4−328;Kimmelら（1990）Calcif.Tissue Int.46:101−1
10;およびDurbridgeら（1990）Calcif.Tissue Int.47:3
83−387を参照のこと。これらは、全体的に本明細書に
参考として援用されている）。Wronskiら（（1985）Cal
cif.Tissue Int.43:179−183）は、卵巣摘出を受けたラ
ットにおける骨の喪失と骨の転換との関連を記載してい
る。
骨吸収阻害剤の例には、エストロゲン類、ビスホスホ
ネート類、カルシトシン類、フッ化ナトリウム類、およ
びタモキシフェン類が含まれる（Turnerら（1987）J.Bo
ne Mineral Res.2:115−122;Wronskiら（1988）Endocri
nology128:681−686;およびWronskiら（1989）Endocrin
ology125:810−816;Pfeilshifterら（1987）Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A.84:2024−2028;Turnerら（1988）Endoc
rinology122:1146−1150）。特定の阻害剤の全分子が使
用され得るか、あるいは、阻害剤分子の機能部分のみが
使用され得る。
骨成長因子および／または骨吸収阻害剤を含む投与の
ための本発明の薬学的処方物は、一般的には薬学的に受
容可能な賦形剤に加えて、骨の成長を促進するための骨
形成的に有効な量の骨成長因子を含む。適切な賦形剤に
は、水、生理食塩水、リンガー液、ハンク液、およびグ
ルコース、ラクトース、デキストロース、エタノール、
グリセロール、アルブミンなどの溶液を含み、非経口投
与に適したほとんどのキャリアが含まれる。これらの組
成物は、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、防腐剤、緩衝剤、
界面活性剤、および他の付属の添加剤を必要に応じて含
み得る。TFG−βおよび骨吸収阻害剤もまた、適切なキ
ャリアからの持続放出の形態で送達され得る。
今のところ好ましい賦形剤は、リン酸緩衝液（PBS）
あるいは等張クエン酸緩衝液中の、約1mg/mlの血清アル
ブミン（種特異的）である。非経口投与のために適切な
賦形剤の十分な考察は、E.W.Maritnの「Remington′s P
harmaceutical Sciences」（Mack Pub.Co.,最新版の賦
形剤および処方の章：このような開示は本明細書に参考
として援用されている）に認められ得る。このような処
方物は、一般的に当該分野に公知であり、全身治療を提
供するために全身的に投与される。
骨成長因子および骨吸収を阻害する物質が、連続的
に、あるいは、単一組成物として同時に、被検体に投与
され得る。連続的に投与される場合の骨成長因子と骨吸
収阻害剤との投与間隔は、典型的には１週間から１年、
最適には１週間から６ヶ月である。
単一組成物として骨成長因子および骨吸収を阻害する
物質が投与される場合の骨成長因子と骨吸収阻害剤との
モル比は、約10:1から1:10、好ましくは5:1から1:5、最
適には1:1である。最適比は、化合物により変化するこ
とが予測される。さらに、単一組成物として投与される
場合の骨成長因子および骨吸収阻害剤は、組成物の別々
の成分であり得るか、あるいは、互いに複合化され得
る。
正確な投与必要量は、被検体の年齢、大きさ、性別、
および症状、治療されるべき疾患の特性および重篤度な
どにより変化する。従って、正確な有効量は前もって特
定され得ず、治療する者により決定される。しかし、適
切な量は以下に記載したような動物モデルによる通例の
実験により決定され得る。一般的には、全身治療のため
の骨成長因子の有効投与量は体重あたり約0.001μg/kg
から約10mg/kgの範囲である。エストロゲンの有効投与
量は、体重あたり１μg/kgから約1mg/kgである。ビスホ
スホネート鎖の有効投与量は、体重あたり約0.05μg/kg
から約15mg/kgである。カルシトニンの有効投与量は、
体重あたり約0.05MRCU（Medical Research Council Uni
ts）/kgから約2.5MRCU/kgである。
局所投与のための有効投与量は、適用部位につき約0.
001μｇから1mgである。
本発明の方法および組成物は、骨粗しょう症、変形性
関節症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発
性骨髄腫、および他の癌の形態から生じる骨の喪失、他
の医学的治療（例えばステロイド）の副作用から生じる
骨の喪失、および年齢に関連した骨の質量の喪失のよう
な骨の衰弱から生じる、骨折、欠損、ならびに疾患を治
療するのに有用である。
使用の１つの方法に従って、骨成長因子および骨吸収
阻害剤は、経口的、および／または、皮下あるいは静脈
内注射を含む非経口的に全身的に、ならびに／あるい
は、鼻腔内に投与され得る。さらに、骨成長因子および
骨吸収阻害剤は、適切なキャリアから持続放出の形態で
送達され得る。
使用の他の方法に従って、骨成長因子が、骨の成長あ
るいは修復の必要な特定の領域に、骨吸収阻害剤との部
位への共存投与、あるいは、別の賦形剤中の骨吸収阻害
剤の投与のいずれかとともに局所的に投与され得るか、
または、骨吸収阻害剤が、別の賦形剤中の骨吸収因子の
投与とともに局所的に供給され得る。従って、骨成長因
子および／または骨吸収阻害剤は、例えば、注入、ある
いは、持続放出キャリアの外科手術的なインプランテー
ションにより、治療されるべき部位に直接インプラント
され得る。適切なキャリアには、ヒドロゲル類、制御ま
たは持続放出装置（例えば、Alzet ミニポンプ）、ポ
リ乳酸、ならびにコラーゲンマトリックス類が含まれ
る。今のところ好ましいキャリアは、相同あるいは異種
原線維アテロペプチドコラーゲン（例えばCollagen Cor
poration,Palo Alto,Galiforniaから入手可能なZyderm
Collagen Implant）とヒドロキシアパタイトトリカ
ルシウムホスフェート（Zimmer,Inc.,Warsaw,INから入
手可能なHA−TCP）との組合せのような微粒子状のリン
酸カルシウム無機成分を含有する、アテロペプチドコラ
ーゲン配合物である。コラーゲン／無機マトリックスイ
ンプラント中に骨成長因子および／または骨吸収阻害剤
を含有する投与のためのインプラント組成物が、今のと
ころ好ましい。
持続放出賦型剤中で送達される骨成長因子および／ま
たは骨吸収阻害剤は、インプラントの固定の改良、例え
ば関節を再構成する金属補てつ物、および、歯あるいは
整形外科インプラントへの新しい骨の内部成長の改良に
特に有用である。あるいは、骨成長因子は、別の賦形剤
中で送達される阻害剤とともにインプラント内に送達さ
れ得、また逆も可能である。
歯おらび整形外科インプラントは、インプラント装置
の骨への接続を促進するために、骨吸収阻害剤と組合せ
た骨成長因子で被覆され得る。あるいは、骨成長因子が
インプラントを被覆するために使用され得、そして、骨
吸収阻害剤が共存投与され得るかあるいは別の賦形剤中
で連続投与され得るかであり、また逆も可能である。
一般的に、インプラント装置は、以下のように、骨成
長因子および／または骨吸収阻害剤で被覆され得る。骨
成長因子（および所望であれば骨吸収阻害剤）を、0.01
μg/mlから200mg/mlの濃度範囲で、2mg/mlの血清アルブ
ミンを含有するリン酸緩衝液（PBS）に溶解する。イン
プラントの多孔性末端を溶液に浸し、空気乾燥（または
凍結乾燥）するか、あるいは、身体の部位に直ちにイン
プラントする。所望であれば、ヒアルロン酸を最終濃度
が0.1mg/mlから100mg/mlなるように添加することによ
り、あるいは、他の薬学的に受容可能な賦形剤を添加す
ることにより、被覆溶液の粘度を増大させる。あるい
は、骨成長因子（および所望であれば骨吸収阻害剤）を
含有する溶液を、コラーゲンゲルまたはヒトコラーゲン
（例えばZyderm Collagen Implant,Collagen Corp.,P
alo Alto,CA）と混合し、最終コラーゲン濃度が2mg/ml
から100mg/mlになるようにペーストまたはゲルを形成
し、次に、これをインプラント装置の多孔性末端の被覆
に使用する。インプラントへの新しい骨の形成を最大に
する一方、インプラントへの軟組織の内部成長を最少限
にするために、被覆されたインプラント装置を、直ちに
身体の部位に設置するかあるいは空気乾燥してインプラ
ント前にPBSで再水和する。
C.実施例 以下の実施例は、完全な開示および記載により、抽
出、単離、処方、および使用する、本発明の組成物なら
びに方法を、当業者に提供するために掲げるものであ
り、発明者が発明とするものの範囲を限定することは意
図していない。結果として、使用した数（例えば、量、
時間、温度）に関する正確さは保証されるが、いくらか
の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。他に明
記されていなければ、部は重量部であり、温度は摂氏
度、圧力は大気圧あるいは大気圧付近、ならびに、他の
パラメーターは従来の当業者に通常許容され得る通りの
ものである。
実施例１ 25日齢のSprague−Dawleyラットに、卵巣摘出あるい
は虚偽手術を行い、８週間収容して骨の喪失を起こさせ
た。５匹の卵巣摘出を受けたラットおよび３匹の虚偽手
術を受けたラットに、５μｇのTGF−β２を、７日間毎
日皮下投与した。４匹の卵巣摘出を受けたラットに、賦
形剤のみを７日間毎日投与した。ラットを７日間の処置
の最終日に安楽死させ、大たい骨を軟組織から切開し
た。
骨標本をエタノール中で固定し、処理して、石灰質を
除去せずにメチルメタクリレート中に埋め込んだ。末端
大たい骨の薄い切片（４μｍ）を、Reichert−Jungミク
ロトームで切りだした。この薄い切片を、一般形態学用
のトルイジンブルーで染色した。
定性評価は、上記グループのラットからの大たい骨で
実施した。虚偽コントロールの柱骨および皮質骨内膜表
面の両方は、全体的に活動していなかった（すなわち、
骨芽細胞あるいは破骨細胞の活性はほとんどなかっ
た）。逆に、虚偽にTFG−βを加えた処置をしたグルー
プでは、虚偽コントロールあるいはOVXプループのいず
れよりも骨芽細胞および破骨細胞がより容易に認められ
た。
従って、これらの観察により、TFG−β処置をした虚
偽手術動物において、処置をしなかった虚偽手術ラット
と比較して増大された骨の転換の効果が認められる。同
様の程度の骨の転換が、賦形剤処置の卵巣摘出を受けた
コントロールと比較してTGF−β処置の卵巣摘出を受け
たラットでは認められなかったので、卵巣摘出を受けた
動物には存在しない、TGF−βが新しい骨の形成を刺激
し得る因子を無傷の動物が有することは明白である。
実施例２ 90日齢の42匹のSprague−Dawleyラットに卵巣摘出を
行い、術後10週間収容して骨の喪失を起こさせた。術後
70日目から２週間の間、10μg/kgの17β−エストラジオ
ールを含有するあるいは含有しない５μg/動物のTGF−
β２で、ラットを毎日（５日／週）処置した。卵巣摘出
を受けたラットの別のグループを、コントロールとし
て、賦形剤のみあるいは17β−エストラジオールのみで
処置した。各グループは、６匹のラットからなる。
骨を、蛍光色素マーカー、カルセイン、およびテトラ
サイクリンで代謝的にラベルした。安楽死の前にカルセ
インを７日間、および、安楽死の前にテトラサイクリン
を２日間与え、石灰化および骨の形成の速度を評価し
た。
第一腰椎および脛骨の付着している全ての軟組織を取
り除き、室温にて２日間アセトン中で脱脂した。１時間
乾燥後、骨を80℃のオーブン中で２日間さらに乾燥し、
１時間かけて冷却して、分析用天秤で重量を測定した。
次に、マッフルるつぼ中で600℃にて２時間灰化して、
デシケーター中で45分間かけて冷却した。骨の試料を、
2NHNO3を加えながらホットプレート上で炭化し、最終炭
化は火炎上で行った。次に、試料をマッフルるつぼ中で
600℃にて24時間灰化し、デシケーター中で45分間かけ
て冷却し、再度重量を測定して、灰／乾燥骨の重量を得
た。
組織学用の骨の標本を、エタノール中で脱水し、石灰
質を除去せずにメチルメタクリレート中に埋め込んだ。
末端大たい骨の薄い切片（４μｍ）および厚い切片（15
μｍ）を、Reichert−Jung 2050ミクロトームで切りだ
した。薄い切片をトルイジンブルーで染色して、全体的
な形態学およびオステオイドの蓄積を評価した。厚い切
片は染色せずに、蛍光色素マーカーの指標により、骨の
転換の機能パラメーターを評価した。
乾燥重量および灰分重量の測定結果は、脛骨および第
一腰椎両方の有機物含有量の無機物含有量に対する割合
を計算するのに使用した。その結果を図３および４に示
す。
図３に示されるように、エストロゲンのみの処置は、
処置をしていないOVXコントロールに比較して、脛骨の
有機／無機比をわずかに減少させ、５μg/動物のTGF−
β２処置は、有機／無機比を少し増加させた。しかし、
TFG−β２を17βエストラジオールとともに投与する
と、有機／無機比は、いずれかの物質のみよりもはるか
に増大し、処置をしていないOVXコントロールよりも有
意に増大した。
図４に示されるように、腰椎L1の評価においても同様
の結果が認められた。有機／無機比の減少はエストロゲ
ンのみによるときに認められた。この部位では、TGF−
βのみの処置では有機／無機比の増加は認められなかっ
たが、17β−エストラジオールを加えたTGF−βの処置
では、処置をしていないOVXコントロールに比較して有
意／無機比が有意に増加した。
染色された切片の試験では、処置されていないOVXコ
ントロール動物およびエストロゲンで処置されたラット
が小柱表面に極わずかのオステオイド蓄積を有すること
が、示された。逆に、TGF−βで処置されたラットは、
染色可能なオステオイドの総量に有意な増加を有した。
TGF−βおよびエストロゲンの両方を与えられたラット
は、いずれかの因子のみによるよりも、大量のオステオ
イド蓄積を有した。
染色されていない切片の定性試験では、処置されてい
ないOVXラットおよびエストロゲンで処置されたラット
が、二重蛍光色素ラベルを含む小柱表面を有することが
示された（図1Aおよび1B;40Xの倍率での蛍光顕微鏡で観
察した15μｍ切片である;bは骨を示し、ｍは骨髄を示
す；二重ラベルされた表面を矢印で示してある）。TGF
−βで処置されたラットは、前の２つのグループに比較
して、二重ラベルされた小柱表面の量の増加を示す。一
方、TFG−βおよびエストロゲンを与えられたラット
は、全ての試験グループに高レベルの二重ラベルされた
表面を示した。このことは、上記の、オステオイド蓄積
およびより広範囲のオステオイド薄層（seam）の増加と
非常に関連していた。
組織形態形成学的データを、大たい骨の骨端の海綿質
において収集した。領域の１列を、皮質から皮質を250X
で測定し、各切片ごとに通常10−14領域を測定した。皮
質骨内膜表面は、測定には含まれなかった。柱骨の総周
囲（表面）および領域（量）（周囲（mm）／領域（mm2
＝骨の量）を、マッキンットシュコンピュータでインタ
ーフェースされたグラフにトレースした。単一ラベル
（sLS）あるいは二重ラベル（dLS）で被覆された総柱骨
表面の含有百分率をトレースして、以下の式により石灰
化した表面の含有百分率を計算した。
ここにおいて、BSは骨の表面を示す。石灰付加速度
（MAR）は、内部ラベルの広さを、１日における内部ラ
ベル時間で割り算し、そして、切片傾斜に対する修正を
行って、μm/日における修正されたMARを得た（0.365を
掛けて、μg/yrに換算した）。骨の形成速度（BFR）
は、以下のように、総MSではなく、dLSのみを用いてコ
ンピュータで計算した： dLSx修正MAR/BV＝BFR。
データは、平均±SPで表し、グループの比較は１つの
因子ANOVASを用いて行った。これらのデータを、図5Aお
よび5Bに示す。図5Aでは、卵巣摘出を受けたラットにお
ける、TGF−βおよびエストロゲンの相乗効果を示し、
図5Bでは、TGF−βおよびエストロゲンで処置した卵巣
摘出を受けたラットにおける、骨形成の相乗速度を示
す。
従って、TGF−βによる卵巣摘出を受けたラットの処
置は、骨の形成速度を増加させた。さらに、この増加
は、エストロゲンによる同時処置により、有意に促進さ
れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/23 ＡＤＦ Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＢＪ 45/00 ＡＢＪ 37/30 ＡＤＦ (72)発明者 ローゼン，デイビッド アメリカ合衆国 カリフォルニア 95135 サン ホセ，バルマイン コー ト 3141 (56)参考文献 特開 平４−235135（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−108626（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−125260（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−502642（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／10934（ＷＯ，Ａ１) Ｃｈｅｍｉｃｏｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．108，Ｎｏ．143689（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/22 A61K 33/16 A61K 38/23 A61K 31/66,31/565 A61K 31/135 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (36)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトを除く被検体における骨の質量の増加
    を伴う骨の形成の速度を促進する方法であって、薬学的
    に有効な投与量の骨成長因子TGF−βおよび薬学的に有
    効な投与量の骨吸収阻害剤を該被検体に投与する工程を
    包含する、方法。
  2. 【請求項２】前記骨吸収阻害剤がエストロゲンである、
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記骨吸収阻害剤がカルシトニンである、
    請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記骨吸収阻害剤がビスホスホネートであ
    る、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記骨吸収阻害剤がフッ化ナトリウムであ
    る、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記骨吸収阻害剤がタモキシフェンであ
    る、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記骨成長因子TGF−βおよび前記骨吸収
    阻害剤が連続的に投与される、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記骨成長因子TGF−βおよび前記骨吸収
    阻害剤が同時に投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】ヒトを除く被検体における骨の喪失を治療
    し、かつ骨の質量の増加を伴う骨の形成の速度を促進す
    る方法であって、薬学的に有効な投与量の骨成長因子TG
    F−βおよび薬学的に有効な投与量の骨吸収阻害剤を該
    被検体に投与する工程を包含する、方法。
  10. 【請求項１０】前記骨吸収阻害剤がエストロゲンであ
    る、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記骨吸収阻害剤がカルシトニンであ
    る、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記骨吸収阻害剤がビスホスホネートで
    ある、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記骨吸収阻害剤がフッ化ナトリウムで
    ある、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記骨吸収阻害剤がタモキシフェンであ
    る、請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記骨成長因子TGF−βおよび前記骨吸
    収阻害剤が連続的に投与される、請求項９に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】前記骨成長因子TGF−βおよび前記骨吸
    収阻害剤が同時に投与される、請求項９に記載の方法。
  17. 【請求項１７】被検体において骨の質量の増加を伴う骨
    の形成の速度を促進する組成物であって、薬学的に受容
    可能な賦形剤中に、薬学的に有効な投与量の骨成長因子
    TGF−βおよび薬学的に有効な投与量の骨吸収阻害剤を
    含有する、組成物。
  18. 【請求項１８】前記骨吸収阻害剤がエストロゲンであ
    る、請求項17に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記骨吸収阻害剤がカルシトニンであ
    る、請求項17に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】前記骨吸収阻害剤がビスホスホネートで
    ある、請求項17に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記骨吸収阻害剤がフッ化ナトリウムで
    ある、請求項17に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記骨吸収阻害剤がタモキシフェンであ
    る、請求項17に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】骨成長因子TGF−βの骨吸収阻害剤に対
    するモル比が10:1から1:10である、請求項17に記載の組
    成物。
  24. 【請求項２４】骨成長因子TGF−βの骨吸収阻害剤に対
    するモル比が5:1から1:1である、請求項17に記載の組成
    物。
  25. 【請求項２５】骨成長因子TGF−βが前記骨吸収阻害剤
    に複合体化されている、請求項17に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】さらに持続放出賦形剤を含有する、請求
    項17に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】被検体における骨の喪失を治療し、かつ
    骨の質量の増加を伴う骨の形成の速度を促進する組成物
    であって、薬学的に受容可能な賦形剤中に、薬学的に有
    効な投与量の骨成長因子TGF−βおよび薬学的に有効な
    投与量の骨吸収阻害剤を含有する、組成物。
  28. 【請求項２８】前記骨吸収阻害剤がエストロゲンであ
    る、請求項27に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】前記骨吸収阻害剤がカルシトニンであ
    る、請求項27に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】前記骨吸収阻害剤がビスホスホネートで
    ある、請求項27に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】前記骨吸収阻害剤がフッ化ナトリウムで
    ある、請求項27に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】前記骨吸収阻害剤がタモキシフェンであ
    る、請求項27に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】骨成長因子TGF−βの骨吸収阻害剤に対
    するモル比が10:1から1:10である、請求項27に記載の組
    成物。
  34. 【請求項３４】骨成長因子TGF−βの骨吸収阻害剤に対
    するモル比が5:1から1:1である、請求項27に記載の組成
    物。
  35. 【請求項３５】骨成長因子TGF−βが前記骨吸収阻害剤
    に複合体化されている、請求項27に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】さらに持続放出賦形剤を含有する、請求
    項27に記載の組成物。
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Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150328A (en) * 1986-07-01 2000-11-21 Genetics Institute, Inc. BMP products
US5284756A (en) * 1988-10-11 1994-02-08 Lynn Grinna Heterodimeric osteogenic factor
US5306500A (en) * 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5071655A (en) * 1990-01-12 1991-12-10 Baylink David J Pharmaceutical combination for treatment of bone-wasting diseases
US5674844A (en) * 1991-03-11 1997-10-07 Creative Biomolecules, Inc. Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases
US7056882B2 (en) * 1991-03-11 2006-06-06 Curis, Inc. Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases
AU662155B2 (en) * 1991-05-10 1995-08-24 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Targeted delivery of bone growth factors
US5693615A (en) * 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
EP0601135B1 (en) * 1991-08-30 2005-11-02 Curis, Inc. Osteogenic proteins in the treatment of metabolic bone diseases
DE59209889D1 (de) * 1991-09-13 2001-03-01 David J Baylink Knochenwachstumsfördernde zusammensetzung
US20080139474A1 (en) * 1991-11-04 2008-06-12 David Israel Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
WO1993009229A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 Genetics Institute, Inc. Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
TW267102B (ja) * 1992-03-13 1996-01-01 Ciba Geigy
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) * 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5409911A (en) * 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
EP0668879B1 (en) * 1992-11-04 2003-06-25 Chiron Corporation Truncated insulin-like growth factor binding proteins having mitogenic activity
AU6586394A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of growth factor and bone resorption inhibitor
TW303299B (ja) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US6291206B1 (en) * 1993-09-17 2001-09-18 Genetics Institute, Inc. BMP receptor proteins
US5503558A (en) * 1993-11-12 1996-04-02 Mcgill University Osseointegration promoting implant composition, implant assembly and method therefor
EP0733109B9 (en) * 1993-12-07 2006-07-05 Genetics Institute, LLC Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof
US5942496A (en) * 1994-02-18 1999-08-24 The Regent Of The University Of Michigan Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells
US6074840A (en) 1994-02-18 2000-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3)
US5763416A (en) * 1994-02-18 1998-06-09 The Regent Of The University Of Michigan Gene transfer into bone cells and tissues
US5962427A (en) * 1994-02-18 1999-10-05 The Regent Of The University Of Michigan In vivo gene transfer methods for wound healing
US20020193338A1 (en) * 1994-02-18 2002-12-19 Goldstein Steven A. In vivo gene transfer methods for wound healing
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
AU2297395A (en) * 1994-04-20 1995-11-16 Institute Of Molecular Biology, Inc. Administration of platelet-derived growth factor and bone seeking drugs for osteoporosis and bone regeneration
JPH10512235A (ja) * 1994-07-20 1998-11-24 セルトリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 骨形成の促進および骨再造形の調節のためのｉｇｆ／ｉｇｆｂｐ複合体
US5972703A (en) * 1994-08-12 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Bone precursor cells: compositions and methods
CN1158569A (zh) * 1994-09-09 1997-09-03 普鲁克特和甘保尔公司 用于治疗骨质疏松症的雌激素和甲状腺素
WO1996007418A1 (en) * 1994-09-09 1996-03-14 The Procter & Gamble Company Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis
IL117175A (en) * 1995-02-20 2005-11-20 Sankyo Co Osteoclastogenesis inhibitory factor protein
US6919434B1 (en) 1995-02-20 2005-07-19 Sankyo Co., Ltd. Monoclonal antibodies that bind OCIF
PL186518B1 (pl) * 1995-04-19 2004-01-30 Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh Białko, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania białka
US7026292B1 (en) 1995-12-12 2006-04-11 Stryker Corporation Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors
US6048964A (en) * 1995-12-12 2000-04-11 Stryker Corporation Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors
US6369027B1 (en) * 1995-12-22 2002-04-09 Amgen Inc. Osteoprotegerin
US7632922B1 (en) * 1995-12-22 2009-12-15 Amgen, Inc. Osteoprotegerin
US20050147611A1 (en) * 1995-12-22 2005-07-07 Amgen Inc. Combination therapy for conditions leading to bone loss
DE19548476A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh Zielgerichtete Verbindungen mit knorpel- und/oder knocheninduzierender Aktivität
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120270A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis
ATE244574T1 (de) 1996-03-22 2003-07-15 Curis Inc Verfahren zur verbesserten funktionelle erholung der motorische koordiination, der sprache oder der sinneswahrnehmung nach trauma oder ischämie des zns
US5700774A (en) * 1996-03-26 1997-12-23 Genetics Institute, Inc. Compositions comprising bone morphogenic proteins and truncated parathyroid hormone related peptide, and methods of inducing cartilage by administration of same
US6927287B1 (en) * 1996-06-03 2005-08-09 United States Surgical Corporation Nucleic acid encoding extracellular matrix protein or fragment thereof
US6492508B1 (en) * 1996-06-03 2002-12-10 United States Surgical Corp. A Division Of Tyco Healthcare Group Nucleic acids encoding extracellular matrix proteins
EP0920490A2 (en) * 1996-07-25 1999-06-09 Genzyme Corporation Chondrocyte media formulations and culture procedures
US6376477B2 (en) 1996-11-25 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Combination of an agent that binds to the androgen receptor and a bisphosphonic acid in the prevention and/or treatment of diseases involving calcium or phosphate metabolism
DE69738841D1 (de) 1996-12-23 2008-08-28 Immunex Corp Ligand für rezeptor aktivator of nf-kappa b, ligand ist mitglied der tnf superfamilie
JPH11335398A (ja) 1998-05-22 1999-12-07 Hoechst Marion Roussel Kk 新規な骨誘導活性を有する単量体蛋白質およびそれらからなる軟骨・骨疾患の予防および治療薬
KR100496063B1 (ko) * 1997-04-15 2005-06-21 산쿄 가부시키가이샤 신규단백질 및 그 제조방법
US6316408B1 (en) * 1997-04-16 2001-11-13 Amgen Inc. Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors
DK0975754T4 (en) 1997-04-16 2016-03-21 Amgen Inc Osteoprotegerin binding proteins and their receptors
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
SE9702401D0 (sv) * 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
EP1721617A3 (en) * 1997-07-22 2008-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dental therapeutics containing parathyroid hormone
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
US6300127B1 (en) 1997-07-30 2001-10-09 Emory University Bone mineralization proteins, DNA, vectors, expression systems
DE69714035T2 (de) * 1997-08-14 2003-03-06 Sulzer Innotec Ag Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren
RU2203497C2 (ru) 1997-09-24 2003-04-27 Санкио Компани Лимитед Способ диагностики метаболических костных заболеваний
WO1999018945A1 (en) * 1997-10-14 1999-04-22 Eli Lilly And Company Method of building and maintaining bone
CA2323078A1 (en) * 1998-03-14 1999-09-23 Creative Biomolecules, Inc. Compositions for modulating cell differentiation comprising a lipid and a morphogen
JP4055248B2 (ja) * 1998-05-25 2008-03-05 味の素株式会社 精製ヒトアクチビン及びその製造方法
WO2000019823A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods of screening for apoptosis-controlling agents for bone anabolic therapies and uses thereof
JP2002527402A (ja) * 1998-10-14 2002-08-27 オークエスト インコーポレイテッド Ｇｄｆ−５を含む細胞外マトリックスで軟骨形成を誘発又は増強する方法。
AU1525700A (en) 1998-11-19 2000-06-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Increasing bone strength with selected bisphosphonates
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
EP1133558B2 (en) * 1998-11-27 2016-04-13 UCB Pharma S.A. Compositions and methods for increasing bone mineralization
US6727224B1 (en) * 1999-02-01 2004-04-27 Genetics Institute, Llc. Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US20040214889A1 (en) * 1999-07-31 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP2286847A1 (en) 1999-10-15 2011-02-23 Genetics Institute, LLC Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US20030103978A1 (en) * 2000-02-23 2003-06-05 Amgen Inc. Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein
US6932977B2 (en) 2000-04-14 2005-08-23 Depuy Spine, Inc. Method of inducing or enhancing chondrogenesis with extracellular matrix containing BMP-4
US6756480B2 (en) * 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20050124537A1 (en) * 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
US20020142963A1 (en) * 2000-10-24 2002-10-03 Andress Dennis L. Methods for increasing bone formation and enhancing bone accretion
US20030082233A1 (en) * 2000-12-01 2003-05-01 Lyons Karen M. Method and composition for modulating bone growth
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
BRPI0209748B1 (pt) 2001-06-01 2015-11-24 Novartis Ag composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso
WO2002099037A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Wyeth Compositions and methods for systemic administration of sequences encoding bone morphogenetic proteins
TWI267378B (en) * 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
CA2459949A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 The University Of Western Ontario Retinoid receptor pan-antagonists for stimulating chondrogenesis
JP4761710B2 (ja) * 2002-04-05 2011-08-31 アムジェン インコーポレイテッド 選択的ｏｐｇｌ経路インヒビターとしてのヒト抗ｏｐｇｌ中和抗体
AU2003231255A1 (en) * 2002-05-02 2003-12-31 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate)
WO2003099992A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Wyeth Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins
US7622562B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
DE602004005477T2 (de) * 2003-09-12 2007-12-13 Wyeth Injizierbare feste Calciumphosphat-Stäbe zur Abgabe von osteogenen Proteinen
WO2005046798A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Nps Allelix Corp. Treatment of bone loss utilizing full length parathyroid hormone
WO2005077013A2 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Georgia Tech Research Corporation Surface directed cellular attachment
EP1729678A4 (en) 2004-02-06 2011-08-10 Georgia Tech Res Inst BEARING BIOCOMPATIBLE DEVICE
AU2005238432A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Wyeth Process for preparing rapamycin 42-esters and FK-506 32-esters with dicarboxylic acid, precursors for rapamycin conjugates and antibodies
US8067031B2 (en) 2004-04-28 2011-11-29 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
EP2332977B1 (en) * 2004-07-23 2015-11-25 Acceleron Pharma Inc. ActRII receptor polypeptides
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
CN101355959B (zh) * 2005-11-10 2013-02-27 密歇根理工大学管理委员会 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法
US8128933B2 (en) 2005-11-23 2012-03-06 Acceleron Pharma, Inc. Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody
KR20190006086A (ko) 2005-11-23 2019-01-16 악셀레론 파마 인코포레이티드 액티빈-ａｃｔｒⅱａ 길항제 및 골 성장을 촉진하기 위한 이들의 용도
WO2007135547A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
EP2446896A1 (en) * 2006-12-18 2012-05-02 Acceleron Pharma, Inc. Activin-ActRII Antagonists for use in Increasing Red Blood Cells, increasing reticulocyte levels, or promoting erythropoiesis
US20100028332A1 (en) * 2006-12-18 2010-02-04 Acceleron Pharma Inc. Antagonists of actriib and uses for increasing red blood cell levels
US8895016B2 (en) 2006-12-18 2014-11-25 Acceleron Pharma, Inc. Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
HUE060822T2 (hu) 2006-12-29 2023-04-28 Ossifi Mab Llc Módszerek a csontnövekedés megváltoztatására SOST vagy WISE antagonista vagy agonista adásával
RU2473362C2 (ru) * 2007-02-01 2013-01-27 Акселерон Фарма Инк. АНТАГОНИСТЫ АКТИВИНА-ActRIIa-Fc И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
TWI548647B (zh) * 2007-02-02 2016-09-11 艾瑟勒朗法瑪公司 衍生自ＡｃｔＲＩＩＢ的變體與其用途
EA025371B1 (ru) * 2007-02-09 2016-12-30 Акселерон Фарма Инк. АНТАГОНИСТЫ АКТИВИНА-ActRIIa И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА КОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ
US7504530B2 (en) * 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
ES2590262T3 (es) * 2007-02-14 2016-11-21 Hormos Medical Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
SE531318C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur
SE531319C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Porös implantatgranul
EP3243524A1 (en) 2007-09-18 2017-11-15 Acceleron Pharma Inc. Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting fsh secretion
WO2009076490A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin l antagonists in the treatment of bone disease
EP3363453A1 (en) * 2008-06-26 2018-08-22 Acceleron Pharma Inc. Soluble actriia as activin-actriia antagonist for use in treating anemia or bone-related disorders
LT3494986T (lt) 2008-08-14 2020-07-10 Acceleron Pharma Inc. Gdf gaudyklės
US8216997B2 (en) 2008-08-14 2012-07-10 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators
WO2010083034A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Acceleron Pharma Inc. Methods for increasing adiponectin
US8178488B2 (en) 2009-06-08 2012-05-15 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing thermogenic adipocytes
KR20190090049A (ko) 2009-06-12 2019-07-31 악셀레론 파마 인코포레이티드 절두된 ＡｃｔＲＩＩＢ-ＦＣ 융합 단백질
IN2012DN02766A (ja) * 2009-09-09 2015-09-18 Acceleron Pharma Inc
JP5836961B2 (ja) * 2009-11-03 2015-12-24 アクセルロン ファーマ， インコーポレイテッド 脂肪肝疾患を処置するための方法
ES2658292T3 (es) 2009-11-17 2018-03-09 Acceleron Pharma, Inc. Proteínas ActRIIB y variantes y usos de las mismas con respecto a la inducción de la utrofina para el tratamiento de la distrofia muscular
CA2782640A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
US8501690B2 (en) * 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
US20120121576A1 (en) 2010-11-08 2012-05-17 Jasbir Seehra Actriia binding agents and uses thereof
US8613938B2 (en) 2010-11-15 2013-12-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone void fillers
EP2757964B1 (en) 2011-05-26 2016-05-04 Cartiva, Inc. Tapered joint implant and related tools
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
CA2890217C (en) 2012-11-02 2021-07-20 Yifu FANG Activin-actrii antagonists and uses for treating bone and other disorders
AU2015274277B2 (en) 2014-06-13 2021-03-18 Acceleron Pharma, Inc. Methods and compositions for treating ulcers
MA41052A (fr) 2014-10-09 2017-08-15 Celgene Corp Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii
DK3227675T3 (da) 2014-12-03 2023-05-30 Celgene Corp Activin-actrii-antagonister og anvendelser til behandling af myelodysplastisk syndrom
WO2016161026A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Cartiva, Inc. Carpometacarpal (cmc) implants and methods
EP3277219B1 (en) 2015-03-31 2020-07-29 Cartiva, Inc. Hydrogel implants with porous materials
CA2981074C (en) 2015-04-14 2023-03-28 Cartiva, Inc. Tooling for creating tapered opening in tissue and related methods

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455256A (en) * 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US4294753A (en) * 1980-08-04 1981-10-13 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein process
US4434094A (en) * 1983-04-12 1984-02-28 Collagen Corporation Partially purified osteogenic factor and process for preparing same from demineralized bone
US4795804A (en) * 1983-08-16 1989-01-03 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic agents
US4608199A (en) * 1984-03-20 1986-08-26 Arnold Caplan Bone protein purification process
IL83003A (en) * 1986-07-01 1995-07-31 Genetics Inst Factors that soak bone formation
JP2852305B2 (ja) * 1986-11-14 1999-02-03 杉郎 大谷 人工補▲てん▼補綴材料
DK170758B1 (da) * 1986-12-22 1996-01-15 Lilly Co Eli Fremgangsmåde til forøgelse af koncentrationen af endogent væksthormon i blodet hos et husdyr valgt blandt kvæg, grise, får, geder, kameler og heste
JPH0649655B2 (ja) * 1987-11-12 1994-06-29 シェリング・コーポレーション Ｇｍ‐ｃｓｆによる骨形成の促進
EP0723013B1 (en) * 1988-04-08 2003-06-18 Stryker Corporation Biosynthetic osteogenic proteins and osteogenic devices containing them
IE61346B1 (en) * 1988-11-02 1994-11-02 Genentech Inc A permeable material to fit around the teeth or gums of a mammal
NZ236618A (en) * 1990-01-03 1997-06-24 Ciba Geigy Ag Treating and preventing osteoporosis using insulin-like growth factor i (igf i) in conjunction with a bone antiresorptive active compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Ｃｈｅｍｉｃｏｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．１４３６８９（１９８８）

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