JP2732924B2

JP2732924B2 - （１ｓ，２ｓ，３ｒ，５ｒ）―２―［（３ｓ）―２―ハロゲン―３―ヒドロキシ―１―アルケン（イニル）］―３―トリアルキルシリル―オキシ―７，７―（２，２―ジメチル―トリメチレンジオキシ）―ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物およびその製造方法

Info

Publication number: JP2732924B2
Application number: JP1510589A
Authority: JP
Inventors: ハレ，ミヒャエル; ヴェスターマン，ユルゲン
Original assignee: SHEERINGU AG
Current assignee: SHEERINGU AG
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-13
Publication date: 1998-03-30
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: ES2061960T3; HU896057D0; EP0366216B1; DE58906700D1; ATE100108T1; JPH04501110A; HU205124B; EP0366216A1; DE3835162A1; US5288878A; WO1990003974A1; HUT57222A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は（1S,2S,3R,5R）−２−［（3S）−２−ハロ
ゲン−３−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−３
−トリアルキルシリル−オキシ−7,7−（2,2−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.0］オク
タン化合物の15−ケトカルバサイクリン中間生成物（PG
命名法）をジイソブチルアルミニウム−2,6−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチル−フェノキシドで還元することによ
り製造する新規な方法に関する。

薬理的に効果のあるカルバサイクリン（Carbacycli
n）類似の“シカプロスト”（Cicaprost）ないしは“エピタロプロスト”（Eptaloprost）合成では、15−ケト基の15α−ヒドロキシ基への還元は
該合成の中間段階で重要な役を演じる。硼水素化ナトリ
ウムのような技術的に容易にやりやすい試薬での還元は
所望せざる15β−ヒドロキシエピマーとの混合物にな
る。該両エピマーはクロマトグラフィーにより互に分離
しなければならない。（経済的理由からは該15β−ヒド
ロキシエピマーは逆酸化しあらためて還元し15−エピマ
ーに分離しなければならない等）。

吸着剤および溶剤量の分離に要する費用は、15β−ヒ
ドロキシエピマーを多く分離しなければならない程それ
だけ高くつく。簡単な水素化物試薬で調製するこれまで
の公知の方法によれば15α−ヒドロキシエピマーの製造
のためには比較的高い費用が必要である。従ってカルバ
サイクリン類似の合成の際の15−ケトン基の化学的還元
を15α−ヒドロキシエピマーの収率を考慮してさらに改
良する課題が生じる。

本発明は一般式Ｉ［式中Ｘ塩素または臭素 R₁ 直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルキル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルケニル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルキニル R₂,R₃,R₄ そのつど同じかまたは異っていてもよくC₁〜C₄アルキル
および場合によりC₁〜C₄アルキル基で置換されたフェニ
ルを表わすことができ、その際13,14二重結合がＣ−鎖
に関してトラス形を有する］の（1S,2S,3R,5R）−２−［（3S）−２−ハロゲン−３
−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−３−トリア
ルキルシリイル−7,7−（2,2−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−ビシクロ−［3.3.0］−オクタン化合物の一
般式II ［式中X,R₁,R₂,R₃,R₄は前記記載の意味を表わす］のα
−ハロゲンエノンをジイソブチルアルミニウムヒドリド
および2,6−ジ−ｔ−４−メチル−フェノールから製造
された試薬での立体選択性還元による製造方法に関す
る。

記述した光学的異性体は哺乳動物組織からの相応する
プロスタサイクリンと同じ相対的立体化学的配置を、ま
たは、中間生成物の場合には哺乳動物からのプロスタサ
イクリンと同じ相対的立体化学的配置を有するプロスタ
サイクリンのような生成物がもつその立体化学的配置を
有する。

カルバサイクリン、プロスグランジンおよびプロスタ
サイクリンの合成における主要な問題は官能基の立体選
択的導入である。特別な問題は一致して動く側鎖におい
てC15の立体化学的制御である。

従って15β−ヒドロキシエピマーに対して有利に15α
−ヒドロキシエピマーを製造することがきわめて度々所
望された。というのはこの立体化学的配位は後のプロス
タサイクリン類の化合物での反応において公知の方法で
は保持して残っているからである。こうして所望の薬理
学上の特性を有するPGF2αのようにC15の同一状態を有
する化合物が得られる。

これまで15−ヒドロキシ基は15ケトンの還元によって
製造されたが、この際還元剤としてはNaBH₄、NaBH₄/CeC
l₃、Zn（BH₄）_２が使われた。

それでも上述の還元剤はそれらが15−ヒドロキシエピ
マーの混合物を生産する欠陥を有する。Ｓ−バイナル
（Binal）−Ｈのようなほかの還元剤はたしかに15α−
ヒドロキシエピマーの有利なように高い立体選択性を与
えるが高価であり、低温（−100〜−120℃）でのみ使用
できるにすぎずその上きわめて過剰に使用しなければな
らない。

時たま還元の立体選択性はC-11の防護基の種類に結び
つく。例えば−130℃でｐ−フニルフニル−カルバモイ
ル基および立体的に妨げられるリチウムまたはトリアル
キル水素化ホウ酸カリウムで15α/15β比率92:8が達成
された。

ほかの還元剤はジイソブチルアルミニウム−2,6−2t
−ブチル−４−メチル−フェノキシドである。これは15
−ケト還元を異なるプロスタグランジンおよびプロスタ
サイクリンで行うために利用し得る。

ヨーロッパ特許第234158号明細書はイソカルバサイク
リン中間生成物のための可能な還元剤としてジイソブチ
ルアルミニウム−2,6−2t−ブチル−４−メチル−フェ
ノキシドを挙げているが、この申請書中に一つの実施例
も挙げてない。E.J.CoreyらはJacs 106.3875（1984）で
およびW.BartmannらはAnn.321（1987）で再生すること
はむづかしい10等量までの高い試薬過剰でのみで非ハロ
ゲン化のエノンから15α−ヒドロキシエピマーの高収率
を達成した。それでも高い立体選択性を達成するために
は11の位置にヒドロキシル基が存在してなくてはならな
い。

しかし遊離のヒドロキシル基は、プロスタサイクリン
の構成へのひき続いての反応で妨害し得るから、合成上
欠陥がある。

表１が示すように、15−ケト還元は保護された11−ヒ
ドロキシ基を有する化合物に対して基本的には僅かの立
体選択性を生み出す。

ところで、11の位置でシリルエーテル（TBDMS＝ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシまたはTBDPS＝ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）で保護されたα−ハロゲンエ
ノン（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）
がトルエン中のジイソブチルアルミニウム−2,6−2t−
ブチル−４−メチル−ヘノキシド1.1〜1.5等量で−70°
〜−80℃で４時間で高収率約理論の80％および高い立体
選択性（エピマー比92.7〜97.4％）で15α−ヒドロキシ
エピマーに還元され、その際ごく僅かな試薬過剰が簡単
な再生を可能にすることが見出された。

次の一覧表は本発明による方法を立証する。

それに対してハロゲン化されてない、位置11で保護さ
れているケトン（13）、（14）、（15）および（16）は
また同じ還元剤の20等量で−78℃で僅かに約10％および
それぞれ立体選択性なしに還元されるに過ぎない。

本発明による立体選択の還元は低温−40°〜−100
℃、有利には−70〜−80℃で行う。反応のための希釈剤
はトルエンで、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサ
ン、ジメトオキシエタンのようなほかの溶剤は立体選択
性を減少する。

完全な反応を保証するためには還元は有利にはジイソ
ブチルアルミニウム−2,6−2t−ブチル−４−メチル−
フェノキシドの僅かな過剰（1.1〜1.5等量）で行う。

反応時間は１〜12時間で、有利には２〜４時間であ
る。再生は有利にはアルミン酸塩のイソプロパノールで
のアルコリシスにより引続いて水で分解、水酸化アルミ
ニウム沈澱の吸引濾過、乾燥および真空中で有機相の濃
縮で行う。

化合物（１）の製造は公知であり（ヨーロッハ特許第
268548号明細書）、化合物（２）〜（６）の製造はそれ
に相当して行う。

次の例は式IIのα−ハロゲンエノンの製造を説明す
る。

例１（1S,2S,3R,5R）−２［（Ｚ）−（4S）−２−Br−４
−メチル−３−オキシ−１−ノネン−６−イニル］−３
−ｔ−ブチルジメチルシリイルオキシ−7,7−（2,2−ジ
メチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.
0］−オクタン（１）製造 1.滴下漏斗、KPG−撹拌機および内部温度計を有する１
三口フラスコに窒素下水素化ナトリウム（50％ホワイ
トオイル中）4.48g取りTHF93.5mlおよびトルエン16.5ml
の混合物を滴加した。

2.該懸濁液を２℃に冷却し（3S）−３−メチル−２−オ
キソ−５−オクチニル−ホスホン酸−ジメチルエステル
22.97gのTHF93.5mlおよびトルエン16.5ml中の溶液を温
度が８℃を越えないように滴加した。

3.テトライソプロピルオルトチタネート1.3mlを加えた
１〜２℃で45分間再撹拌した。

4.N−ブロモスクシンイミド20.72gを一度に加え１〜２
℃で45分間再撹拌した。

5.（1S,2S,3R,5R）−7,7−（2,2−ジメチル−トリ−メ
チレンジオキシ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−ビシクロ−［3.3.0］−オクタン−カルボアルデヒ
ド27.5gの純THF187mlおよびトルエン33ml中の溶液を15
分間に滴加した。

6.該反応混合物を氷冷却の下３時間撹拌し、それから約
15℃に16時間以上加熱した。

7.該反応混合物を数滴の氷酢酸でpH7に調整し回転式蒸
発器で約100mlの容積に濃縮した。

8.該残渣を水200mlおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル2
00mlに加え、水溶相を800mlに希釈しメチル−ｔ−ブチ
ルエーテル各150mlで３回抽出した。

9.メチル−ｔ−ブチルエーテル抽出液を水100mlで洗浄
し硫酸ナトリウム80g上で乾燥した。

10.硫酸ナトリウムを濾過除去しメチル−ｔ−ブチルエ
ーテル約50mlで再洗浄した。

11.濃縮し残渣をシリカゲル2000gに対してヘキサン／酢
酸エステル100:0〜80:20でクロマトグラフィーで分析し
た。

収量:30.73g＝理論量72.6％特色：無色の油［α］²⁰（ｃ＝1,CHCl₃） 589 578 546 436 365nm ＋19.7 ＋20.7 ＋24.2 ＋48.0 ＋86.5゜分析：ＣＨ Br ％計算値 61.36 8.34 14.08 測定値 61.46 8.04 13.90 これに相当してα−ハロゲン−エノン（２）、
（３）、（４）、（５）および（６）を製造した。

例２（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（4R）−２−Br−
４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−7,7−（2,2−ジ
メチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.
0］−オクタン（２）分析ＣＨ Br ％計算値 61.36 8.34 14.08 測定値 61.34 8.11 13.83 ［α］_D ²⁰＝−4.4（ｃ＝1,CHCl₃）例３（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（4S）−２−Cl−
４−メトキシ−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−7,7−（2,2−
ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.
3.0］−オクタン（３）分析ＣＨ Cl ％計算値 66.57 9.05 6.78 測定値 66.76 8.95 6.78 ［α］_D ²⁰＝＋11.1（ｃ＝1,CHCl₃）例４（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（4R）−２−Cl−
４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−
３−ｔ−ブチルジメチルシルロキシ−7,7−（2,2−ジメ
チル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.
0］−オクタン（４）分析：ＣＨ Cl ％計算値 66.57 9.05 6.78 測定値 66.09 8.38 7.38 ［α］_D ²⁰＝−5.0（ｃ＝1,CHCl₃）例５（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｅ）−２−Br−３−オキ
ソ−１−オクテニル−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリイ
ルオキシ−7,7−（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオ
キシ）−ビシクロ−［3.3.0］−オクタン（５）分析ＣＨ Br ％計算値 59.65 8.71 14.70 測定値 59.94 8.40 14.34 ［α］_D ²⁰＝＋4.5（ｃ＝1,CHCl₃）例６（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（4S）−２−Br−
４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−
３−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−7,7−（2,2
−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−
［3.3.0］−オクタン（６）分析ＣＨ Br ％計算値 67.71 7.43 11.54 測定値 67.61 6.93 11.19 ［α］_D ²⁰＝＋48゜（ｃ＝1,CHCl₃）本発明による方法の実施を次の例により説明する。

例７（1S,2S,3R,5R）−２［（Ｚ）−（3S,4S）−２−Br−
３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニ
ル］−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−7,7−
（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシク
ロ−［3.3.0］−オクタン（７）製造 1.滴下漏斗、KPG撹拌機および内部温度計を有する500ml
3口フラスコ中に窒素下ジバー（Dibah）‐Ｔ（トルエン
中20％）65.46mlを取った。

2.2℃に冷却しイオノール（Ionol）18.46gのトルエン50
ml中の溶液を、温度が４℃を越えて上がらないように滴
加した。

3.45分間再撹拌し−75℃に冷却した。

4.（1S,2S,3R,5R）−２［（Ｚ）−（4S）−２−Br−４
−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−３
−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−7,7−（2,2−ジ
メチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.
0］−オクタン29.73gのトルエン60ml中の溶液を75分内
に、温度が−70°を越えて上がらないよう加えた。

5.該オレンジ色になった溶液を−70℃で45分間−75℃で
再撹拌した。

6.イソプロパノール12mlを一滴ずつ加え冷却浴を除去し
た。

7.−20℃で注意深く重炭酸ナトリウム溶液40mlを一滴ず
つ加えた。

8.30分再撹拌し生じた白色懸濁液をG4−フリットで吸引
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引して重量一定まで
濃縮した。

10.残渣をシリカゲル2000gに対しトルエン／酢酸エステ
ル100:0〜90:10でクロマトグラフィーを分析した。

収量:24.32g＝理論量の81.5％特性：無色の油［α］（ｃ＝1,CHCl₃） 589 578 546 436 365nm ＋23.6 ＋24.3 ＋28.3 ＋53.8 ＋98.1゜分析：ＣＨ Br ％計算値 61.14 8.67 14.02 測定値 61.36 8.28 13.40 これに相当して以下のアルコール（８）、（９）、
（10）、（11）、（12）を製造した。

例８（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（3S,4R）−２−Br
−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニ
ル］−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−7,7−
（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシク
ロ−［3.3.0］−オクタン（８）分析ＣＨ Br ％計算値 61.14 8.67 14.03 測定値 61.64 8.66 14.16 ［α］_D ²⁰＝−15.0（ｃ＝1,CHCl₃）例９（1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（3S,4S）−２−Cl
−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニ
ル］−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−7,7−
（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシク
ロ−［3.3.0］−オクタン（９）分析ＣＨ Cl ％計算値 66.32 9.40 6.75 測定値 66.64 9.25 6.60 ［α］_D ²⁰＝＋16.4（ｃ＝1,CHCl₃）例10 （1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（3S,4R）−２−Cl
−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニ
ル］−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−7,7−
（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシク
ロ−［3.3.0］−オクタン（10）分析ＣＨ Cl ％計算値 66.32 9.40 6.75 測定値 66.43 9.25 6.78 ［α］_D ²⁰＝＋30.2（ｃ＝1,CHCl₃）例11 （1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（3S）−２−Br−
３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−３−ｔ−ブチル−
ジメチルシロキシ−7,7−（2,2−ジメチル−トリ−メチ
レンジオキシ）−ビシクロ［3.3.0］−オクタン（10）分析ＣＨ Br ％計算値 59.44 9.05 14.41 測定値 59.70 8.61 14.08 ［α］_D ²⁰＝＋9.4（ｃ＝1,CHCl₃）例12 （1S,2S,3R,5R）−２−［（Ｚ）−（3S,4S）−２−Br
−４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］
−３−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−7,7−
（2,2−ジメチル−トリ−メチレンジオキシ）−ビシク
ロ−［3.3.0］−オクタン（12）分析ＣＨ Br ％計算値 67.51 7.70 11.52 測定値 67.47 7.62 11.05 ［α］_D ²⁰＝＋46.0（ｃ＝1,CHCl₃）薬理学上効果のあるシイカプロスト（Cicaprost）は
W.Skuballaら（J.Med.Chem.1986,Vol.29,313）によれば
式１の化合物から塩基性触媒によりHX離脱および引き続
いて酸性の触媒により保護基（ケタール、シリルエーテ
ル）の分離により得られる（1S,2S,3R,5R）−３−ヒド
ロキシ−２−［（3S,4S）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−1,6−ノナジイニル］−ビシクロ［3.3.0］オクタン
−７−オンから製造される。該両最終工程段階は文献に
より公知である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）―２―［（３Ｓ）―２―ハロゲン―３―ヒドロキシ―１―アルケン（イニル）］―３―トリアルキルシリル―オキシ―７，７―（２，２―ジメチル―トリメチレンジオキシ）―ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物およびその製造方法

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ［式中Ｘ塩素または臭素 R₁ 直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子７までのアルキル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子７までのアルケニル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子７までのアルキニル R₂,R₃,R₄ そのつど同じかまたは異ってもよくC₁〜C₄アルキルおよ
び場合によりC₁〜C₄アルキル基で置換されたフェニルを
表わすことができ、その際13,14二重結合がＣ−鎖に関
してトラス形を有する］の（1S,2S,3R,5R）−２−［（3S）−２−ハロゲン−３
−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−３−トリア
ルキルシリル−オキシ−7,7−（2,2−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−ビシクロ−［3.3.0］−オクタン−
化合物の一般式II ［式中X,R₁,R₂,R₃,R₄は前記記載の意味を表わす］のα
−ハロゲン−エノンをジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドおよび2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェノー
ルから製造される試薬での立体選択の還元による製造方
法。