JPH0649655B2 - Gm‐csfによる骨形成の促進 - Google Patents
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- JPH0649655B2 JPH0649655B2 JP63509410A JP50941088A JPH0649655B2 JP H0649655 B2 JPH0649655 B2 JP H0649655B2 JP 63509410 A JP63509410 A JP 63509410A JP 50941088 A JP50941088 A JP 50941088A JP H0649655 B2 JPH0649655 B2 JP H0649655B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はGM−CSFによる骨形成の促進に関する。
本発明の一面は、骨粗しょう症として知られる退化骨疾
患の治療に関する。毎年、アメリカ合衆国では少なくと
も120万件の骨折が骨粗しょう症が原因で起きてお
り;そのために毎年25000人以上が死亡している;
アメリカ合衆国だけでそれにかかる直接・間接的費用は
年間61億ドルに上ると概算される[Melton et al.,The
Osteoporotic Syndrome,Grune and Stratton,New Yor
k:45-72(1983);Cummings et al.,Epidemiol.Rev.7:1
78(1985);Riggs et al.,New Eng.J.Med.314:1676(198
6)]。この疾患はオステオペニア(osteopenia)および骨
折により特徴づけられる。
患の治療に関する。毎年、アメリカ合衆国では少なくと
も120万件の骨折が骨粗しょう症が原因で起きてお
り;そのために毎年25000人以上が死亡している;
アメリカ合衆国だけでそれにかかる直接・間接的費用は
年間61億ドルに上ると概算される[Melton et al.,The
Osteoporotic Syndrome,Grune and Stratton,New Yor
k:45-72(1983);Cummings et al.,Epidemiol.Rev.7:1
78(1985);Riggs et al.,New Eng.J.Med.314:1676(198
6)]。この疾患はオステオペニア(osteopenia)および骨
折により特徴づけられる。
オステオペニアとは別の、根本的問題は皮質および海綿
質での再形成速度(remodeling rate)が非常に遅いこと
である。再形成とは骨吸収と骨形成の連結プロセスから
生じる骨組織の代謝回転のことである。骨吸収は幹細胞
前駆体に由来する破骨細胞により仲介される。骨形成は
間葉細胞前駆体に由来する骨芽細胞により仲介される。
幹細胞も間葉細胞も共に骨髄で生産され、それら自体共
通の発生系統をもっている。正常な大人では、これらの
2つのプロセスはほぼ等しく、絶対的骨損失は最小限度
であり、再形成(骨代謝回転)速度は6〜9カ月であ
る。骨粗しょう症の骨格は往々にして再形成が起こるの
に2年またはそれ以上を必要とする。この遅い再形成プ
ロセスの結果として、骨量の減少による微小骨折の回復
が遅くなり、時々大きな骨折へと進行する。この疾患の
主な合併症は、椎骨(主として海綿質から成る)の圧潰
骨折と、大腿骨頸および橈骨遠位端(皮質と海綿質の両
方から成る)の骨折である。
質での再形成速度(remodeling rate)が非常に遅いこと
である。再形成とは骨吸収と骨形成の連結プロセスから
生じる骨組織の代謝回転のことである。骨吸収は幹細胞
前駆体に由来する破骨細胞により仲介される。骨形成は
間葉細胞前駆体に由来する骨芽細胞により仲介される。
幹細胞も間葉細胞も共に骨髄で生産され、それら自体共
通の発生系統をもっている。正常な大人では、これらの
2つのプロセスはほぼ等しく、絶対的骨損失は最小限度
であり、再形成(骨代謝回転)速度は6〜9カ月であ
る。骨粗しょう症の骨格は往々にして再形成が起こるの
に2年またはそれ以上を必要とする。この遅い再形成プ
ロセスの結果として、骨量の減少による微小骨折の回復
が遅くなり、時々大きな骨折へと進行する。この疾患の
主な合併症は、椎骨(主として海綿質から成る)の圧潰
骨折と、大腿骨頸および橈骨遠位端(皮質と海綿質の両
方から成る)の骨折である。
この疾患の病因はまだ分かっていないが、それは恐らく
多くの要因から成るものと思われる。通常、経験的治療
は、骨吸収を低下させかつ/また新たな骨の形成を高
め、これにより骨格完全性の正味の退化をなくすことに
向けられいてる。経口カルシウム補助製剤および性ホル
モン剤は骨吸収を低下させると思われる。チロキシンを
投与するか、またはリン含量が高くカルシウム含量が低
い食事療法を一定期間行うと、骨形成プロセスが刺激さ
れると思われる。数多くの他の治療法も試みられてい
る。これらの治療法、骨粗しょう症の考えられる原因、
およびこの疾患のいろいろな症状発現はRiggs et al.,N
ewEng.J.Med.314:1676(1986)に論じられており、この
文献は参照によりここに引用するものとする。
多くの要因から成るものと思われる。通常、経験的治療
は、骨吸収を低下させかつ/また新たな骨の形成を高
め、これにより骨格完全性の正味の退化をなくすことに
向けられいてる。経口カルシウム補助製剤および性ホル
モン剤は骨吸収を低下させると思われる。チロキシンを
投与するか、またはリン含量が高くカルシウム含量が低
い食事療法を一定期間行うと、骨形成プロセスが刺激さ
れると思われる。数多くの他の治療法も試みられてい
る。これらの治療法、骨粗しょう症の考えられる原因、
およびこの疾患のいろいろな症状発現はRiggs et al.,N
ewEng.J.Med.314:1676(1986)に論じられており、この
文献は参照によりここに引用するものとする。
本発明の別の面は、哺乳動物における骨折、特に癒着し
ないもの、いわゆる“癒着不良(non-union)”が起こる
ものを治療することに関する。癒着不良が起こる骨折の
場合には、骨折部位の周囲からの間葉細胞の刺激が必要
とされる。癒着不良においては、骨折後に仮骨(カル
ス)の形成を開始させる間葉細胞に対する適当な刺激信
号がないらしい。随伴骨髄成分を有する網状骨の柱の発
生を伴う仮骨の形成は骨癒合過程の重要な面である。現
在、骨折癒着不良部位を刺激する標準方法には外科手術
およびピン固定術または平板固定術がある。最近、癒着
不良骨折が骨形態形成タンパク質(bone-morphogenic p
rotein:BMP)と呼ばれる実験物質により治療され、
この物質は局所的骨形成を刺激するために癒着不良部位
に外科手術により移入された。骨形態形成タンパク質は
骨髄に存在するタンパク質の1グループであり、コラー
ゲン線維と密接な関係がある。BMPは硬骨基質中に天
然の状態で存在するので単離および性状決定は異なる
が、米国特許第4761471号(1988年8月2日
に交付)は骨形態形成タンパク質(そこでは“Bone Mor
phogenetic Protein”と呼ばれる)の単離および実質的
精製を開示している。しかしながら、骨基質の可溶化は
そのタンパク質を変性するらしいと報告された;Urist
et al.,J.Dent.Res.Suppl.No.6,50:1392(1971);Urist
et al.,Cell Biology76(4):1828(1979)。
ないもの、いわゆる“癒着不良(non-union)”が起こる
ものを治療することに関する。癒着不良が起こる骨折の
場合には、骨折部位の周囲からの間葉細胞の刺激が必要
とされる。癒着不良においては、骨折後に仮骨(カル
ス)の形成を開始させる間葉細胞に対する適当な刺激信
号がないらしい。随伴骨髄成分を有する網状骨の柱の発
生を伴う仮骨の形成は骨癒合過程の重要な面である。現
在、骨折癒着不良部位を刺激する標準方法には外科手術
およびピン固定術または平板固定術がある。最近、癒着
不良骨折が骨形態形成タンパク質(bone-morphogenic p
rotein:BMP)と呼ばれる実験物質により治療され、
この物質は局所的骨形成を刺激するために癒着不良部位
に外科手術により移入された。骨形態形成タンパク質は
骨髄に存在するタンパク質の1グループであり、コラー
ゲン線維と密接な関係がある。BMPは硬骨基質中に天
然の状態で存在するので単離および性状決定は異なる
が、米国特許第4761471号(1988年8月2日
に交付)は骨形態形成タンパク質(そこでは“Bone Mor
phogenetic Protein”と呼ばれる)の単離および実質的
精製を開示している。しかしながら、骨基質の可溶化は
そのタンパク質を変性するらしいと報告された;Urist
et al.,J.Dent.Res.Suppl.No.6,50:1392(1971);Urist
et al.,Cell Biology76(4):1828(1979)。
顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子(GM−C
SF)は多種多様の未分化前駆細胞の増殖を促進するリ
ンフォカインである。骨髄の種々の細胞成分はGM−C
SFにより刺激されて増殖する;MacDonald et al.,J.B
one Mineral Res.,1(2):227(1986);Begley et al.,Ex
p.Hematol.,13:956(1985)。
SF)は多種多様の未分化前駆細胞の増殖を促進するリ
ンフォカインである。骨髄の種々の細胞成分はGM−C
SFにより刺激されて増殖する;MacDonald et al.,J.B
one Mineral Res.,1(2):227(1986);Begley et al.,Ex
p.Hematol.,13:956(1985)。
発明の要約 本発明は、抗骨粗しょう症有効量の顆粒球マクロファー
ジコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含む哺乳動
物用の抗骨粗しょう症薬剤組成物に関する。また、本発
明は、仮骨の形成を刺激するのに有効な量の顆粒球マク
ロファージコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含
む哺乳動物の仮骨形成用薬剤組成物にも関する。このよ
うな有効量はほぼ正常な骨再形成速度を回復させ、維持
するであろう。
ジコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含む哺乳動
物用の抗骨粗しょう症薬剤組成物に関する。また、本発
明は、仮骨の形成を刺激するのに有効な量の顆粒球マク
ロファージコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含
む哺乳動物の仮骨形成用薬剤組成物にも関する。このよ
うな有効量はほぼ正常な骨再形成速度を回復させ、維持
するであろう。
好ましくは、治療すべき哺乳動物はヒトであり、用いる
GM−CSFはヒトアロタイプのうちの1つであるだろ
う。より好ましくは、ヒトGM−CSF(hGM−CS
F)は初めに正常な骨再形成速度を回復させるために毎
日投与され、その後正常な骨再形成速度を維持するため
に定期的に投与されるだろう。
GM−CSFはヒトアロタイプのうちの1つであるだろ
う。より好ましくは、ヒトGM−CSF(hGM−CS
F)は初めに正常な骨再形成速度を回復させるために毎
日投与され、その後正常な骨再形成速度を維持するため
に定期的に投与されるだろう。
好ましくは、哺乳動物に対する投与量は約1〜300μ
g GM−CSF/kg体重/日であるだろう。より好ま
しくは、ヒトに対する投与量は約2〜10μg hGM
−CSF/kg体重/日であるだろう。
g GM−CSF/kg体重/日であるだろう。より好ま
しくは、ヒトに対する投与量は約2〜10μg hGM
−CSF/kg体重/日であるだろう。
本発明の他の面は、骨折部位の周囲の間葉幹細胞を刺激
して、骨癒合過程に欠くことのできない仮骨の形成を開
始させるために、仮骨形成有効量のGM−CSFを含む
薬剤組成物を提供することに関する。
して、骨癒合過程に欠くことのできない仮骨の形成を開
始させるために、仮骨形成有効量のGM−CSFを含む
薬剤組成物を提供することに関する。
本発明の別の面は、GM−CSFと他の骨形成刺激剤ま
たは骨吸収阻害剤との薬学的組み合わせに関する。
たは骨吸収阻害剤との薬学的組み合わせに関する。
詳細な説明 本発明は、抗骨粗しょう症有効量の顆粒球マクロファー
ジコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含む哺乳動
物用の抗骨粗しょう症薬剤組成物を提供する。この薬剤
組成物の投与は多くの日数にわたって続けられ、ほぼ正
常な骨再形成速度を維持するのに必要な頻度で行われ
る。
ジコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含む哺乳動
物用の抗骨粗しょう症薬剤組成物を提供する。この薬剤
組成物の投与は多くの日数にわたって続けられ、ほぼ正
常な骨再形成速度を維持するのに必要な頻度で行われ
る。
適当なGM−CSFはどれも本発明において使用するこ
とができる。最近、GM−CSFの相補DNA(cDN
A)が多数の研究室でクローン化され、その塩基配列が
決定された:例えば、Gough et al.,Nature309:763(19
84)(マウス);Lee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.82:4
360(1985)(ヒト);Wong et al.,Science 228:810(19
85)(ヒトおよびテナガザル);Cantrell et al.,Proc.
Natl.Acad.Sci.,82:6250(1985)(ヒト)。さらに、非
組換えGM−CSFがいろいろな培養上清から精製され
た:例えば、米国特許第4438032号(Mo細胞系
列);Burgers et al.,Exp.Hematol.9:893(1981)(マ
ウス);Sparrow et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,82:292
(1985)(マウス)、精製および部分的なアミノ酸配
列);Wu et al.,Exp.Hematol.12:267(1984)(ラッ
ト);Gasson et al.,Science226:1339(1984)(ヒ
ト);Sieff et al.,Science230:1171(1985)(ヒ
ト);Burgess et al.,Blood,69:43(1987)(ヒト)。
ヒトGM−CSFの間には、ヌクレオチド配列およびア
ミノ酸配列の不均質性が観察された。例えば、hGM−
CSFのアミノ酸レベルにおいて、トレオニンおよびイ
ソロイシンが両方ともN末端アラニンに対して100位
に観察され、このことはGM−CSFの対立遺伝子形態
(すなわち、多形)がヒト集団に存在しうることを示唆
している。また、アミノ酸配列のN末端部には種々のリ
ーダー配列が存在する。これらのリーダーはその長さお
よびアミノ酸組成が様々であり、生物学的活性に影響を
及ぼすかも知れないし、及ぼさないかも知れない。上記
の文献はすべて、本発明の用いるのに適した代表的なG
M−CSFのそれらの開示内容に関して、参照によりこ
こに引用するものとする。
とができる。最近、GM−CSFの相補DNA(cDN
A)が多数の研究室でクローン化され、その塩基配列が
決定された:例えば、Gough et al.,Nature309:763(19
84)(マウス);Lee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.82:4
360(1985)(ヒト);Wong et al.,Science 228:810(19
85)(ヒトおよびテナガザル);Cantrell et al.,Proc.
Natl.Acad.Sci.,82:6250(1985)(ヒト)。さらに、非
組換えGM−CSFがいろいろな培養上清から精製され
た:例えば、米国特許第4438032号(Mo細胞系
列);Burgers et al.,Exp.Hematol.9:893(1981)(マ
ウス);Sparrow et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,82:292
(1985)(マウス)、精製および部分的なアミノ酸配
列);Wu et al.,Exp.Hematol.12:267(1984)(ラッ
ト);Gasson et al.,Science226:1339(1984)(ヒ
ト);Sieff et al.,Science230:1171(1985)(ヒ
ト);Burgess et al.,Blood,69:43(1987)(ヒト)。
ヒトGM−CSFの間には、ヌクレオチド配列およびア
ミノ酸配列の不均質性が観察された。例えば、hGM−
CSFのアミノ酸レベルにおいて、トレオニンおよびイ
ソロイシンが両方ともN末端アラニンに対して100位
に観察され、このことはGM−CSFの対立遺伝子形態
(すなわち、多形)がヒト集団に存在しうることを示唆
している。また、アミノ酸配列のN末端部には種々のリ
ーダー配列が存在する。これらのリーダーはその長さお
よびアミノ酸組成が様々であり、生物学的活性に影響を
及ぼすかも知れないし、及ぼさないかも知れない。上記
の文献はすべて、本発明の用いるのに適した代表的なG
M−CSFのそれらの開示内容に関して、参照によりこ
こに引用するものとする。
本発明によれば、骨粗しょう症と診断された哺乳動物は
抗骨粗しょう症有効量のGM−CSFを投与される。好
ましくは、骨再形成速度をほぼ正常に回復させかつそれ
らをほぼ正常に維持するのに十分な量が使用される。約
1〜300μgヒトGM−CSF(hGM−CSF)/
kg体重/日を投与するのが好ましい。より好ましくは、
骨粗しょう症の哺乳動物(例.ヒト)は1〜100μg
GM−CSF(例.hGM−CSF)/kg体重/日を
投与される。最も好ましくは、骨粗しょう症のヒトは2
〜10μg hGM−CSF/kg体重/日を投与され
る。
抗骨粗しょう症有効量のGM−CSFを投与される。好
ましくは、骨再形成速度をほぼ正常に回復させかつそれ
らをほぼ正常に維持するのに十分な量が使用される。約
1〜300μgヒトGM−CSF(hGM−CSF)/
kg体重/日を投与するのが好ましい。より好ましくは、
骨粗しょう症の哺乳動物(例.ヒト)は1〜100μg
GM−CSF(例.hGM−CSF)/kg体重/日を
投与される。最も好ましくは、骨粗しょう症のヒトは2
〜10μg hGM−CSF/kg体重/日を投与され
る。
投与量、投与回数および投与期間はその症状の重症度、
患者の年令、患者の活力、栄養摂取状態などの諸要因に
応じて変化するであろう。一般に、投与は最初毎日行
い、その後回数を減らして、患者の残された生涯の間ず
っと定期的に続けることができる。投与量および投与回
数は、特定患者にとける骨再形成速度およびその再形成
速度に与えるGM−CSFの効果の大きさの初期スクリ
ーニングの間に決定される。投与量は骨再形成速度をで
きるだけ正常に近く回復させることを目標にして決定さ
れるだろう。
患者の年令、患者の活力、栄養摂取状態などの諸要因に
応じて変化するであろう。一般に、投与は最初毎日行
い、その後回数を減らして、患者の残された生涯の間ず
っと定期的に続けることができる。投与量および投与回
数は、特定患者にとける骨再形成速度およびその再形成
速度に与えるGM−CSFの効果の大きさの初期スクリ
ーニングの間に決定される。投与量は骨再形成速度をで
きるだけ正常に近く回復させることを目標にして決定さ
れるだろう。
上記用量は静脈内、鼻腔内、非経口的、経口的、皮下、
筋肉内、局所、経皮的に、または他の許容される方法で
投与することができる。この種の投与は、例えば3〜7
日間の投与とそれに続く薬物投与なしの休止期間、また
は追加(“2回目”)の投薬など、のパルス投薬により
行ってもよい。
筋肉内、局所、経皮的に、または他の許容される方法で
投与することができる。この種の投与は、例えば3〜7
日間の投与とそれに続く薬物投与なしの休止期間、また
は追加(“2回目”)の投薬など、のパルス投薬により
行ってもよい。
骨再形成は多要素から成る調節を伴う連続機構であるか
ら、骨再形成に与えるGM−CSFのポジティブな効果
は、これらが他の化合物と併用される場合に、恐らく増
強されるだろう。このような骨再形成刺激剤には骨形成
刺激剤と骨吸収阻害剤が含まれる。本発明はこの種の薬
学的組み合わせを包含するものである。骨形成は、例え
ばフッ化ナトリウム、甲状腺ホルモン、プロスタグラン
ジン、チロキシン、骨形態形成タンパク質、および高リ
ン酸塩食の投与により刺激される。骨吸収は、例えばジ
ホスホネート、カルシトニン、糖質コルチコイド、およ
び高カルシウム食の投与により阻害される。これらのお
よび他の骨形成刺激剤並びに骨吸収阻害剤の利用可能
性、供給源、活性、効果、および使用法は当分野で習熟
した者によく知られている。本発明において、それらは
GM−CSFとの薬学的組み合わせで、あるいは投薬療
法の一部として適合性GM−CSFと共に、用いられる
だろう。これらの刺激剤および阻害剤は毎回のGM−C
SF投与と組み合わされても、されなくてもよい。投与
のタイミングおよび投与量は、骨再形成の間に起こる現
象に及ぼす特定の刺激剤および阻害剤の作用により決定
されるだろう。
ら、骨再形成に与えるGM−CSFのポジティブな効果
は、これらが他の化合物と併用される場合に、恐らく増
強されるだろう。このような骨再形成刺激剤には骨形成
刺激剤と骨吸収阻害剤が含まれる。本発明はこの種の薬
学的組み合わせを包含するものである。骨形成は、例え
ばフッ化ナトリウム、甲状腺ホルモン、プロスタグラン
ジン、チロキシン、骨形態形成タンパク質、および高リ
ン酸塩食の投与により刺激される。骨吸収は、例えばジ
ホスホネート、カルシトニン、糖質コルチコイド、およ
び高カルシウム食の投与により阻害される。これらのお
よび他の骨形成刺激剤並びに骨吸収阻害剤の利用可能
性、供給源、活性、効果、および使用法は当分野で習熟
した者によく知られている。本発明において、それらは
GM−CSFとの薬学的組み合わせで、あるいは投薬療
法の一部として適合性GM−CSFと共に、用いられる
だろう。これらの刺激剤および阻害剤は毎回のGM−C
SF投与と組み合わされても、されなくてもよい。投与
のタイミングおよび投与量は、骨再形成の間に起こる現
象に及ぼす特定の刺激剤および阻害剤の作用により決定
されるだろう。
骨再形成速度に対するGM−CSFの効果は、骨再形成
速度の上昇に及ぼす所定の投薬療法の効果を調べる方法
として当分野で習熟した者によく知られた、次の試験プ
ロトコールにより判定することができる: GM−CSFでの治療の1〜3週間前に、テトラサイク
リンを患者に投与する。テトラサイクリンは1回の用量
でまたは数回の反復用量で投与される。GM−CSFは
明確に定められた投与量レベルおよび療法で数週間また
は数カ月間投与される。これに続いて別の骨標識化合物
DCAFを投与する。DCAFは蛍光色素標識[(2,
4ビス)N,N′−ジ(カルボキシメチル)(アミノメ
チルフルオレセイン)]であり、ICN Pharmaceuticals,
Inc.から入手し得る。
速度の上昇に及ぼす所定の投薬療法の効果を調べる方法
として当分野で習熟した者によく知られた、次の試験プ
ロトコールにより判定することができる: GM−CSFでの治療の1〜3週間前に、テトラサイク
リンを患者に投与する。テトラサイクリンは1回の用量
でまたは数回の反復用量で投与される。GM−CSFは
明確に定められた投与量レベルおよび療法で数週間また
は数カ月間投与される。これに続いて別の骨標識化合物
DCAFを投与する。DCAFは蛍光色素標識[(2,
4ビス)N,N′−ジ(カルボキシメチル)(アミノメ
チルフルオレセイン)]であり、ICN Pharmaceuticals,
Inc.から入手し得る。
テトラサイクリン(緑色蛍光を発する)およびDCAF
(赤色蛍光を発する)は両方とも新たに形成される骨前
部に取り込まれる。従って、骨折した哺乳動物にテトラ
サイクリンを投与し、その後DCAFを投与するなら
ば、癒合骨折部の試験は骨再形成速度についての情報を
提供するだろう。異なる哺乳動物に対して平行試験(動
物の一部にGM−CSFを投与し、別の一部にはGM−
CSFを投与しない)を行う場合、前記測定および比較
はGM−CSFの存在下または不在下での相対的骨再形
成速度についての情報をもたらすだろう。
(赤色蛍光を発する)は両方とも新たに形成される骨前
部に取り込まれる。従って、骨折した哺乳動物にテトラ
サイクリンを投与し、その後DCAFを投与するなら
ば、癒合骨折部の試験は骨再形成速度についての情報を
提供するだろう。異なる哺乳動物に対して平行試験(動
物の一部にGM−CSFを投与し、別の一部にはGM−
CSFを投与しない)を行う場合、前記測定および比較
はGM−CSFの存在下または不在下での相対的骨再形
成速度についての情報をもたらすだろう。
蛍光はGM−CSFでの処理前と、GM−CSFおよび
DCAFでの処理後に行われる骨バイオプシーから得ら
れた骨横断面において測定される。全体の肋骨横断面は
サルによるバイオプシーから得られるが、ヒトの骨横断
面を得るための好適な方法は腸骨稜バイオプシーであ
る。
DCAFでの処理後に行われる骨バイオプシーから得ら
れた骨横断面において測定される。全体の肋骨横断面は
サルによるバイオプシーから得られるが、ヒトの骨横断
面を得るための好適な方法は腸骨稜バイオプシーであ
る。
ひとたび骨横断面が得られると、以下の9種類の測定値
および計算値が皮質(cortical bone)について得られ
る: (1)皮質面積(AC) (2)全面積(AT) (3)骨状継目(osteoid seam)の総数(Af) 平均数は皮質面積(AC)mm2当たりで表わされた。骨
状網目は骨色素で染色した断面上の緑色または赤色内膜
バンドにより骨形成部位として同定された。
および計算値が皮質(cortical bone)について得られ
る: (1)皮質面積(AC) (2)全面積(AT) (3)骨状継目(osteoid seam)の総数(Af) 平均数は皮質面積(AC)mm2当たりで表わされた。骨
状網目は骨色素で染色した断面上の緑色または赤色内膜
バンドにより骨形成部位として同定された。
(4)吸収腔の総数(Ar) 10X対物レンズを使って全断面の系統的走査により測
定した。吸収腔はスカラップ形の縁の存在により同定さ
れた。
定した。吸収腔はスカラップ形の縁の存在により同定さ
れた。
(5)標識された骨状継目の総数(L) (6)単一のハヴァース系(Haversian system)内の蛍光
色素染料間の平均距離(MAR) (7)完成した骨単位(osteon)の平均壁厚(MWT) (8)骨状継目の厚み(OST) (9)骨状継目の平均円周(Sf) 9種類の基本測定値から、Frost,Bone Remodeling and
Its Relationship to Metabolic Bone Diseases(骨再
形成および代謝骨疾患との関係),Orthopedic Lecture
s,Vol.III,Charles Thomas Publisher,1973(この文献
の内容は参照によりここに引用するものとする)に記載
される以下の立体学的計算に従って、骨の定量的外形測
定分析を行う: (1)皮質の全横断面積(AC)、mm2 (2)全横断面積(AT)、mm2 (“ヒット(hit)”)および“スロー(throw)”は、顕微
鏡格子上で横断面積を求める際に使用されるスコア記録
システムの十分に理解された用語である;それらは上記
のFrostの文献にも記載されている) (3)mm2当たりの骨状継目の平均数(Af) (4)mm2当たりの吸収腔の平均数(Ar) (5)標識された骨状継目パーセント(L%) (6)平均付着速度(appositional rate)(M)、μ/
日 (7)半径方向閉鎖速度(radial closure rate)(M
f)、mm/年 Mf=(M)×(L%)×(365/1000*) *μ/日をmm/年に換算する (8)骨状継目の円周(Sf) (9)皮質(C)面積mm2(AC)対 全(T)面積mm2
(AT)の比 (10)吸収腔の数(Ar)対 骨状継目の数(Af)
の比 Ar/Af (11)骨単位形成時間、年(Of) 平均骨単位の横断面における層板骨形成を完成するのに
要する時間 (12)mm2/年にとける活性化頻度焦点 (activation frequency focus)の数(μf) μfは皮質面積の平均mm2当たりの1年間に導入された
新たな骨単位の数を表す (13)新しい骨mm2/現存する骨表面mm2/年としての
骨形成速度(Vf) Vf=(Af)×(Sf)×(Mf) GM−CSF投与骨サンプルと対照骨サンプルとの処理
結果を比較する外形測定データの差の統計学的有意性
は、Dixon et al.,Biomedical Computer Programs:P-S
eries,BMDT 77:603-652(University of California-Be
rkeley Press)(1977)(この文献の内容は参照によりこ
こに引用するものとする)に記載のNemenyl Rank Sum O
ne-Way Classification testにより判定される。
色素染料間の平均距離(MAR) (7)完成した骨単位(osteon)の平均壁厚(MWT) (8)骨状継目の厚み(OST) (9)骨状継目の平均円周(Sf) 9種類の基本測定値から、Frost,Bone Remodeling and
Its Relationship to Metabolic Bone Diseases(骨再
形成および代謝骨疾患との関係),Orthopedic Lecture
s,Vol.III,Charles Thomas Publisher,1973(この文献
の内容は参照によりここに引用するものとする)に記載
される以下の立体学的計算に従って、骨の定量的外形測
定分析を行う: (1)皮質の全横断面積(AC)、mm2 (2)全横断面積(AT)、mm2 (“ヒット(hit)”)および“スロー(throw)”は、顕微
鏡格子上で横断面積を求める際に使用されるスコア記録
システムの十分に理解された用語である;それらは上記
のFrostの文献にも記載されている) (3)mm2当たりの骨状継目の平均数(Af) (4)mm2当たりの吸収腔の平均数(Ar) (5)標識された骨状継目パーセント(L%) (6)平均付着速度(appositional rate)(M)、μ/
日 (7)半径方向閉鎖速度(radial closure rate)(M
f)、mm/年 Mf=(M)×(L%)×(365/1000*) *μ/日をmm/年に換算する (8)骨状継目の円周(Sf) (9)皮質(C)面積mm2(AC)対 全(T)面積mm2
(AT)の比 (10)吸収腔の数(Ar)対 骨状継目の数(Af)
の比 Ar/Af (11)骨単位形成時間、年(Of) 平均骨単位の横断面における層板骨形成を完成するのに
要する時間 (12)mm2/年にとける活性化頻度焦点 (activation frequency focus)の数(μf) μfは皮質面積の平均mm2当たりの1年間に導入された
新たな骨単位の数を表す (13)新しい骨mm2/現存する骨表面mm2/年としての
骨形成速度(Vf) Vf=(Af)×(Sf)×(Mf) GM−CSF投与骨サンプルと対照骨サンプルとの処理
結果を比較する外形測定データの差の統計学的有意性
は、Dixon et al.,Biomedical Computer Programs:P-S
eries,BMDT 77:603-652(University of California-Be
rkeley Press)(1977)(この文献の内容は参照によりこ
こに引用するものとする)に記載のNemenyl Rank Sum O
ne-Way Classification testにより判定される。
また、本発明は間葉幹細胞をGM−CSFで刺激するこ
とによる骨折哺乳動物の治療方法を提供する。GM−C
SFは、骨折部周囲の間葉細胞を活性化・刺激すること
によって仮骨を形成させるべく用いられる。仮骨形成は
柱(trabeculae)および付随する骨髄の発生へ導く。
とによる骨折哺乳動物の治療方法を提供する。GM−C
SFは、骨折部周囲の間葉細胞を活性化・刺激すること
によって仮骨を形成させるべく用いられる。仮骨形成は
柱(trabeculae)および付随する骨髄の発生へ導く。
GM−CSFは仮骨の形成を誘導するに足る量で全身的
にまたは局所的に投与される。全身および局所投与は当
分野で習熟した者に知られた方法である。全身投与は血
流中へ薬剤組成物を導入する手段を表し、静脈内、非経
口、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、外用および経皮投与
が含まれる。局所投与では、薬剤組成物は影響を受ける
細胞(骨折部に隣接した細胞)の近傍に直接適用され
る。このような投与には注射または外科手術による投薬
が含まれる。骨形態形成タンパク質の有利な適用法は、
カプセル剤または他の遅溶解性もしくは持続放出製剤を
直接骨折部に外科的に適用することである。投与する
量、回数および方法は骨折の癒着不良の程度に左右され
るであろう。好ましくは、GM−CSFはヒトGM−C
SFである。
にまたは局所的に投与される。全身および局所投与は当
分野で習熟した者に知られた方法である。全身投与は血
流中へ薬剤組成物を導入する手段を表し、静脈内、非経
口、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、外用および経皮投与
が含まれる。局所投与では、薬剤組成物は影響を受ける
細胞(骨折部に隣接した細胞)の近傍に直接適用され
る。このような投与には注射または外科手術による投薬
が含まれる。骨形態形成タンパク質の有利な適用法は、
カプセル剤または他の遅溶解性もしくは持続放出製剤を
直接骨折部に外科的に適用することである。投与する
量、回数および方法は骨折の癒着不良の程度に左右され
るであろう。好ましくは、GM−CSFはヒトGM−C
SFである。
GM−CSFによる骨粗しょう症の治療において、骨再
形成に対するGM−CSFのポジティブな効果は、他の
化合物と併用した場合に増強される。この種の骨再形成
刺激剤には先に論じたものと同じ骨形成刺激剤および骨
吸収阻害剤が含まれる。好ましくは、フッ化ナトリウ
ム、甲状腺ホルモン、プロスタグランジン、チロキシ
ン、骨形態形成タンパク質、局所電気刺激および高リン
酸塩食を含む骨形成刺激剤が投与される。本発明のこの
面において、それらはGM−CSFとの薬学的組み合わ
せで、または投薬療法の一部としてGM−CSFと共
に、使用されるだろう。これらの刺激剤および/または
阻害剤は毎回のGM−CSFの投与と組み合わされて
も、されなくてもよい。
形成に対するGM−CSFのポジティブな効果は、他の
化合物と併用した場合に増強される。この種の骨再形成
刺激剤には先に論じたものと同じ骨形成刺激剤および骨
吸収阻害剤が含まれる。好ましくは、フッ化ナトリウ
ム、甲状腺ホルモン、プロスタグランジン、チロキシ
ン、骨形態形成タンパク質、局所電気刺激および高リン
酸塩食を含む骨形成刺激剤が投与される。本発明のこの
面において、それらはGM−CSFとの薬学的組み合わ
せで、または投薬療法の一部としてGM−CSFと共
に、使用されるだろう。これらの刺激剤および/または
阻害剤は毎回のGM−CSFの投与と組み合わされて
も、されなくてもよい。
骨形成に対するGM−CSFの効果は仮骨形成の促進に
及ぼす所定の投薬療法の効果を調べる方法として当分野
で習熟した者によく知られた、次の試験プロトコールに
より判定することができる: 骨形成に対するGM−CSFの効果は骨折癒合経過を時
間を追って研究することにより調べられる。新しい骨折
部の周辺の間葉細胞の刺激に及ぼすGM−CSFの初期
効果は、その骨折部に新たに形成された細胞の核への三
重水素化チミジンの取り込みにより測定される。この技
術(前記研究の第一週目に適用される)は、GM−CS
Fにより刺激された新細胞の形成速度を調べる方法とし
て、オートラジオグラフィーを使用する。骨折癒合経過
のその後の研究は、骨折後に所定の間隔をおいて犠牲に
した動物から採取した石灰化前の組織切片を用いる仮骨
形成の逐次顕微鏡鑑定を使用する。これらの切片は線維
支質または鉱化仮骨が染色される。線維支質および仮骨
の鉱化成分の量は定量的画像解析を使って定量化する。
さらに、仮骨の形態学的特性を評価し、骨幹の相対する
端をつなぐ癒着の存在または不在を検出するために、偏
光顕微鏡が用いられる。約2週間後、骨折癒合経過はさ
らに生存動物に対する逐次X線の使用により追跡され
る。最後に、骨折部への測定機械力の適用により、約6
週間後の仮骨の性質が引張りおよび曲げの両方の点で調
べられる。その結果として破壊強さが決定される。
及ぼす所定の投薬療法の効果を調べる方法として当分野
で習熟した者によく知られた、次の試験プロトコールに
より判定することができる: 骨形成に対するGM−CSFの効果は骨折癒合経過を時
間を追って研究することにより調べられる。新しい骨折
部の周辺の間葉細胞の刺激に及ぼすGM−CSFの初期
効果は、その骨折部に新たに形成された細胞の核への三
重水素化チミジンの取り込みにより測定される。この技
術(前記研究の第一週目に適用される)は、GM−CS
Fにより刺激された新細胞の形成速度を調べる方法とし
て、オートラジオグラフィーを使用する。骨折癒合経過
のその後の研究は、骨折後に所定の間隔をおいて犠牲に
した動物から採取した石灰化前の組織切片を用いる仮骨
形成の逐次顕微鏡鑑定を使用する。これらの切片は線維
支質または鉱化仮骨が染色される。線維支質および仮骨
の鉱化成分の量は定量的画像解析を使って定量化する。
さらに、仮骨の形態学的特性を評価し、骨幹の相対する
端をつなぐ癒着の存在または不在を検出するために、偏
光顕微鏡が用いられる。約2週間後、骨折癒合経過はさ
らに生存動物に対する逐次X線の使用により追跡され
る。最後に、骨折部への測定機械力の適用により、約6
週間後の仮骨の性質が引張りおよび曲げの両方の点で調
べられる。その結果として破壊強さが決定される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 33/16 ADD 8314−4C 37/30 8314−4C
Claims (14)
- 【請求項1】抗骨粗しょう症有効量の顆粒球マクロファ
ージコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を含む哺乳
動物用の抗骨粗しょう症薬剤組成物。 - 【請求項2】前記GM−CSFはヒトGM−CSFであ
る、請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項3】骨再形成速度をほぼ正常に回復させて維持
するのに有効な量の骨再形成プロセスの刺激剤1種また
はそれ以上をさらに含む、請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項4】前記GM−CSFはヒトGM−CSFであ
る、請求項3記載の薬剤組成物。 - 【請求項5】骨再形成プロセスの前記刺激剤は骨形成刺
激剤および骨吸収阻害剤より成る群から選ばれる、請求
項4記載の薬剤組成物。 - 【請求項6】前記骨形成刺激剤はフッ化ナトリウム、甲
状腺ホルモン、プロスタグランジン、チロキシンおよび
骨形態形成タンパク質より成る群から選ばれる、請求項
5記載の薬剤組成物。 - 【請求項7】前記骨吸収阻害剤はジホスホネート、カル
シトニンおよび糖質コルチコイドより成る群から選ばれ
る、請求項6記載の薬剤組成物。 - 【請求項8】仮骨の形成を刺激するのに有効な量の顆粒
球マクロファージコロニー形成刺激因子(GM−CS
F)を含む哺乳動物の仮骨形成用薬剤組成物。 - 【請求項9】前記GM−CSFはヒトGM−CSFであ
る、請求項8記載の薬剤組成物。 - 【請求項10】仮骨の形成を刺激するのに有効な量の骨
再形成プロセスの刺激剤1種またはそれ以上をさらに含
む、請求項8記載の薬剤組成物。 - 【請求項11】前記GM−CSFはヒトGM−CSFで
ある、請求項10記載の薬剤組成物。 - 【請求項12】骨再形成プロセスの前記刺激剤は骨形成
刺激剤および骨吸収阻害剤より成る群から選ばれる、請
求項10記載の薬剤組成物。 - 【請求項13】前記骨形成刺激剤はフッ化ナトリウム、
甲状腺ホルモン、プロスタグランジン、チロキシンおよ
び骨形態形成タンパク質から成る群から選ばれる、請求
項12記載の薬剤組成物。 - 【請求項14】前記骨吸収阻害剤はジホスホネート、カ
ルシトニンおよび糖質コルチコイドから成る群から選ば
れる、請求項13記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11961187A | 1987-11-12 | 1987-11-12 | |
US119,611 | 1987-11-12 | ||
PCT/US1988/003922 WO1989004173A1 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-10 | Acceleration of bone formation with gm-csf |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02502642A JPH02502642A (ja) | 1990-08-23 |
JPH0649655B2 true JPH0649655B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=22385326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63509410A Expired - Lifetime JPH0649655B2 (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-10 | Gm‐csfによる骨形成の促進 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0318184A1 (ja) |
JP (1) | JPH0649655B2 (ja) |
AU (1) | AU638204B2 (ja) |
DK (1) | DK116390D0 (ja) |
IL (1) | IL88344A (ja) |
WO (1) | WO1989004173A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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NZ236618A (en) | 1990-01-03 | 1997-06-24 | Ciba Geigy Ag | Treating and preventing osteoporosis using insulin-like growth factor i (igf i) in conjunction with a bone antiresorptive active compound |
US5206023A (en) * | 1991-01-31 | 1993-04-27 | Robert F. Shaw | Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage |
US5118667A (en) * | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
JPH0517367A (ja) * | 1991-07-08 | 1993-01-26 | Green Cross Corp:The | 骨粗鬆症治療剤 |
US5270300A (en) * | 1991-09-06 | 1993-12-14 | Robert Francis Shaw | Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone |
ES2215359T3 (es) * | 1991-12-18 | 2004-10-01 | Icu Medical, Inc. | Procedimiento de transferencia de fluido. |
TW267102B (ja) | 1992-03-13 | 1996-01-01 | Ciba Geigy | |
SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
EP0891779A1 (de) * | 1997-06-19 | 1999-01-20 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Parathyroidhormon und Calcium- und/oder Phosphatverbindungen |
JP4709440B2 (ja) * | 2001-08-20 | 2011-06-22 | 高山産業株式会社 | 通気路形成用のスペーサーおよびそのスペーサーを用いた壁体の通気路形成方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR893138A (fr) * | 1940-04-05 | 1944-05-31 | Procédé de préparation d'un produit destiné à guérir les fractures des os | |
IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
US5078996A (en) * | 1985-08-16 | 1992-01-07 | Immunex Corporation | Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
DE3545568A1 (de) * | 1985-12-21 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Gm-csf-protein, seine derivate, herstellung solcher proteine und ihre verwendung |
AU626530B2 (en) * | 1987-07-17 | 1992-08-06 | Schering Biotech Corporation | Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor and muteins thereof |
-
1988
- 1988-11-10 EP EP88310594A patent/EP0318184A1/en not_active Withdrawn
- 1988-11-10 WO PCT/US1988/003922 patent/WO1989004173A1/en not_active Application Discontinuation
- 1988-11-10 IL IL8834488A patent/IL88344A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 JP JP63509410A patent/JPH0649655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 AU AU27103/88A patent/AU638204B2/en not_active Ceased
- 1988-11-10 EP EP88910226A patent/EP0386109A1/en active Pending
-
1990
- 1990-05-10 DK DK116390A patent/DK116390D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK116390A (da) | 1990-05-10 |
EP0386109A1 (en) | 1990-09-12 |
EP0318184A1 (en) | 1989-05-31 |
WO1989004173A1 (en) | 1989-05-18 |
IL88344A (en) | 1994-06-24 |
IL88344A0 (en) | 1989-06-30 |
JPH02502642A (ja) | 1990-08-23 |
AU2710388A (en) | 1989-06-01 |
AU638204B2 (en) | 1993-06-24 |
DK116390D0 (da) | 1990-05-10 |
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