KR100306852B1 - 골량을 증가시키기위한 부갑상선호르몬 및 랄옥시펜 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PTH와 랄옥시펜을 투여함으로써 환자의 골량을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 요지는 PTH와 랄옥시펜을 투여함으로써 환자의 골 손실을 치료하는 방법이다. 본 발명은 또한 환자의 골량을 증가시키기 위한 PTH와 랄옥시펜의 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 요지는 환자의 골 손실을 치료하기 위한 PTH와 랄옥시펜의 조성물이다.
Description
[발명의 명칭]
골량을 증가시키기 위한 부갑상선 호르몬 및 랄옥시펜
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 랄옥시펜(raloxifene)과 함께 사용하여 골량을 증가시키기 위한 부갑상선 호르몬(PTH)의 용도에 관한 것이다. 이렇게 조합된 요법으로 치료하면 골 형성 속도가 향상되고 골량이 증가한다.
[발명의 배경]
아담스(Adams) 등의 미합중국 특허 제5,118,667호에는 골 흡수 억제제와 함께 골 성장 인자를 하나의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 사용하여 골 형성을 촉진시키는 것이 기재되어 있다.
슬로비크(Slovik) 등의 문헌[J. Bone ＆ Min, Res. 1:377-381, 1986]에는 부갑상선 호르몬(PTH)에 의한 골 성장의 촉진작용이 보고되어 있다.
랄옥시펜은 미합중국 특허 제4,418,068호에 기재되어 있다. 1992년 7월 28일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제07/920,933호(X-7947)(본 원에 참고로 인용되어 있음)에는 랄옥시펜이 골 손실을 억제 또는 예방하는데 유용한 것으로 개시되어 있다. 랄옥시펜은 하기 구조를 갖는다:
본 발명은 랄옥시펜과 PTH를 투여함으로써 골량을 증가시키기 위한 생체내 조합 요법을 제공한다. 이런 조합은 골 손실 예방 및 골 보충(replacement)에 있어서 성분을 단독으로 사용했을 때보다 더욱 효과적인 치료법을 제공한다.
[발명의 개요]
본 발명은 PTH 및 랄옥시펜을 투여함으로써 환자의 골량을 증가시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 PTH와 랄옥시펜을 투여함으로써 환자의 골 손실을 치료하는 방법이다.
본 발명은 환자의 골량을 증가시키기 위한 PTH와 랄옥시펜의 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 요지는 환자의 골 손실을 치료하기 위한 PTH와 랄옥시펜의 조성물이다.
[발명의 상세한 설명]
랄옥시펜이라 함은 그의 염 및 용매화합물을 포함한다. PTH라 함은 인간의 완전한 호르몬을 포함하는 것 뿐만 아니라, PTH 1-34와 같이 골 성장 촉진을 담당하는 호르몬의 일부, 및 PTH-RP와 같이 아미노산 서열은 약간 변형되었으나 여전히 골 성장 촉진 특성을 갖는 유사물을 포함하는 호르몬의 일부분도 포함된다.
용어 “골 흡수의 억제”는 골 손실의 예방, 특히 파골세포의 형성 또는 대사를 직접 또는 간접적으로 변화시킴으로써 존재하는 골이 무기질 상 및(또는) 유기 매트릭스 상으로부터 제거되는, 것을 억제함을 의미한다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 용어 “골 흡수 억제제”는 파골세포의 형성 또는 대사를 직접 또는 간접적으로 변화시킴으로써 골 손실을 예방하는 약제를 의미한다.
용어 “골형성에 효과적인”은 골 형성 및 분화를 일으키는 양을 의미한다. 본 명세서에 사용되는, 골형성에 효과적인 투여량은 또한 “약학적으로 효과적이다”.
본 명세서에 사용되는 용어 “환자”는 치료를 요하는, 즉 골 회복 또는 보충을 요하는 포유동물 또는 조류 같은 살아있는 척추동물을 일컫는다. 골절, 유착불능, 결손, 보철 이식 등의 경우에는 국소적으로 치료할 필요가 있다. 골다공증, 골관절염, 파제트병, 골연화증, 골회분상실, 다발성 골수종 및 다른 형태의 종양 및 연령-관련 골량 손실 같은 전신 골 질환의 경우에도 치료를 요한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “치료”는 (1) 환자에게 예방목적으로 작용하기에 충분한 양의 성분을 제공하여 약화된 및(또는) 건강하지 못한 상태의 진전을 방지하는 것; 또는 (2) 환자에게 충분한 양의 성분을 제공하여 질병 상태 및(또는) 질병상태의 증상, 및 약화된 및(또는) 건강하지 못한 상태를 경감시키거나 또는 제거하는 것을 의미한다.
랄옥시펜은 미합중국 특허 제4,418,068호에 상세하게 기재되어 있는 것과 같은 기존의 방법에 의해 제조될 수 있다. PTH는 기존의 방법에 의해 합성 또는 재조합되어 제조될 수 있다. PTH 1-34는 캘리포니아, 토렌스의 바켐(Bachem)사로부터 구입할 수 있다.
골 손실을 예방하고(거나), 손실된 골을 원상태로 보충하고(거나) 골량을 증가시키는 약물을 난소절제된 래트에서 평가할 수 있다. 이 동물 모델은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다(예컨대 [론스키(Wronski) 등(1984) Calcif. Tissue Int. 37:324-328; 키멜(Kimmel) 등(1990) Calcif. Tissue Int. 46:101-110; 및 더브리지(Durbridge) 등(1990) Calcif. Tissue Int. 47:383-387] 참조; 이들 참고문헌은 본원에 인용되어 있음). 문헌[론스키 등(1985), Calcif. Tissue Int. 43:179-183]에서는 난소절제된 래트에서 골 손실과 골 재편성의 관계를 설명하였다. 또한 혹크(Hock) 등은 미숙한 래트를 이용하였음을 기재하고 있다[(1988) Endocrinology, vol, 122, pp. 2899-2904].
PTH 및 랄옥시펜은 순차적으로, 병행하여, 또는 단일 조성물로서 동시에 환자에게 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, PTH 투여와 랄옥시펜 투여 사이의 기간은 통상적으로는 1주 내지 1년이고, 1주 내지 6개월이 최적이다. 바람직 한 투여 방식에서는, 랄옥시펜과 함께 또는 랄옥시펜 없이 PTH를 투여한 후 PTH 투여를 중지한 다음 랄옥시펜을 환자에게 투여한다.
투여용 PTH 및(또는) 랄옥시펜을 포함하는 본 발명의 약학적 배합물은 약학적으로 허용가능한 부형제 외에 골 성장을 촉진시키는 골 성장 인자를 골형성에 효과적인 양으로 포함한다.적합한 부형제로는 비경구 투여용으로 허용된 대부분의 담체[물, 식염수, 링거(Ringer′s) 용액, 행크(Hank′s) 용액, 및 글루코오스, 락토오스, 덱스트로오스, 에탄올, 글리세롤, 알부민 등의 용액 포함]이 포함된다 이들 조성물은 임의적으로는 안정화제, 산화방지제, 살균제, 보존제, 완충제, 계면활성제 및 기타 부속 첨가제를 포함할 수 있다. PTH 및(또는) 랄옥시펜은 이온삼투요법 패치 형태로 전달될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 부형제에 대한 논의는 이. 더블유. 마틴의 문헌[“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(Mack Pub. Co., 부형제 및 제제화에 관련된 부분은 본 원에 참고로 인용됨)]에서 찾아볼 수 있다. 이들 제형은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있고 투여되어 침투 치료효과를 제공한다.
이러한 조합이 단일 조성물로서 투여되는 경우, PTH 대 랄옥시펜의 몰비는 약 10:1내지 1:10, 바람직하게는 5:1내지 1:5, 최적으로는 1:1이다. 또한, 단일 조성물로서 투여되는 경우, 이들은 조성물의 별도 성분일 수 있거나, 또는 서로 결합될 수도 있다.
필요한 정확한 투여량은 환자의 나이, 체중, 성별 및 상태, 질병의 성질 및 정도 등에 따라 달라지며; 따라서 정확한 유효량을 미리 특정하게 정할 수 없으며 치료하는 사람에 의해 결정될 것이다. 그러나, 적절한 양은 동물 모델을 사용한 일 상적인 실험에 의해 결정묄 수 있다. 일반적으로, 전신 치료를 위한 PTH의 유효량 은 1일당 약 0.001㎍/체중 kg 내지 약 10mg/체중 kg이다. 랄옥시펜의 유효량은 1 일당 약 0.001mg/체중 kg 내지 10mg/체중 kg이다.
본 발명의 방법 및 조성물은 골절, 결손, 및 골다공증, 골관절염, 파제트병, 골회분상실증, 골연화증, 다발성 골수종 및 다른 형태의 종양으로 인한 골 손실, 다른 의학적 치료(예컨대 스테로이드)의 부작용으로 인한 골 손실, 및 연령-관련 골량 손실 같은 약화된 골에서 생기는 질환을 치료하는데 유용하다.
한가지 사용방법에 따르면, 경구, 및(또는) 피하 또는 정맥내 주사 및(또는) 비강내 투여법을 포함하는 비경구 투여법으로 PTH 및 랄옥시펜을 전신 투여할 수 있다.
다른 사용방법에 따르면, PTH를 골 성장 또는 회복이 필요한 특정 부위에 국소 투여하면서 랄옥시펜을 그 부위에 동시 투여하거나 별도의 부형제 중의 랄옥시펜을 투여하거나, 또는 랄옥시펜을 국소 투여하면서 별도의 부형제 중의 PTH를 투여할 수 있다. 따라서, 주사 또는 외과적 이식에 의해 PTH 및(또는) 랄옥시펜을 치료될 부위에 직접 이식할 수도 있다. 적합한 담체는 히드로겔, 방출-제어 또는 지속 기구 (예컨대 Alzet미니펌프), 폴리락트산 및 콜라겐 매트릭스를 포함한다. 지금까지 바람직한 담체는 히드록시아파타이트트리칼슘 포스페이트(HA-TCP, 인디애나, 월소 소재의 짐머 인코포레이티드 제품)와 동질 또는 크세노그라피 섬유상 아텔로펩티드 콜라겐(ZydermCollagen Implant, 캘리포니아 팔로 알토 소재의 콜라겐 코오포레이숀 제품)의 혼합물 같은 인산칼슘 미립자 무기질 성분을 함유하는 아텔로펩티드 콜라겐의 배합물이다.
랄옥시펜과 함께 PTH로 치과 및 정형외과 이식물을 피복하여 이식 기구의 골에 대한 접착력을 향상시킬 수 있다. 다르게는, PTH를 사용하여 이식물을 피복하고 랄옥시펜을 동시에 또는 별도의 부형제 중에 순차적으로 투여할 수 있으며, 그 역도 성립한다.
일반적으로, 이식 기구는 다음과 같이 PTH 및(또는) 랄옥시펜으로 피복될 수 있다. 2mg/ml 혈청 알부민을 함유하는 인산염-완충된 염수(PBS)에 0.01㎍/ml 내지 200mg/ml의 농도로 PTH(및 필요한 경우 랄옥시펜)를 용해시킨다. 이식물의 다공성 단부를 용액에 침지시키고 공기 건조(동결건조)시키거나 또는 골 부위에 즉시 이식시킨다. 필요한 경우 최종 농도 0.1mg/ml 내지 100mg/ml로 히알루로네이트를 첨가함으로써 또는 약학적으로 허용가능한 다른 부형제를 첨가함으로써 피복 용액의 점도를 증가시킨다. 다르게는, PTH(및 필요한 경우 랄옥시펜)를 함유하는 용액을 콜라겐 젤 또는 인간의 콜라겐(ZydermCollagen Implant, 캘리포니아 팔로 알토 소재의 콜라겐 코오포레이숀 제품)과 혼합함으로써 최종 콜라겐 농도를 2mg/ml 내지 100mg/ml까지 만들어 페이스트 또는 젤을 형성시키고, 이를 사용하여 이식 기구의 다공성 단부를 피복한다. 연질 조직이 이식 부위로 파고드는 것을 최소화하면서 이식물로의 새로운 골 생성을 최대화하기 위하여, 피복된 이식 기구를 즉시 골부위에 위치시키거나 또는 이식 전에 공기건조시키고 PBS로 재수화시킨다.
[실시예]
하기 실시예는 당해 분야의 통상적인 기술자에게 본 발명의 조성물을 사용하는 방법 및 본 발명의 방법을 이용하는 방법을 완전하게 개시 및 설명하기 위해 기재한 것이며, 본 발명자들이 발명으로 간주한 영역을 제한하는 의미는 아니다.
4주령 래트를 난소절제(OVX)하고 8㎍/100g/일의 부형제(V) 또는 hPTH 1-34(P)를 단독으로 또는 0.3㎍/100g/일의 랄옥시펜(R)과 함께 하기와 같이 투여하였다: V 24일간; R 24일간; P 24일간; P＆R 24일간; P 12일 투여 후 V 12일 투여; P 12일 투여 후 R 12일 투여; V 12일간; R 12일간. 래트를 24일째에 죽여 혈액, 대퇴골, 요추 및 신장을 채집하였다. 대퇴골의 말단쪽 반의 Ca 및 건조중량 (DW)으로서 골량을 측정하였으며; 척추는 조직형태학적으로 측정하기 위하여 처리하였다.
랄옥시펜을 투여한 OVX 래트의 최종 체중이 OVX 또는 완전한 래트의 체중보다 적었으므로 데이터를 100g 체중에 대한 값으로 보정하였다. 말단쪽 반의 대퇴골 Ca 및 DW는 가짜로 처리한 래트와 비교하여 OVX에서 15% 감소하였다. 골량은 랄옥시펜 (R 24일간 투여)에 의해 약 25% 또 PTH 24일간 투여에 의해 약 42% 증가하였다. PTH의 동화 효과는 후속 투여를 중지하였을때 손실되었다(P 12일 투여후 V 12일 투여). 랄옥시펜은 PTH와 동시 투여될 때 부가적인 효과를 가졌다(OVX 대조용에 비해 65% 증가). 대퇴골 길이, 혈청 Ca 및 신장 Ca는 모든 그룹에서 비슷하였다.
데이터는 8마리 래트의 그룹에 대해 평균±평균의 표준 오차로서 표현.
상당한 차이, p<0.05, a vs 대조용 = 부형제.
c vs OVX ralox(12+12d).
4주령이고 약 10주에 죽은 난소절제된 래트는 동일한 연령의 완전한 래트보 다 체중이 더 무거웠다. PTH는 이 체중 증가를 변화시키지 않는다. 랄옥시펜은 PTH의 존재 및 부재하에 OVX와 관련된 체중 증가를 막는다. 12일간 랄옥시펜을 투여한 다음 12일간 부형제를 투여한 래트는 OVX 대조용보다 체중 증가가 적으나 랄옥시펜을 계속 투여한 래트보다는 체중 증가가 많았다.
대퇴부 길이에 대한 효과가 없으므로, 골 성장 길이의 측정치는 체중 변화가 골격 성장의 변화(래트가 여위어지기 시작함)를 나타내는 것은 아니라는 것을 의미한다.
따라서, 난소절제된 래트를 PTH로 치료하면 골 형성이 증가한다. 그러나, 랄옥시펜으로 동시에 치료함으로써 이러한 증가가 눈에 띄게 향상되었다.
Claims (2)
- 약학적으로 허용가능한 1종 이상의 부형제와 함께 부갑상선 호르몬 및 랄옥시펜을 포함하는, 인간의 골량을 증가시키거나 또는 골 손실을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 부갑상선 호르몬 대 랄옥시펜의 몰비가 10:1 내지 1:10인 조성물.
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