JP2778632B2 - 卵巣癌の治療用医薬組成物 - Google Patents

卵巣癌の治療用医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、水溶性カンプトテシン類似体類の化合物、
例えば、トポテカン(topotecan)を有してなる、卵巣
癌に苦しむヒトにおける卵巣癌治療用医薬組成物に関す
る。
真核細胞内のDNAヘリックスの構造は、遺伝物質を鋳
型として用いるために細胞器官が解決しなければならな
いあるトポロジー的な問題を課する。DNA鎖の分離は、D
NA複製および転写のような細胞過程に基本的なものであ
る。真核DNAは、染色体タンパク質によりクロマチン中
に組織化されているため、末端は押し込められ、鎖は、
トポロジーを変える酵素の助けによらねば解けない。DN
Aヘリックスに沿っての転写または複製複合体の進行
は、これらの過程の間に生じるねじれの負担を緩和する
スウィベル点により促進されると、長い間考えられてき
た。
トポイソメラーゼは、真核細胞においてDNAトポロジ
ーを変化させる能力を有する酵素である。それらは、重
要な細胞機能および細胞増殖にとって決定的なものであ
る。真核細胞には、I型およびII型の2種のトポイソメ
ラーゼがある。
トポイソメラーゼIは、分子量約100,000のモノマー
の酵素である。該酵素は、DNAに結合し、一時的な一本
鎖切断を誘導し、二重らせんを解き(またはそれが解く
ことを許容する)、ついで、DNA鎖からの分離の前にそ
の切れ目を再閉する。
中国およびインド原産の木から生産される水に不溶性
のアルカロイドであるカンプトテシンおよび他の少数の
その同種物は、トポイソメラーゼIを阻害することが知
られている唯一の化合物群である。
臨床的効果の欠如、許容できない用量限定毒性、予期
できない毒性、乏しい水溶性および/または許容できな
い貯蔵寿命安定性のため、カンプトテシンおよび他のト
ポイソメラーゼI阻害同種物が、細胞溶解剤としての臨
床薬の発展に魅力的であることは証明されていない。
従って、カンプトテシンおよび関連トポイソメラーゼ
I阻害同種物の上記の望ましくない特徴を回避するトポ
イソメラーゼI阻害剤が必要とされている。トポテカン
または水溶性カンプトテシン類似体類のいずれかの化合
物は、かかる必要性を満たすDNAトポイソメラーゼIの
特異的阻害剤である。
発明の概要 本発明は、有効量の水溶性カンプトテシン類似体類の
化合物をヒトに投与することを特徴とする、卵巣癌で苦
しむヒトにおける卵巣癌の治療方法に関する。
また、本発明は、有効量のトポテカンをヒトに投与す
ることを特徴とする、卵巣癌で苦しむヒトにおける卵巣
癌の治療方法に関する。
発明の詳細な記載 「水溶性カンプトテシン類似体類の化合物」なる語
は、全開示を出典明示により本発明の一部とする米国特
許第5,004,758号で特許請求されているいずれかの化合
物を意味する。水溶性カンプトテシン類似体類のいずれ
かの化合物(その医薬上許容される塩、水和性および溶
媒和物を包含する)の製造ならびに水溶性カンプトテシ
ン類似体類および不活性な医薬上許容される担体または
希釈剤よりなる経口的および非経口的医薬組成物の製造
は、米国特許第5,004,758号に広範に記載されている。
同じ広範な記載が、全開示を出典明示により本明細書の
一部とする1989年6月21日に公開番号EP 0 321 122号と
して公開された欧州特許出願第88311366.4号に見られ
る。水溶性カンプトテシン類似体類の好ましい化合物
は、式: [式中、 a)XはヒドロキシおよびRはトリメチルアンモニウム
メチル; b)XはヒドロキシおよびRはN−メチルピペラジニル
メチル; c)XはヒドロキシおよびRはN−メチルアニリノメチ
ル; d)XはヒドロキシおよびRはシクロヘキシルアミノメ
チル; e)XはヒドロキシおよびRはN,N−ジメチルアミノエ
チルオキシメチル; f)XはヒドロキシおよびRはシクロプロピルアミノメ
チル; g)XはヒドロキシおよびRはモルホリノメチル; h)XはヒドロキシおよびRはアミノメチル;および i)XはヒドロキシおよびRはシアノメチル;および j)XはヒドロキシおよびRはジメチルアミノメチル を示す] で表される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
る塩、水和性および溶媒和物を包含する。
トポテカンは、水溶性カンプトテシン類似体類の最も
好ましい化合物である。本明細書中で使用する「トポテ
カン」なる語は、式: で表される化合物((S)−9−ジメチルアミノメチル
−10−ヒドロキシカンプトテシン)およびそのいずれか
の医薬上許容される塩、水和性または溶媒和物を意味す
る。トポテカンの化合物は、(S)−10[(ジメチルア
ミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H
−ピラノ[3′,4′:6,7]インドリジノ[1,2−b]キ
ノロン−3,14(4H,12H)−ジオンである。
トポテカンは、酸と塩を形成する9位の塩基性側鎖の
存在により水溶性である。トポテカンの好ましい塩形態
は、塩酸塩、酢酸塩およびメタンスルホン酸塩を包含す
る。トポテカンのE環ラクトンのアルカリ加水分解の際
に形成されるカルボキシラートのアルカリ金属塩形態も
また、例えばナトリウム塩のような可溶性の塩を与える
であろう。
トポテカン(その医薬上許容される塩、水和物および
溶媒和物を包含する)の製造ならびにトポテカンおよび
不活性な医薬上許容される担体または希釈剤よりなる経
口的および非経口的医薬組成物の製造は、米国特許第5,
004,758号に広範に記載されている。同じ広範な記載
が、1989年6月21日に公開番号EP 0 321 122号として公
開された欧州特許出願番号88311366.4に見られる。
本発明は、有効量の水溶性カンプトテシン類似体類の
化合物をヒトに投与することを特徴とする、卵巣癌で苦
しむヒトにおける卵巣癌の治療方法に関する。本発明の
ひとつの好ましい態様は、有効量のトポテカンをヒトに
投与することが特徴とする、卵巣癌で苦しむヒトにおけ
る卵巣癌の治療方法に関する。
本明細書中に使用する「卵巣癌」なる語は、卵巣の腺
癌を意味する。
本明細書中で使用する「卵巣癌の治療」なる語は、卵
巣癌細胞の増殖の阻害を意味する。好ましくは、かかる
治療はまた、腫瘍増殖の後退、すなわち、測定できる腫
瘍の大きさの減少につながる。最も好ましくは、かかる
治療は腫瘍の完全な後退につながる。
「投与する」なる語は、非経口的または経口的投与を
意味する。「非経口的」は、静脈内、皮下および筋内投
与を意味する。
本明細書中で使用する「有効量の水溶性カンプトテシ
ン類似体類の化合物」および「有効量のトポテカン」な
る語は、卵巣癌の治療につながる治療手段を意味する。
実際の好ましい治療手段は、とりわけ、投与様式、用い
る水溶性カンプトテシン類似体類の化合物(例えばトポ
テカン)の個々の配合、投与様式および治療される個々
の受容者によって変化すると考えられる。一定の条件の
ための最適な治療手段は、本明細書中に記載の情報およ
び米国特許第5,004,758号に概略されている情報を考慮
して、通常の治療決定試験の手段により当業者が確かめ
ることができる。1989年6月21日に公開番号EP 0 321 1
22号として公開された欧州特許出願第88311366.4号に同
じ情報が見られる。
水溶性カンプトテシン類似体類の化合物の非経口的投
与の場合、一般に用いられる治療手段は、連続して約1
〜約5日間の1日当たり約0.5〜約25.0mg/m2体表面積で
ある。より好ましくは、用いる治療手段は、連続して約
5日間の1日当たり約1.0〜約2.5mg/m2体表面積であ
る。最も好ましくは、用いる治療手段は、連続して約5
日間の1日当たり約1.5〜約2mg/m2体表面積である。好
ましくは、初期投与計画および患者の正常細胞の回復に
依存して、約7日間〜約28日間隔で(治療開始の日か
ら)少なくとも1回、該治療手段を繰り返す。最も好ま
しくは、腫瘍反応に基づき、該治療手段を反復し続け
る。
好ましくは、非経口的投与は、短時間(例えば30分)
または長時間(例えば24時間)静脈注入によるものであ
る。より好ましくは、トポテカンを30分静脈注入により
投与する。
この場合、前処理をされていないまたは軽く前処理を
された患者に対する、トポテカンによる、使用する最も
好ましい非経口的治療手段は、連続して5日間の短時間
静脈注入により投与される1日当たりトポテカン1.5mg/
m2体表面積の初期治療手段であると考えられている。こ
の初期手段の薬関連作用から患者が十分に回復した場
合、1日当たりトポテカン2.0mg/m2体表面積の追加的治
療手段を、5日間連続して短時間静脈注入により投与
し、腫瘍反応に基づいて反復する。
この場合、重く前処理をされた患者に対する、トポテ
カンによる、使用する最も好ましい非経口的治療手段
は、連続して5日間の短時間静脈注入により投与される
1日当たりトポテカン1.0mg/m2体表面積の初期治療手段
であると考えられている。この初期手段の薬関連作用か
ら患者が十分に回復した場合、1日当たりトポテカン1.
5mg/m2体表面積の追加的治療手段を、5日間連続して短
時間静脈注入により投与して、腫瘍反応に基づいて反復
する。
水溶性カンプトテシン類似体類の化合物の経口的投与
の場合、一般に用いられる治療手段は、連続して約1日
〜約5日間の1日当たり約1.0〜約50.0mg/m2体表面積で
ある。より好ましくは、用いる治療手段は、連続して約
5日間の1日当たり約1.5〜約5.0mg/2体表面積である。
好ましくは、初期投与計画および患者の正常細胞の回復
に依存して、約7日〜約28日間隔で(治療開始の日か
ら)少なくとも1回、該治療手段を繰り返す。最も好ま
しくは、腫瘍反応に基づき、該治療手段を反復し続け
る。
臨床的医薬情報 トポテカンについては、フェイズI臨床試験が現在進
行中である。以下の医薬情報が臨床医に提供されてい
る。
提供法:5mg(塩基の)を100mgマンニトールと共に含
有するバイアルとして。pHはHCl/NaOHで3.0に調整され
ている。凍結乾燥粉末は明黄色である。もとのままのバ
イアルでは、冷凍下(摂氏2〜8℃)で貯蔵すべきであ
る。
溶液調整:5mgバイアルを2mlの注射用滅菌水(USP)で
再構成する場合、ml当たり2.5mgの塩基としてのトポテ
カンおよび50mgのマンニトール(USP)を含有する。溶
解性および安定性を考慮して、トポテカンは緩衝溶液で
希釈または混合してはならない。
安定性:もとのままのバイアルの貯蔵寿命の監視が続
けられている。単独使用の凍結乾燥投与形態は抗菌性保
存剤を全く含有しないため、再構成された溶液は、最初
にバイアルに入れてから8時間経過後に捨てることを勧
める。さらに、再構成された溶液を、室温で貯蔵された
プラスティックバッグ中の5%デキストロース注射液
(USP)(「D5W」)または0.9%塩化ナトリウム注射液
(USP)(「NS」)中に0.02mg/mlおよび0.1mg/mlの濃度
まで希釈した希釈液は、以下の安定性結果を与える。
生理食塩水(10ug/mlまたは500ug/ml)またはデキス
トロース(6.7ug/mlまたは330ug/ml)中に希釈したトポ
テカンは、つりさげ袋中で24時間安定であり、少なくと
も95%回収である。
治療用量:治療用量は、塩化ナトリウム注射液(US
P)(保存剤なし)の150mlの最終用量に希釈し、30分か
けれ投与すべきである。該治療用量は冷凍下で保存し、
光から保護し、24時間以内に使用すべきである。
有用性 2個の白金含有前投与(すなわち、シスプラチン−シ
クロホスファミド組み合わせ投与およびカルボプラチン
単剤での治療)に抵抗性の卵巣癌のヒトの患者1人に、
5日間連続の1日当たりトポテカン1.5mg/m2体表面積の
静脈内投与よりなる治療手段を与えた。この治療手段
を、週毎に、21日間隔(治療開始の日から)で9回より
多く、合計10回の処理を繰り返した。CAT(コンピュー
タライズド・アキシアル・トモグラフィー)スキャンで
腫瘍の大きさの後退を評価した。上記の2個の治療計画
の後、腫瘍の大きさの後退が観察された。4回の治療手
段の後では、より一層大きな反応が観察された。少なく
とも10回目の治療まで、この臨床的に重要な反応が維持
された。すなわち、50%を越える腫瘍の大きさの後退が
観察された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/47 C07D 491/22 CA(STN) REGSTRY(STN)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I): [式中、 a)XはヒドロキシおよびRはトリメチルアンモニウム
    メチル; b)XはヒドロキシおよびRはN−メチルピペラジニル
    メチル; c)XはヒドロキシおよびRはN−メチルアニリノメチ
    ル; d)XはヒドロキシおよびRはシクロヘキシルアミノメ
    チル; e)XはヒドロキシおよびRはN,N−ジメチルアミノエ
    チルオキシメチル; f)XはヒドロキシおよびRはシクロプロピルアミノメ
    チル; g)XはヒドロキシおよびRはモルホリノメチル; h)XはヒドロキシおよびRはアミノメチル; i)XはヒドロキシおよびRはシアノメチル;または j)XはヒドロキシおよびRはジメチルアミノメチルを
    意味する] で示される化合物、またはそのいずれかの医薬上許容さ
    れる塩、水和物または溶媒和物を有してなる医薬組成物
    であって、一日当たり1.0ないし2.5mg/m2体表面積にて
    用いることを特徴とする、卵巣癌に苦しむヒトにおける
    卵巣癌治療用医薬組成物。
  2. 【請求項2】経口投与する請求項1記載の医薬組成物。
  3. 【請求項3】非経口投与する請求項1記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項4】1〜5日間連続的に用いる請求項1記載の
    医薬組成物
  5. 【請求項5】連続して5日間用いる請求項1記載の医薬
    組成物。
  6. 【請求項6】7日〜28日間隔で少なくとも1回治療手段
    を行うのに用いられる請求項1記載の医薬組成物。
  7. 【請求項7】投与を短時間または長時間の静脈内注入に
    て行う請求項3記載の医薬組成物。
  8. 【請求項8】投与を30分の静脈内注入にて行う請求項7
    記載の医薬組成物。
  9. 【請求項9】投与を24時間の静脈内注入にて行う請求項
    7記載の医薬組成物。
  10. 【請求項10】化合物がトポテカンである請求項1記載
    の医薬組成物。
  11. 【請求項11】一日当たり1.0ないし2.5mg/m2体表面積
    にて用いる卵巣癌用医薬組成物を製造するのに、式: [式中、 a)XはヒドロキシおよびRはトリメチルアンモニウム
    メチル; b)XはヒドロキシおよびRはN−メチルピペラジニル
    メチル; c)XはヒドロキシおよびRはN−メチルアニリノメチ
    ル; d)XはヒドロキシおよびRはシクロヘキシルアミノメ
    チル; e)XはヒドロキシおよびRはN,N−ジメチルアミノエ
    チルオキシメチル; f)XはヒドロキシおよびRはシクロプロピルアミノメ
    チル; g)XはヒドロキシおよびRはモルホリノメチル; h)XはヒドロキシおよびRはアミノメチル; i)XはヒドロキシおよびRはシアノメチル;または j)XはヒドロキシおよびRはジメチルアミノメチルを
    意味する] で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
    る塩、水和物または溶媒和物を使用する方法。
  12. 【請求項12】経口投与に用いられる医薬組成物の製造
    における請求項11記載の方法。
  13. 【請求項13】非経口投与に用いられる医薬組成物の製
    造における請求項11記載の方法。
  14. 【請求項14】化合物がトポテカンである請求項11記載
    の方法。
  15. 【請求項15】化合物がトポテカンである請求項12記載
    の方法。
  16. 【請求項16】化合物がトポテカンである請求項13記載
    の方法。
JP4507268A 1991-02-21 1992-02-07 卵巣癌の治療用医薬組成物 Expired - Lifetime JP2778632B2 (ja)

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