JPH02502642A - Gm‐csfによる骨形成の促進 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
GM−C5Fによる骨形成の促進
発明の背景
本発明はGM−CSPによる骨形成の促進に関する。
本発明の一面は、骨粗しよう症として知られる退化骨疾患の治療に関する。毎年
、アメリカ合衆国では少なくとも120万件の骨折が骨粗しよう症が原因で起き
ており;そのために毎年25000Å以上が死亡している:そしてアメリカ合衆
国だけでそれにかかる直接・間接的費用は年間61(!ドルに上ると概算される
[Mello++ eL sl、、丁be 0steoporotic Syn
drome、 Gr++meand 5Lratton、New York:
45−H(19N); Cum+eiBs el ml、。
および骨折により特徴づけられる。
オステオベニアとは別の、根本的問題は皮質および海綿質での再形成速度(re
modelin! rate)が非常に遅いことである。
再形成とは骨吸収と骨形成の連結プロセスから生じる骨組織の代謝回転のことで
ある。骨吸収は幹細胞前駆体に由来する破骨細胞により仲介される。骨形成は間
葉細胞前駆体に由来する骨芽細胞により仲介される。幹細胞も間葉細胞も共に骨
髄で生産され、それら自体共通の発生系統をもっている。正常な大人では、これ
らの2つのプロセスはほぼ等しく、絶対的骨損失は最小限度であり、再形成(骨
代謝回転)速度は6〜9力月である。
骨粗しよう症の骨格は往々にして再形成が起こるのに2年またはそれ以上を必要
とする。この遅い再形成プロセスの結果として、骨量の減少による微小骨折の回
復が遅(なり、時々大きな骨折へと進行する。この疾患の主な合併症は、椎骨(
主とじて海綿質から成る)の圧潰骨折と、大腿骨頚および撓骨遠位端(皮質と海
綿質の両方から成る)の骨折である。
この疾患の病因はまだ分かっていないが、それは恐らく多くの要因から成るもの
と思われる。通常、経験的治療は、骨吸収を低下させかつ/また新たな骨の形成
を高め、これにより骨格完全性の正味の退化をな(すことに向けられている。経
口カルシウム補助製剤および性ホルモン剤は骨吸収を低下させると思われる。チ
ロキシンを投与するか、またはリン含量が高くカルシウム含量が低い食事療法を
一定期間行うと、骨形成プロセスが刺激されると思われる。数多くの他の治療法
も試みられている。これらの治療法、骨粗しよう症の考えられる原因、およびこ
の疾患のいろいろな症状発現はR1tt1st al、、NevEmg、J、M
@d。
3I471676 (1986)に論じられており、この文献は参照によりここ
に引用するものとする。
本発明の別の面は、哺乳動物における骨折、特に癒着しないもの、いわゆる“癒
着不良(non−u++1oo) ”が起こるものを治療することに関する。癒
着不良が起こる骨折の場合には、骨折部位の周囲からの開業細胞の刺激が必要と
される。癒着不良においては、骨折後に装置(カルス)の形成を開始させる開業
細胞に対する適当な刺激信号がないらしい。随伴骨髄成分を有する網状骨の柱の
発生を伴う装置の形成は骨癒合過程の重要な面である。 現在、骨折癒着不良部
位を刺激する標準方法には外科手術およびビン固定術または平板固定術がある。
最近、8!着不良骨折が骨形層形成タンパク質(boIIe−morpbo(e
nic protein: BMP)と呼ばれる実験物質により治療され、この
物質は局所的骨形成を刺激するために癒着不良部位に外科手術により移入された
。骨形層形成タンパク質は骨髄に存在するタンパク質のlグループであり、コラ
ーゲン線維と密接な関係がある。BMPは硬骨基質中に天然の状態で存在するの
で単離および性状決定は異なるが、米国特許第4761471号(1988年8
月2日に交付)は骨形層形成タンパク質(そこでは“BoneMorpboIC
netic ProLein”と呼ばれる)の単離および実質的精製を開示して
いる。しかしながら、骨基質の可溶化はそのタンパク質を変性するらしいと報告
された; [Ir1st et *1.、 J、Dsnl。
顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子(GM−CSF)は多種多様の未分
化前駆細胞の増殖を促進するリンフ才力インである。骨髄の種々の細胞成分はG
M−C5Fにより刺激されて増殖する; MscDoDJld cl *l、
J−Bone Mineral Res、、 + (2): 227 (lH6
); Begley sL 1+、、 Exp、Ile+*xto1.、旦:9
SG (19g5)。
発明の要約
本発明の一面は骨粗しよう症と診断された哺乳動物の治療に関する。本発明は、
抗骨粗しよう症有効量の顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子(GM−C
5F)を前記哺乳動物に投与することによる、前記哺乳動物の治療方法に関する
。このような有効量はほぼ正常な前頁形成速度を回復させ、維持するであろう。
好ましくは、治療すべき哺乳動物はヒトであり、用いるGM−C5Fはとドアロ
タイブのうちの1つであるだろう。より好ましくは、ヒトGM−C3F (hG
M−C3F)は初めに正常な前頁形成速度を回復させるために毎日投与され、そ
の後正常な前頁形成速度を維持するために定期的に投与されるだろう。
好ましくは、哺乳動物に対する投与量は約1〜300pgGM −CS F /
k g体重/日であるだろう。より好ましくは、ヒトに対する投与量は約2〜
10μg hGM−C5F/kg体重/日であるだろう。
本発明の他の面は、骨折部位の周囲の開業幹細胞を刺激して、骨癒合過程に欠く
ことのできない板前の形成を開始させるために、仮置形成有効量のGM−CSF
を投与することに関する。
本発明の別の面は、GM−C3Fと他の骨形成刺激剤または骨吸収阻害剤との薬
学的組み合わせに関する。
詳細な説明
本発明は、抗骨粗しよう症有効量の顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子
(GM−C5F)を投与することによる、骨粗しよう症と診断された哺乳動物の
治療方法を提供する。一般に、この治療法は多くの日数にわたって続けられ、は
ぼ正常な前回形成速度を維持するのに必要な頻度で行われる。
適当なGM−C3Fはどれも本発明において使用することができる。最近、GM
−C3Fの相補DNA(CDNA)が多数の研究室でクローン化され、その塩基
配列が決定された:例えば、et sl、、 Proc、Na1.1.人c
ad、sci、、 H: 6250 (19g5) (ヒト)。さらに、非
組換えGM−C5Fがいろいろな培養上清から精製された:例えば、米国特許第
4438032号(Mo細胞系列); BIrners el *1.、 Ex
p、Hematol、 9: g93 (19N) (マウス);5psrro
v cl al、、 Proc、Natl、Acad、Sci、、 8
2: 292 (+985) (マウス、精製および部分的なアミノ酸配
列) ; Wn et al、、 EIIp。
226: 1339 (19R4Xヒト) ; 5iefl el
al、、’ 5cience230: 1171(+915) (ヒト)
; Burtess el 11.、 Blood、 69: 43
(IH7) (ヒト)。ヒトGM−C5Fの間には、ヌクレオチド配列および
アミノ酸配列の不均質性が観察された。例えば、hGM−C3Fのアミノ酸レベ
ルにおいて、トレオニンおよびインロイシンが両方ともN末端アラニンに対して
100位に観察され、このことはGM−C5Fの対立遺伝子形態(すなわち、多
形)がヒト集団に存在しうろことを示唆している。また、アミノ酸配列のN末端
部には種々のリーダー配列が存在する。これらのリーダーはその長さおよびアミ
ノ酸組成が様々であり、生物学的活性に影響を及ぼすかも知れないし、及ぼさな
いかも知れない。上記の文献はすべて、本発明で用いるのに適した代表的なGM
−C5Fのそれらの開示内容に関して、参照によりここに引用するものとする。
本発明によれば、骨粗しよう症と診断された哺乳動物は抗骨粗しよう症有効量の
GM−C3Fを投与される。好ましくは、前回形成速度をほぼ正常に回復させか
つそれらをほぼ正常に維持するのに十分な量が使用される。約1〜300j1g
ヒトGM−C3F (hGM−C5F)/kg体重体重全日与するのが好ましい
。より好ましくは、骨粗しよう症の哺乳動物(例、ヒト)は1〜100μgGM
−C3F(例、hGM−C3F)/kg体重体重全日与される。最も好ましくは
、骨粗しよう症のヒトは2〜10メg hGM−C3F/kg体重/13を投
与される。
投与量、投与回数および投与期間はその症状の重症度、患者の年令、患者の活力
、栄養摂取状態などの諸要因に応じて変化するであろう。一般に、投与は最初毎
日行い、その後回数を減らして、患者の残されI;生涯の間ずつと定期的に続け
ることができる。投与量および投与回数は、特定患者における前回形成速度およ
びその再形成速度に与えるGM−C3Fの効果の大きさの初期スクリーニングの
間に決定される。投与量は前回形成速度をできるだけ正常に近く回復させること
を目標にして決定されるだろう。
上記用量は静脈内、鼻腔内、非経口的、経口的、皮下、筋肉内、局所、経皮的に
、または他の許容される方法で投与することができる。この種の投与は、例えば
3〜7日間の投与とそれに続く薬物投与なしの休止期間、または追加(“2回目
″)の投薬など、のパルス投薬により行ってもよい。
骨再形成は多要素から成る調節を伴う連続機構であるから、骨再形成に与えるG
M−C3Fのポジティブな効果は、これらが他の化合物と併用される場合に、恐
らく増強されるだろう。
このような骨形成刺激剤には骨形成刺激剤と骨吸収阻害剤が含まれる。本発明は
この種の薬学的組み合わせを包含するものである。骨形成は、例えばフッ化ナト
リウム、甲状腺ホルモン、グロスタグランジン、チロキシン、骨形前形成タンパ
ク質、および高すン酸塩食の投与により刺激される。骨吸収は、例えばジホスホ
ネート、カルシトニン、糖質コルチコイド、および高カルシウム食の投与により
阻害される。これらのおよび他の骨形成刺激剤並びに骨吸収阻害剤の利用可能性
、供給源、活性、効果、および使用法は当分野で習熟した者によく知られている
。
本発明において、それらはGM−C5Fとの薬学的組み合わせで、あるいは投薬
療法の一部として適合性GM−C5Fと共に、用いられるだろう。これらの刺激
剤および阻害剤は毎回のGM−C5F投与と組み合わされても、されなくてもよ
い。投与のタイミングおよび投与量は、骨再形成の間に起こる現象に及ぼず特定
の刺激剤および阻害剤の作用により決定されるだろう。
前回形成速度に対するGM−C5Fの効果は、前回形成速度の上昇に及ぼす所定
の投薬療法の効果を調べる方法とし、て当分野で習熟した者によく知られた、次
の試験グロトコールにより判定することができる:
GM−C5Fでの治療の1〜3週間前に、テトラサイクリンを患者に投与する。
テトラサイクリンは1回の用量でまたは数回の反復用量で投与される。GM−C
3Fは明確に定められた投与量レベルおよび療法で数週間または数カ月間投与さ
れる。
これに紐いて別の骨標識化合物DCAFを投与する。DCAFは蛍光色素標識[
(2,4ビス)N、N’−ジ(カルボキシメチル)(アミノメチル7ルオレセイ
ン
Inc.から入手し得る。
テトラサイクリン(緑色蛍光を発する)およびDCAF (赤色蛍光を発する)
は両方とも新たに形成される骨前部に取り込まれる。従って、骨折した哺乳動物
にテトラサイクリンを投与し、その後DCAFを投与するならば、癒合骨折部の
試験は前回形成速度についての情報を提供するだろう。異なる哺乳動物に対して
平行試験(動物の一部にGM−CSFを投与し、別の一部にはGM−CSFを投
与しない)を行う場合、前記測定および比較はGM−CSFの存在下または不在
下での相対的骨再形成速度についての情報をもたらすだろう。
蛍光はGM−CSFでの処理前と、GM−CSFおよびDCAFでの処理後に行
われる骨バイオプシーから得られた雪積断面において測定される。全体の肋骨横
断面はサルによるバイオプシーかも得られるが、ヒトの雪積断面を得るための好
適な方法は腸骨稜バイオプシーである。
ひとたび雪積断面が得られると、以下の9種類の測定値および計算値が皮質(c
ortical bon2)について得られる:(1)皮質面積(AC)
(2)全面1(At)
(3)雪状継目Co5ttoid selm)の総数(Af)平均数は皮質面積
(AC)mm″当たりで表わされた。
雪状継目は骨色素で染色した断面上の緑色まt;は赤色内膜バンドにより骨形成
部位として同定された。
(4)吸収腔の総数(Ar)
10X対物レンズを使って全断面の系統的走査により測定した。吸収腔はスカラ
ップ形の縁の存在により同定された。
(5)標識された雪状継目の総数(L)(6)単一のハヴアース系(Hiver
sixn 5yst!m)内の蛍光色素染料間の平均距離(MAR)
(7)完成した骨単位(esteOm)の平均壁厚(MWT)(8)雪状継目の
厚み(OS T)
(9)雪状継目の平均円周(Sf)
9種類の基本測定値から、Frost、 Bone Re+aodeliB s
nd ItsRelaliomsbi to Melibelic Bo+u
Discasts (背裏形成および代謝骨疾患との関係) 、0rthop
e+lic Lectures、 Vol、l、 CbxrltsTh@mas
P++bliskur、 1973 (この文献の内容は参照によりここに引
用するものとする)に記載される以下の立体学的計算に従って、骨の定量的外形
測定分析を行う:
(1)皮質の全横断面積(Ac) 、mm”(2)全横断面積(AT) 、mm
”
ACまたはAアー
(″ヒツトQit)″および“スロー(throw) ”は、顕微鏡格子上で横
断面積を求める際に使用されるスコア記録システムの十分に理解された用語であ
る:それらは上記のFrostの文献にも記載されている)
(3)mm’当たりの雪状継目の平均数(Af)(4)mm”当たりの吸収腔の
平均数(Ar)AfまたはAr=
(5)標識された雪状継目パーセント(L%)(6)平均付着速度(appos
itional rule) (M)、μ/日
(7)半径方向閉鎖速度(rxdiil clos++rcrxte) (M
f )、mm7年
Mf = CM)X (L%)X (365/1000*)*μ/日をmm7年
に換算する
(8)雪状継目の円周(Sf)
(9)皮質(C)面積mm2(Ac) 対全(T)面積m m ”(10)吸
収腔の数(Ar)対骨状継目の数(Af)の比A r / A f
(11)骨単位形成時間、年(Of)
平均骨単位の横断面における層板骨形成を完成するのに要する時間
(12)mm”7年における活性化頻度焦点(a clivstion fre
q++tIIcy focus)の数(1)jlfは皮質面積の平均m m ”
当たりの1年間に導入された新たな骨単位の数を表す
(13)新しい骨m m ”/現存する骨表面m m ” 7年としての骨形成
速度(Vf)
Vf−(Af)X (Sf)X (Mf)GM−C3F投与骨サンプルと対照骨
サンプルとの処理結果を比較する外形測定データの差の統計学的有意性t′i、
Dix+++i !1at、、 Biomedieil Co+mputsr
Programs: P−Series、 BMDT 77:603−652
(TIniversiLy of C*1ilor++i*−Berkeley
Press) (1977)(この文献の内容は参照によりここに引用するも
のとする)に記載のNememyl Rank Sum 0ps−Wxy C]
zssilic3Lion 1est lこより判定される。
また、本発明は開業幹細胞をGM−C3Fで刺激すること番こよる骨折哺乳動物
の治療方法を提供する。GM−C3Flt、骨折部周囲の開業細胞を活性化・刺
激することによって仮置を形成させるべく用いられる。板前形成は柱(trxb
tculse)および付随する骨髄の発生へ導く。
GM−C5Fは仮置の形成を誘導するに足る量で全身的にまたは局所的に投与さ
れる。全身および局所投与は当分野で習熟した者に知られた方法である。全身投
与は血流中へ薬剤組成物を導入する手段を表し、静脈内、非経口、皮下、筋肉内
、経口、鼻腔内、外用および経皮投与が含まれる。局所投与では、薬剤組成物は
影響を受ける細胞(骨折部に隣接した細胞)の近傍に直接適用される。このよう
な投与には注射または外科手術による投薬が含まれる。骨形前形成タンパク質の
有利な適用法は、カプセル剤または他の遅溶解性もしくは持続放出性製剤を直接
骨折部に外科的に適用することである。投与する量、回数および方法は骨折の癒
着不良の程度に左右されるであろう。好ましくは、GM−C5FはヒトGM−C
5Fである。
GM−C3Fによる骨粗しよう症の治療において、背裏形成に対するGM−C5
Fのポジティブな効果は、他の化合物と併用した場合に増強される。この種の骨
形成刺激剤には先に論じたものと同じ骨形成刺激剤および骨吸収阻害剤が含まれ
る。
好ましくは、フッ化ナトリウム、甲状腺ホルモン、プロスタグランジン、チロキ
シン、骨形前形成タンパク質、局所電気刺激および高すン酸塩食を含む骨形成刺
激剤が投与される。本発明のこの面において、それらはGM−C5Fとの薬学的
組み合わせで、または投薬療法の一部としてGM−C5Fと共に、使用されるだ
ろう。これらの刺激剤および/または阻害剤は毎回のGM−C5Fの投与と組み
合わされても、されなくてもよい。
骨形成に対するGM−C5Fの効果は、板前形成の促進に及ぼす所定の投薬療法
の効果を調べる方法として当分野で習熟した者によく知られた、次の試験プロト
コールにより判定することができる:
骨形成に対するGM−C3Fの効果は骨折癒合経過を時間を追って研究すること
により調べられる。新しい骨折部の周辺の開業細胞の刺激に及ぼすGM−C3F
の初期効果は、その骨折部に新たに形成された細胞の核への三重水素化チミジン
の取り込みにより測定される。この技術(前記研究の第−週目に適用される)は
、GM−C5Fにより刺激された新細胞の形成速度を調べる方法として、オート
ラジオグラフィーを使用する。骨折癒合経過のその後の研究は、骨折後に所定の
間隔をおいて犠牲にした動物から採取した石灰化前の組織切片を用いる仮骨形成
の逐次顕微鏡鑑定を使用する。これらの切片は線維支質または鉱化成分が染色さ
れる。線維支質および板前の鉱化成分の量は定量的画像解析を使って定量化する
。さらに、板前の形態学的特性を評価し、骨幹の相対する端をつなぐ癒着の存在
また(ま不在を検出するために、偏光顕微鏡が用いられる。約2週間後、骨折癒
合経過はさらに生存動物に対する逐次X線の使用により追跡される。最後に、骨
折部への測定機械力の適用により、約6週間後の板前の性質が引張りおよび曲げ
の両方の点で調べられる。その結果として破壊強さが決定される。
国際調査報告
に+on+a1.6salAsmwweIl&PCT/US88103922国
際調査報告
US 8803922
SA 2S362
Claims (23)
- 1.骨粗しょう症と診断された哺乳動物に、抗骨粗しょう症有効量の顆粒球マク ロファージコロニー形成刺激因子(GM−CSF)を投与することから成る、前 記哺乳動物の治療方法。
- 2.前記GM−CSFは1回当たり約1〜約300μg/kg体重の量で投与さ れる、請求項1記載の治療方法。
- 3.前記GM−CSFはヒトGM−CSFである、請求項1記数の治療方法。
- 4.前記ヒトGM−CSFは1回当たり約1〜約10μg/kg体重の量で投与 される、請求項3記載の治療方法。
- 5.投与方法は静脈内、非経口、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、局所および経皮 より成る群から選ばれる、請求項4記載の治療方法。
- 6.投与方法は鼻腔内または経口である、請求項4記載の治療方法。
- 7.投与方法は局所または経皮である、請求項4記載の治療方法。
- 8.投与方法は静脈内、非経口、皮下または筋肉内である、請求項4記載の治療 方法。
- 9.前記用量は骨再形成速度がほぼ正常になるまでほとんど毎日投与され、その 後は正常な骨再形成速度を維持する頻度で投与される、請求項4記載の治療方法 。
- 10.骨再形成速度をほぼ正常に回復させて維持するのに有効な量の骨再形成プ ロセスの刺激剤1種またはそれ以上と共にGM−CSFを投与することから成る 、請求項1記載の治療方法。
- 11.前記GM−CSFはヒトGM−CSFである、請求項10記載の治療方法 。
- 12.骨再形成プロセスの前記刺激剤は骨形成刺激剤および骨吸収阻害剤より成 る群から選ばれる、請求項11記載の治療方法。
- 13.前記骨形成刺激剤はフッ化ナトリウム、甲状腺ホルモン、プロスタグラン ジン、チロキシン、骨形態形成タンパク質および高リン酸塩食より成る群から選 ばれる、請求項12記載の治療方法。
- 14.前記骨吸収阻害剤はジホスホネート、カルシトニン、糖質コルチコイドお よび高カルシウム食より成る群から選ばれる、請求項13記載の治療方法。
- 15.哺乳動物に仮骨形成有効量の顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子 (GM−CSF)を投与して仮骨の形成を刺激することから成る、哺乳動物の骨 折の治療方法。
- 16.投与方法は全身的である、請求項15記載の治療方法。
- 17.投与方法は局所的である、請求項15記載の治療方法。
- 18.仮骨の形成を刺激するのに有効な量の骨再形成プロセスの刺激剤1種また はそれ以上と共にGM−CSFを投与することから成る、請求項15記載の治療 方法。
- 19.有効量のGM−CSF(ただし、前記量は扶骨粗しょう症有効量および仮 骨形成有効量から選ばれる)を、骨再形成プロセスの刺激剤1種またはそれ以上 と共に含有して成る薬剤組成物。
- 20.前記GM−CSFはヒトGM−CSFである、請求項19記載の薬剤組成 物。
- 21.骨再形成プロセスの前記刺激剤は骨形成刺激剤および骨吸収阻害剤より成 る群から選ばれる、請求項20記載の薬剤組成物。
- 22.前記骨形成刺激剤はフッ化ナトリウム、甲状腺ホルモン、プロスタグラン ジン、チロキシン、骨形態形成タンパク質、局所電気刺激および高リン酸塩食よ り成る群から選ばれる、請求項21記載の薬剤組成物。
- 23.前記骨吸収阻害剤はジホスホネート、カルシトニン、糖質コルチコイドお よび高カルシウム食より成る群から選ばれる、請求項21記載の薬剤組成物。
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