JPH0769920A - 骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン - Google Patents

骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン

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JPH0769920A
JPH0769920A JP6166809A JP16680994A JPH0769920A JP H0769920 A JPH0769920 A JP H0769920A JP 6166809 A JP6166809 A JP 6166809A JP 16680994 A JP16680994 A JP 16680994A JP H0769920 A JPH0769920 A JP H0769920A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 骨量を増加させる、または骨損失を治療する
ための方法を提供する。 【構成】 副甲状腺ホルモン(PTH)とラロキシフェ
ン(raloxifene)を組み合せて使用することによって、
骨形成率を高め、骨量を増加させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、骨量を増加させるために、副甲
状腺ホルモン(PTH)をラロキシフェン(raloxifen
e)と共に用いる方法に関する。この組み合せ治療法に
よって骨形成率が高まり、骨量が増加する。
【0002】アダムスらは米国特許第5118667号
に、骨形成を促進するために骨成長因子を骨吸収阻害剤
と組み合せて、1つの組成物として同時に使用する方
法、または逐次に使用する方法を開示している。
【0003】スロヴィクらは、J.Bone & Mi
n. Res. 1:377−381、1986に、副
甲状腺ホルモン(PTH)によって骨の成長が刺激され
ることを記載している。
【0004】ラロキシフェンは米国特許第441806
8号に記載されている。米国特許出願第07/9209
33号(出願日:1992年7月28日)は、ラロキシ
フェンが骨損失を阻害あるいは防止するのに有用である
ことを開示している。ラロキシフェンは下記の構造を有
する。
【化1】
【0005】本発明はラロキシフェンおよびPTHの投
与によって骨量を増加させるための生体内組み合せ治療
法を提供するものである。この組み合せによって、1つ
の成分のみを用いる場合に比べ、より効果的な骨損失の
防止および骨の交換のための治療が得られる。
【0006】本発明は、PTHおよびラロキシフェンを
投与することによって患者の骨量を増加させるための方
法を含んでいる。
【0007】さらに本発明は、PTHおよびラロキシフ
ェンを投与することによって患者の骨損失を治療する方
法を提供する。
【0008】また本発明は、患者の骨量を増加させるた
めのPTHおよびラロキシフェンの組成物を提供する。
【0009】さらにまた本発明は、患者の骨損失を治療
するためのPTHおよびラロキシフェンの組成物を提供
する。
【0010】本発明に於いては、ラロキシフェンは、そ
の塩類およびその溶媒和物を含むものとする。PTHと
は、人間の完全なホルモンのみを含むのではなく、PT
H1−34のような骨成長促進にかかわるホルモンの一
部をなすものや、PTH−RPのような骨成長促進とい
う特性を保ちつつもアミノ酸配列がわずかに変化した類
似体をも含んでいる。
【0011】『骨吸収を阻害する』という語は、骨損失
を防止するという意味であり、具体的には、破骨細胞形
成または代謝のような直接または間接的変化によって、
既存の骨がミネラル相および/または有機マトリックス
相から除去されるのを阻害することを意味する。従っ
て、本明細書で用いる『骨吸収阻害剤』とは、破骨細胞
の形成または代謝のような直接または間接的変化による
骨損失を防止する物質を意味する。
【0012】『骨形成に有効な量』という語は、骨の形
成および分化に効果を及ぼす量という意味である。本明
細書で用いる骨形成に有効な投与量とは、また『医薬的
に有効な量』をも意味する。
【0013】本明細書で使用する『患者』という語は、
治療すなわち骨の矯正または交換を必要としている生き
た脊椎動物、例えば哺乳動物や鳥などを意味している。
このような治療は、骨折、癒着不能、欠損、人口装具埋
め込み等の場合に局部的に必要になる。このような治療
はまた、骨粗しょう症、骨関節症、パジェット病(変形
性骨炎)、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫およ
びその他の癌、加齢による骨量の減少などのような全身
性の骨の疾患の場合にも必要になる。
【0014】本明細書で用いる『治療』という語は、
(1)虚弱な状態および/または不健康な状態が発生す
るのを防止するために、予防的に作用するのに十分な量
の物質を患者に与えることを意味するかまたは、(2)
病的状態および/または病的状態の症状、および虚弱な
状態および/または不健康な状態を軽減または排除する
のに十分な量の物質を患者に与えることを意味する。
【0015】ラロキシフェンは米国特許第441806
8号に詳述されている確立した方法によって製造するこ
とができる。PTHは確立された方法により合成または
組み換えによって調製できる。PTH 1−34はカリ
フォルニア州トランスのバッチェム(Bachem)から購入
することができる。
【0016】骨損失の防止および/または欠損骨の修復
および/または骨量の増加のための薬剤は、卵巣切除し
たラットにおいて評価できる。この動物モデルはこの分
野で確立されている。(例えば、Wronskiらの(198
5)Calcif.Tissue Int.37:324−328; Ki
mmelらの(1990)Calcif.Tissue Int. 46:
101−110; およびDurbridgeらの(1990)C
alcif.Tissue Int.47:383−387を参照;以
上の全ての参考文献は本明細書の1部である。)Wronsk
iらは(1985)Calcif.Tissue Int. 43:17
9−183において、卵巣切除したラットにおける骨の
損失と骨の移動との関連性について記載している。ま
た、Hockらは、(1988)Endocrinology、 Vol.12
2,pp.2899−2904に未成熟ラットの使用につ
いて記載している。
【0017】PTHおよびラロキシフェンは逐次または
同時に、あるいは、一つの組成物として同時に患者に投
与することができる。逐次に投与する場合、PTHとラ
ロキシフェンの投与の間隔は通常1週間から1年で、好
ましくは1週間から6カ月である。好ましい投与法にお
いては、患者は、ラロキシフェンと共にか、もしくはラ
ロキシフェンは投与されずにPTHの投与を受けた後、
PTHの投与停止後ラロキシフェンを投与される。
【0018】PTHおよび/またはラロキシフェンを投
与するための本発明の医薬製剤は一般に、骨の成長を促
進するために骨発生に効果のある量の骨成長因子と医薬
的に許容される賦形剤を含んでいる。好ましい賦形剤
は、非経口投与のために認められているほとんどの担体
を含む。この担体には水、塩水、リンゲル液、ハンクス
液(Hank's solution)、およびグルコース、ラクトー
ス、ブドウ糖、エタノール、グリセロール、アルブミン
溶液などが含まれる。これらの組成物は、安定剤、酸化
防止剤、抗微生物剤、防腐剤、緩衝剤、界面活性剤、お
よびその他の補助添加剤を含んでいてもよい。PTHお
よび/またはラロキシフェンはイオン導入パッチで移送
してもよい。非経口投与のための好ましい賦形剤に関す
る詳細な論文がE.W. Martinの「Remington's Pharmace
utical Sciences」(Mack Pub. Co.,最近版の賦形剤媒
体および製剤に関する項目)に記載されている。そのよ
うな製剤については当業者に広く知られており、全身的
治療を行なうために全身的に投与されている。
【0019】組み合せ製剤を1つの組成物として投与す
る場合、PTHとラロキシフェンのモル比は約10:1
から1:10であり、好ましくは、5:1から1:5で
あり、最も好ましくは1:1である。さらに、1つの組
成物として投与する場合、その組成物の成分は分離して
いてもよいし、または互いにコンジュゲートしていても
よい。
【0020】正確な必要投与量は年齢、体格、性別、患
者の状態、治療すべき疾患の性格および病状の度合いな
どによって異なる。従って、正確な有効投与量を事前に
特定することはできず、加療者の判断によって決定され
る。しかし、通常の動物モデルを使った実験によって、
適切量を決めることはできる。一般に、全身的治療のた
めのPTHの有効投与量は、体重当たり1日約0.00
1μg/kgから約10mg/kgである。ラロキシフ
ェンの有効投与量は、体重当たり1日約0.001mg
/kgから10mg/kgである。
【0021】本発明の方法および組成物は、骨折、骨の
欠損、および骨を虚弱化する疾患を治療するのに役立
つ。この疾患の例として、骨粗しょう症、骨関節症、パ
ジェット病(変形性骨炎)、骨石灰脱失症、骨軟化症、
多発性骨髄腫およびその他の癌によって生じる骨損失、
他の医薬治療(例えばステロイド)の副作用による骨損
失、および加齢による骨量減少が挙げられる。
【0022】1つの使用法に従えば、PTHおよびラロ
キシフェンを経口投与、および/または皮下注射や静脈
注射などの非経口投与、および/または鼻腔内投与によ
って、全身的に投与することができる。
【0023】別の使用法に従えば、PTHを骨の成長ま
たは修復が必要な特定の部位に局部的に投与することが
できる。その場合、その部位にラロキシフェンを同時に
投与してもよいし、または別の媒体で投与してもよい。
あるいはまた、ラロキシフェンを局部的に投与して、P
THを別の媒体で投与してもよい。このように、PTH
および/またはラロキシフェンは、注射や外科的植え込
みなどによって、治療すべき部位に直接植え込むことが
できる。好ましい担体には、ヒドロゲル、放出を制御ま
たは遅らせる手段(例えば、アルツェット(AlzetR
(商標)ミニポンプ)、ポリ乳酸、コラーゲンマトリッ
クスが含まれる。現在のところ、好ましい担体は、粒状
の燐酸カルシウムのミネラル成分を含有するアテロペプ
チド(atelopeptide)コラーゲンの製剤である。例え
ば、同族または異種の繊維状アテロペプチドコラーゲン
(例:ザイダーム(ZydermR)(商標)コラーゲンインプ
ラント、これはカリフォルニア州、パロアルトのCollag
en Corporationより入手可能)と燐酸ヒドロキシアパチ
テトリカルシウム(hydroxyapatitetricalcium phospha
te)(HA−TCP、インディアナ州、ワルシャワのZi
mmer, Inc.より入手可能)とを組み合せた製剤であ
る。
【0024】歯科および整形外科のインプラントは、P
THとラロキシフェンとを組み合せたものでコーティン
グすることによって、インプラント装置と骨との接着を
強化することができる。もう一つの方法として、PTH
をインプラントのコーティングに使用して、ラロキシフ
ェンを別の媒体で同時にまたは逐次的に投与するか、ま
たはその逆の方法で投与してもよい。
【0025】一般に、インプラント手段は以下のように
してPTHおよび/またはラロキシフェンでコーティン
グすることができる。PTH(および、必要であれば、
ラロキシフェン)を血清アルブミン2mg/mlを含有
する燐酸緩衝溶液(PBS)中に0.01μg/mlか
ら200mg/mlの濃度で溶解させる。インプラント
の多孔質の末端をこの溶液に浸して、空気乾燥(または
凍結乾燥)させるか、またはそのまま骨部に埋め込む。
必要なら、ヒアルロン酸を最終濃度0.1mg/mlか
ら100mg/mlになるように加えるか、他の医薬的
に許容し得る賦形剤を加えることによって、このコーテ
ィング溶液の粘度を増大させる。もしくは、PTH(お
よび、必要ならば、ラロキシフェン)を含む溶液を、最
終濃度2mg/mlから100mg/mlとなるまでコ
ラーゲンゲルまたはヒトコラーゲン(例:ザイダーム
(商標)コラーゲン インプラント、カリフォルニア州
パロアルトのCollagen Corp.)と混合してペーストまた
はゲルを形成し、これを次にインプラント手段の多孔質
末端をコーティングするのに使用する。このコーティン
グしたインプラント手段をそのまま骨部に挿入するか、
または、空気乾燥し、インプラント内への新たな骨形成
を最大にする一方、柔組織のインプラント部への内部侵
入を最少にするために、埋め込む前にPBSで再水和さ
せる。
【0026】
【実施例】下記実施例は、本発明の組成物および方法を
いかに使用するかについての完全な開示と記載とを当業
者に提供するものであり、本発明の発明者らが発明であ
るとみなすものの範囲を限定することを意図したもので
はない。
【0027】ラットを生後4週で卵巣切除(OVX)
し、このラットに、sc媒体(V)またはhPTH 1
−34(P)を単独で8μg/100g/日の割合で投
与するか、または0.3mg/100g/日のscラロ
キシフェン(R)と組み合せて投与した。その投与の仕
方は次のとおりである: V 24日; R 24日;
P 24日; P&R 24日; P 12日 その後
V12日; P 12日 その後 R12; V 1
2日 その後 R12日。ラットを24日目に殺し、血
液、大腿骨、腰椎および腎臓を採取した。骨量は大腿骨
の末端半分のCaおよび乾燥重量(DW)で測定し、椎
骨は組織形態計測を行なった。
【0028】ラロキシフェンを投与されたOVXラット
の最終体重は、OVXラットまたは卵巣切除を行なって
いないラットの体重よりも少なかったので、データは1
00g体重当たりに修正した。OVXラットの大腿骨の
末端半分のCaおよびDWはシャム(sham)ラットと比
較し15%減少した。骨量はラロキシフェン(R24
日)によって約25%増加し、PTH24日によって約
42%増加した。PTHの同化効果は、投与中止後失わ
れた(P12日V12日)。ラロキシフェンはPTHと
同時に投与したとき付加的な効果を示した(OVXラッ
トに比較し65%の増加)。大腿骨の長さ、血清Caお
よび腎臓Caは全グループともに同等であった。
【表1】 最終体重 大腿骨の長さ Sham-媒体 (12日) 媒体 (12日) 201±4 28.6±0.4 OVX-媒体 (12日) 媒体 (12日) 241±5a 28.8±0.3 OVX-PTH (12日) PTH (12日) 241±4ac 29.8±0.2 OVX-ラロキシフェン(12日) ラロキシフェン(12日) 189±5b 28.5±0.2 OVX-PTH&ラロキシフェン(12日) PTH&ラロキシフェン(12日) 190±4b 28.8+0.2 OVX PTH (12日) 媒体 (12日) 245±4a 29.6±0.3 OVX PTH (12日) ラロキシフェン(12日) 208±2bc 30.0±1.2 OVX ラロキシフェン(12日) 媒体 (12日) 208±6bc 29.0±0.3 データは8匹から成るグループの平均値±sem。 有意差、p<0.05、 a 対 sham-媒体、c 対 OVX ラロキシフェン (12+12日) 生後4週間で卵巣切除(OVX)し約10週間目に殺し
たラットは、同齢の卵巣切除していないラットよりも体
重増加が多い。PTHはこの体重増加に変化を与えな
い。ラロキシフェンはPTHを共に使用するしないにか
かわらずOVXによる体重増加を妨げる。ラロキシフェ
ンを12日間投与し、次いで媒体を12日間投与したラ
ットは、OVXラットよりも体重増加は少なかったが、
ラロキシフェンを投与し続けたラットよりも体重増加が
多かった。
【0029】大腿骨の長さに効果がないということ、す
なわち骨の伸びに効果がないということは、体重の変化
が骨格の成長の変化を示すのではないことを意味する
(ラットが単に痩せただけである)。
【表2】 末端大腿骨の乾燥重量に基づいた骨量 全骨量 全骨量 全骨量 1-12 13-24 DW/100g BW Ca DW 1.sham V V 18.5±0.5ab 9.0±0.4ab 37.1±0.8ab 2.OVX V V 15.8±0.5abcd 9.3±0.5ab 38.4±1.4ab 3.OVX R R 19.7±0.5ab 9.6±0.4ab 37.1±1.2ab 4.OVX P P 22.4±0.4b 12.2±0.4 54.2±1.7 5.OVX P&R P&R 26.1±0.9a 11.6±0.4 49.5±2.0 6.OVX P V 16.7±0.3abc 9.9±0.3ab 41.0±1.0ab 7.OVX P R 17.8±0.4abcd 10.0±0.7ab 37.1±1.0ab 8.OVX V R 16.8±0.4abc 9.0±0.5ab 34.9±1.0ab p<0.05、a 対 PTH; b 対 PTHOR; c 対 ラロキシフェン; d 対 OVX V = 媒体 R = ラロキシフェン P = PTH
【表3】 小柱骨、皮層骨ともに内径が増加した。
【0030】このように、卵巣切除ラットをPTHで治
療した結果、骨形成が増加した。しかし、ラロキシフェ
ンを同時に用いて治療すると、さらに大幅に骨形成が増
加した。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 骨量を増加させるかまたは骨損失を治療
    するための、活性成分として副甲状腺ホルモンおよびラ
    ロキシフェンを含む医薬製剤。
  2. 【請求項2】 副甲状腺ホルモンとラロキシフェンのモ
    ル比が10:1から1:10である請求項1に記載の製
    剤。
  3. 【請求項3】 骨粗しょう症にかかっているかまたはか
    かりやすい患者で、かつ1つまたはそれ以上の医薬的に
    許容できる担体、賦形剤あるいは希釈剤と混合したラロ
    キシフェンを含む副甲状腺ホルモンを投与されている患
    者の治療に適用される医薬製剤。
  4. 【請求項4】 人間の骨量を増加させるかまたは骨損失
    を治療するため組み合せて使用する副甲状腺ホルモンお
    よびラロキシフェン。
  5. 【請求項5】 副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン
    を同時に投与する請求項4に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン
    を逐次に投与する請求項4に記載の化合物。
JP6166809A 1993-07-22 1994-07-19 骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン Pending JPH0769920A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US9648093A 1993-07-22 1993-07-22
US096480 1993-07-22

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JPH0769920A true JPH0769920A (ja) 1995-03-14

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ID=22257534

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6166809A Pending JPH0769920A (ja) 1993-07-22 1994-07-19 骨量を増加するための副甲状腺ホルモンおよびラロキシフェン

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EP (1) EP0635270B1 (ja)
JP (1) JPH0769920A (ja)
KR (1) KR100306852B1 (ja)
CN (1) CN1105577C (ja)
AT (1) ATE189959T1 (ja)
AU (1) AU686628B2 (ja)
BR (1) BR9402902A (ja)
CA (1) CA2128376A1 (ja)
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CZ (1) CZ289648B6 (ja)
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DK (1) DK0635270T3 (ja)
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PE (1) PE14595A1 (ja)
PH (1) PH30686A (ja)
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