JP2721042B2 - ３−置換−２−オキシインドール−１−カルボキサミド医薬組成物 - Google Patents
３−置換−２−オキシインドール−１−カルボキサミド医薬組成物Info
- Publication number
- JP2721042B2 JP2721042B2 JP6509043A JP50904394A JP2721042B2 JP 2721042 B2 JP2721042 B2 JP 2721042B2 JP 6509043 A JP6509043 A JP 6509043A JP 50904394 A JP50904394 A JP 50904394A JP 2721042 B2 JP2721042 B2 JP 2721042B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- chloro
- carboxamide
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、特定の３−置換−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドと中鎖（C8−C10）の脂肪酸トリグ
リセリド及びプロピレングリコールジエステルを含む医
薬組成物に関する。これらのカルボキサミドは、米国特
許第4,556,672号及び第5,047,554号に記載されているよ
うに、ヒトを含めた哺乳類に使用するための鎮痛薬とし
て、また手術若しくは他の外傷からの回復期に経験する
疼痛の軽減若しくは緩和、又は慢性関節リューマチ及び
変形性関節症にかかわる炎症及び疼痛のような慢性疾患
の症状の改善に有用である。カルボキサミドは、米国特
許第5,008,283号に示されているように、哺乳類の骨吸
収疾患、角膜潰瘍、歯周病、炎症性疾患並びに皮膚の創
傷及び火傷のようなコラゲナーゼ媒介疾患及び障害の治
療にも有用である。
１−カルボキサミドと中鎖（C8−C10）の脂肪酸トリグ
リセリド及びプロピレングリコールジエステルを含む医
薬組成物に関する。これらのカルボキサミドは、米国特
許第4,556,672号及び第5,047,554号に記載されているよ
うに、ヒトを含めた哺乳類に使用するための鎮痛薬とし
て、また手術若しくは他の外傷からの回復期に経験する
疼痛の軽減若しくは緩和、又は慢性関節リューマチ及び
変形性関節症にかかわる炎症及び疼痛のような慢性疾患
の症状の改善に有用である。カルボキサミドは、米国特
許第5,008,283号に示されているように、哺乳類の骨吸
収疾患、角膜潰瘍、歯周病、炎症性疾患並びに皮膚の創
傷及び火傷のようなコラゲナーゼ媒介疾患及び障害の治
療にも有用である。
式Ｉで示されているカルボキサミドは、水中では化学
的に不安定である。不安定な薬剤の保護、例えば、ミセ
ルの疎水性コアにおける金属イオン封鎖作用、又は低水
活性で非水性溶媒をベースとするビヒクル、即ち、精油
中での処方により加水分解率が低減され得ることが知ら
れている。さらにカルボキサミドは、加水分解不安定性
であることに加えて、水のような水性ビヒクル及び油の
ような非水性ビヒクル中で酸化分解を受け易い。酸化不
安定性は、飽和油に酸化防止剤を入れるか、又はそれ自
身を選択的に酸化させることにより薬剤を保護する不飽
和油中で配合することにより低減可能である。しかし、
式Ｉで示されているカルボキサミドは、医薬製剤に一般
に用いられて油類、例えば、胡麻油、落花生油、サフラ
ワー油、綿実油中では安定化しにくい。
的に不安定である。不安定な薬剤の保護、例えば、ミセ
ルの疎水性コアにおける金属イオン封鎖作用、又は低水
活性で非水性溶媒をベースとするビヒクル、即ち、精油
中での処方により加水分解率が低減され得ることが知ら
れている。さらにカルボキサミドは、加水分解不安定性
であることに加えて、水のような水性ビヒクル及び油の
ような非水性ビヒクル中で酸化分解を受け易い。酸化不
安定性は、飽和油に酸化防止剤を入れるか、又はそれ自
身を選択的に酸化させることにより薬剤を保護する不飽
和油中で配合することにより低減可能である。しかし、
式Ｉで示されているカルボキサミドは、医薬製剤に一般
に用いられて油類、例えば、胡麻油、落花生油、サフラ
ワー油、綿実油中では安定化しにくい。
発明の要旨 本発明は、 （Ａ）少なくとも１種の分別椰子油脂肪酸トリグリセリ
ド又はプロピレングリコールジエステル；及び （Ｂ）少なくとも１種の式I: 〔式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に、水素、フルオ
ロ、ブロモ又はクロロである〕 の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含み、（Ａ）と
（Ｂ）の重量比が5.6〜999の範囲である医薬製剤に関す
る。
ド又はプロピレングリコールジエステル；及び （Ｂ）少なくとも１種の式I: 〔式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に、水素、フルオ
ロ、ブロモ又はクロロである〕 の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含み、（Ａ）と
（Ｂ）の重量比が5.6〜999の範囲である医薬製剤に関す
る。
該医薬製剤は、（Ａ）85〜99重量％及び（Ｂ）0.1〜1
5重量％を含む。
5重量％を含む。
R1、R2及びR3がそれぞれに独立にフルオロ又はクロロ
であるのが好ましい。
であるのが好ましい。
好ましい式Ｉの化合物には、 ５−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−３−（２
−チエニルカルボニル）−インドール−カルボキサミ
ド； ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（２−チエニルカルボニル）−インドール−
カルボキサミド；及び ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（２−（４−クロロ）−チエニルカルボニ
ル）−インドール−カルボキサミド； が含まれる。
−チエニルカルボニル）−インドール−カルボキサミ
ド； ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（２−チエニルカルボニル）−インドール−
カルボキサミド；及び ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（２−（４−クロロ）−チエニルカルボニ
ル）−インドール−カルボキサミド； が含まれる。
本発明はさらにコラゲナーゼの活性化を阻害する方法
に関する。
に関する。
さらに本発明は、炎症性疾患の治療法にも関する。
本発明はまた、鎮痛応答を誘導する方法をも包含す
る。
る。
発明の詳細な説明 式ＩのカルボキサミドとC8−C10飽和脂肪酸トリグリ
セリド及びプロピレングリコールジエステルとを含む医
薬製剤は非常に優れた製品生存度（product viabilit
y）及び貯蔵寿命を有することが見いだされた。そのよ
うな処方を用いた結果、カルボキサミドは、該カルボキ
サミドを劣化させ且つ最終的に無効にし得る加水分解及
び酸化を受けにくい。これらの製剤では、カルボキサミ
ドを安定化するために酸化防止剤又は他の補助安定剤を
添加する必要はない。
セリド及びプロピレングリコールジエステルとを含む医
薬製剤は非常に優れた製品生存度（product viabilit
y）及び貯蔵寿命を有することが見いだされた。そのよ
うな処方を用いた結果、カルボキサミドは、該カルボキ
サミドを劣化させ且つ最終的に無効にし得る加水分解及
び酸化を受けにくい。これらの製剤では、カルボキサミ
ドを安定化するために酸化防止剤又は他の補助安定剤を
添加する必要はない。
本発明に用いられるトリグリセリドは、分別椰子油と
も称される中鎖（C8−C10）脂肪酸エステルから構成さ
れる天然油である。これらの脂肪酸はグリセリン又はプ
ロピレングリコールによりエステル化されて、MIGLYOL
（登録商標）〔即ち、MIGLYOL（登録商標）810、MIGLYO
L（登録商標）812及びMIGLYOL（登録商標）840〕という
商品名で販売されている。MIGLYOL類は、分別椰子油脂
肪酸トリグリセリド又はカプリル酸／カプリン酸トリグ
リセリドとも称されている。分別椰子油は、Cocos nuci
fera Lの胚乳の乾燥固体部分から得た脂肪油から、遊離
脂肪酸の加水分解、分別及びグリセロール又はプロピレ
ングリコールによる再エステル化により製造される。分
別椰子油は、短鎖及び中鎖の飽和脂肪酸、主としてオク
タン酸及びテカン酸の混合物から構成される。Miglyol
（登録商標）は、独国及び英国のDynamit Nobel Ltd.か
ら販売されている分別椰子油又はカプリル酸／カプリン
酸トリグリセリドの商標名である。これらのビヒクル
は、酸化及び酸敗化に対して安定性を有することに加え
て、その優れた安全性及び生体適合性も実証された。さ
らに、飽和脂肪酸のみを用いることから、油類中に内包
されている医薬品を不安定にし得る過酸化物又は他のラ
ジカルを生成しない。含水量が低いことにより、カルボ
キサミドの加水分解も最小限に抑制される。好ましい組
成においては、式Ｉのカルボキサミドを、撹拌しながら
Miglyol（登録商標）812及び下記の他の油溶性添加剤を
含む油性ビヒクル中に分散され、油性ビヒクル中の薬剤
物質の均質懸濁液を生成する。
も称される中鎖（C8−C10）脂肪酸エステルから構成さ
れる天然油である。これらの脂肪酸はグリセリン又はプ
ロピレングリコールによりエステル化されて、MIGLYOL
（登録商標）〔即ち、MIGLYOL（登録商標）810、MIGLYO
L（登録商標）812及びMIGLYOL（登録商標）840〕という
商品名で販売されている。MIGLYOL類は、分別椰子油脂
肪酸トリグリセリド又はカプリル酸／カプリン酸トリグ
リセリドとも称されている。分別椰子油は、Cocos nuci
fera Lの胚乳の乾燥固体部分から得た脂肪油から、遊離
脂肪酸の加水分解、分別及びグリセロール又はプロピレ
ングリコールによる再エステル化により製造される。分
別椰子油は、短鎖及び中鎖の飽和脂肪酸、主としてオク
タン酸及びテカン酸の混合物から構成される。Miglyol
（登録商標）は、独国及び英国のDynamit Nobel Ltd.か
ら販売されている分別椰子油又はカプリル酸／カプリン
酸トリグリセリドの商標名である。これらのビヒクル
は、酸化及び酸敗化に対して安定性を有することに加え
て、その優れた安全性及び生体適合性も実証された。さ
らに、飽和脂肪酸のみを用いることから、油類中に内包
されている医薬品を不安定にし得る過酸化物又は他のラ
ジカルを生成しない。含水量が低いことにより、カルボ
キサミドの加水分解も最小限に抑制される。好ましい組
成においては、式Ｉのカルボキサミドを、撹拌しながら
Miglyol（登録商標）812及び下記の他の油溶性添加剤を
含む油性ビヒクル中に分散され、油性ビヒクル中の薬剤
物質の均質懸濁液を生成する。
医薬製剤中に存在し得る他の添加剤には、例えば、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、ソルビトール、ベンジルアルコール、レシチン又
はステアリン酸アルミニウムのような凝結防止剤が含ま
れてよい。凝結防止剤の量は、約0.05〜５重量％の範囲
であってよい。さらに医薬製剤は、0.5〜2.0重量％の範
囲の量の保存料を含んでいてよい。そのような保存料に
は、例えば、フェノール、ベンジルアルコール、パラベ
ン、クロルブタノール及び安息香酸ベンジルが含まれ得
る。モノステアリン酸アルミニウムのようなゲル化剤も
医薬製剤中0.5〜3.0容量％の範囲の量で含まれていてよ
い。
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、ソルビトール、ベンジルアルコール、レシチン又
はステアリン酸アルミニウムのような凝結防止剤が含ま
れてよい。凝結防止剤の量は、約0.05〜５重量％の範囲
であってよい。さらに医薬製剤は、0.5〜2.0重量％の範
囲の量の保存料を含んでいてよい。そのような保存料に
は、例えば、フェノール、ベンジルアルコール、パラベ
ン、クロルブタノール及び安息香酸ベンジルが含まれ得
る。モノステアリン酸アルミニウムのようなゲル化剤も
医薬製剤中0.5〜3.0容量％の範囲の量で含まれていてよ
い。
これらの医薬製剤の安定度は、例えば、ガラスバイア
ルに封入されたカルボキサミド（薬剤物質の６重量％）
懸濁液を９週目までに70℃までの高温にした後で促進貯
蔵条件下で評価することが可能である。安定度試験の
間、加水分解及び酸化的分解生成物に加えて、製剤中に
残存する影響を受けていない薬剤の量を高速液体クロマ
トグラフィー（HPLC）により定量する。検定用には、懸
濁液をメタノール／トリエチルアミン100/1（容量／容
量）で希釈して、0.6〜1.2mg/mlという最終薬剤濃度に
する。この溶媒により懸濁薬剤が溶解して、直接HPLCカ
ラムに注入し得る溶液が生成される。クロマトグラフィ
ー用には、移動相はメタノール／水（90/10v/v）＋１％
トリエチルアミンであり、カラムは逆相オクタデカシラ
ンであり、溶媒の移動速度は1ml/分である。薬剤は、24
6nmでの紫外線吸光度により検出する。そのような検定
により、カルボキサミドは９週間後にも懸濁液中で全く
分解していないことが判明した。
ルに封入されたカルボキサミド（薬剤物質の６重量％）
懸濁液を９週目までに70℃までの高温にした後で促進貯
蔵条件下で評価することが可能である。安定度試験の
間、加水分解及び酸化的分解生成物に加えて、製剤中に
残存する影響を受けていない薬剤の量を高速液体クロマ
トグラフィー（HPLC）により定量する。検定用には、懸
濁液をメタノール／トリエチルアミン100/1（容量／容
量）で希釈して、0.6〜1.2mg/mlという最終薬剤濃度に
する。この溶媒により懸濁薬剤が溶解して、直接HPLCカ
ラムに注入し得る溶液が生成される。クロマトグラフィ
ー用には、移動相はメタノール／水（90/10v/v）＋１％
トリエチルアミンであり、カラムは逆相オクタデカシラ
ンであり、溶媒の移動速度は1ml/分である。薬剤は、24
6nmでの紫外線吸光度により検出する。そのような検定
により、カルボキサミドは９週間後にも懸濁液中で全く
分解していないことが判明した。
式Ｉの化合物又はその塩をヒトの患者に用いる場合、
一日の用量は一般に処方する医師によって決定される。
さらに用量は、個々の患者の年齢、体重及び応答に加え
て、患者の症状の重篤度及び投与される特定の化合物の
力価により異なるであろう。しかし疼痛緩和のための急
性期投与では、有効用量は殆どの場合、必要に応じて
（例えば、１日１回〜４回）0.01〜0.25gの範囲となろ
う。長期的な投与では、有効用量は殆どの場合、１回又
は分割投与で１日当たり0.01〜0.5gの範囲、好ましくは
0.1〜0.25gの範囲であろう。しかし、これらの限度を超
える用量を用いることが必要な場合もあり得る。
一日の用量は一般に処方する医師によって決定される。
さらに用量は、個々の患者の年齢、体重及び応答に加え
て、患者の症状の重篤度及び投与される特定の化合物の
力価により異なるであろう。しかし疼痛緩和のための急
性期投与では、有効用量は殆どの場合、必要に応じて
（例えば、１日１回〜４回）0.01〜0.25gの範囲となろ
う。長期的な投与では、有効用量は殆どの場合、１回又
は分割投与で１日当たり0.01〜0.5gの範囲、好ましくは
0.1〜0.25gの範囲であろう。しかし、これらの限度を超
える用量を用いることが必要な場合もあり得る。
本発明の医薬組成物が非経口医薬組成物であるのが好
ましい。本発明の医薬組成物は、単位剤型中に式Ｉの化
合物（有効成分として）を配合して製造され得る。単位
剤型の例をいくつか挙げると、筋肉内、皮下又は関節内
注射用の滅菌懸濁剤、眼への局所投与用の滅菌眼科用懸
濁剤、経口投与用のカプセル剤、直腸用座薬又は皮膚若
しくは頭皮への適用用局所ローションがある。
ましい。本発明の医薬組成物は、単位剤型中に式Ｉの化
合物（有効成分として）を配合して製造され得る。単位
剤型の例をいくつか挙げると、筋肉内、皮下又は関節内
注射用の滅菌懸濁剤、眼への局所投与用の滅菌眼科用懸
濁剤、経口投与用のカプセル剤、直腸用座薬又は皮膚若
しくは頭皮への適用用局所ローションがある。
経口投与用に好適な医薬剤型の例としては、軟質ゼラ
チンカプセル剤がある。経口投与される懸濁剤は、例え
ば、軟質ゼラチンカプセル中に、油、即ちMiglyol 812
中の式Ｉの化合物懸濁液を封入して投与することが可能
である。直腸用座薬は、カルボキサミドを、体温を超え
る融点を有するココアバター若しくはWhitepsol W35の
ような適合性座薬基剤と共に中性油中に分散させて処方
すればよい。皮膚に適用するための局所用製品は、活性
剤としてのカルボキサミドを中性油、例えばMiglyol 81
2中に分散して含み、さらに希釈剤及び保存料として、
セチルアルコール、ステアリン酸、プロピレングリコー
ル、モノステアリン酸アルミニウム、ベンジルアルコー
ルのような１種以上の不活性医薬成分を含んでいる。非
経口組成物は、中性油中のカルボキサミド懸濁液である
のが好ましく、さらに保存料としてのベンジルアルコー
ル、ゲル化剤としてのモノステアリン酸アルミニウム及
び分散剤としてのプロピレングリコールのような他の不
活性医薬成分を含んでいてもよい。
チンカプセル剤がある。経口投与される懸濁剤は、例え
ば、軟質ゼラチンカプセル中に、油、即ちMiglyol 812
中の式Ｉの化合物懸濁液を封入して投与することが可能
である。直腸用座薬は、カルボキサミドを、体温を超え
る融点を有するココアバター若しくはWhitepsol W35の
ような適合性座薬基剤と共に中性油中に分散させて処方
すればよい。皮膚に適用するための局所用製品は、活性
剤としてのカルボキサミドを中性油、例えばMiglyol 81
2中に分散して含み、さらに希釈剤及び保存料として、
セチルアルコール、ステアリン酸、プロピレングリコー
ル、モノステアリン酸アルミニウム、ベンジルアルコー
ルのような１種以上の不活性医薬成分を含んでいる。非
経口組成物は、中性油中のカルボキサミド懸濁液である
のが好ましく、さらに保存料としてのベンジルアルコー
ル、ゲル化剤としてのモノステアリン酸アルミニウム及
び分散剤としてのプロピレングリコールのような他の不
活性医薬成分を含んでいてもよい。
下記の実施例は、医薬製剤の製造法を示している。市
販の試薬をさらに精製することなく用いてよい。
販の試薬をさらに精製することなく用いてよい。
実施例１ 撹拌器及びホモジナイザーを備えた配合容器中で、80
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。油溶液を、撹拌器及びホモジナイザーを備えた滅菌
配合容器中に滅菌濾過した。カルボキサミドの滅菌超微
粉120gを撹拌しながら油性相に分散させた。懸濁液を高
剪断力下に10分間ホモジナイズし、次いでゆるやかに撹
拌（60−80R.P.M.）しながら室温に冷却した。懸濁液に
所要量の滅菌Miglyol 812を添加し、懸濁液を総バッチ
重量1,000gに調整して、最終処方物におけるカルボキサ
ミドの最終濃度を12重量％にした。懸濁液を自動充填装
置を用いて50ccのＩ型フリントガラスバイアル中に無菌
充填した。テフロン被覆ゴムストッパーでバイアルに蓋
をし、アルミニウムシェルでクリンプした。
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。油溶液を、撹拌器及びホモジナイザーを備えた滅菌
配合容器中に滅菌濾過した。カルボキサミドの滅菌超微
粉120gを撹拌しながら油性相に分散させた。懸濁液を高
剪断力下に10分間ホモジナイズし、次いでゆるやかに撹
拌（60−80R.P.M.）しながら室温に冷却した。懸濁液に
所要量の滅菌Miglyol 812を添加し、懸濁液を総バッチ
重量1,000gに調整して、最終処方物におけるカルボキサ
ミドの最終濃度を12重量％にした。懸濁液を自動充填装
置を用いて50ccのＩ型フリントガラスバイアル中に無菌
充填した。テフロン被覆ゴムストッパーでバイアルに蓋
をし、アルミニウムシェルでクリンプした。
実施例２ 撹拌器及びホモジナイザーを備えた配合容器中で、80
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。撹拌器及びホモジナイザーを備えた滅菌配合容器中
に油溶液を滅菌濾過した。滅菌モノステアリン酸アルミ
ニウム粉末20gを撹拌しながら少しずつ油溶液に添加し
て油をゲル化した。ゲル化した油を室温に冷却し、撹拌
せずに６時間放置した。次いでカルボキサミドの滅菌超
微粉120gを撹拌しながらゲル化した油中に分散させた。
懸濁液に所要量の滅菌ゲル化Miglyol 812を添加して、
懸濁液を総バッチ重量1,000gに調整して、最終処方物に
おけるカルボキサミドの最終濃度を12重量％にした。自
動充填装置を用いて懸濁液を50ccのＩ型フリントガラス
バイアル中に無菌充填した。テフロン被覆ゴムストッパ
ーでバイアルに蓋をし、アルミニウムシェルでクリンプ
した。
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。撹拌器及びホモジナイザーを備えた滅菌配合容器中
に油溶液を滅菌濾過した。滅菌モノステアリン酸アルミ
ニウム粉末20gを撹拌しながら少しずつ油溶液に添加し
て油をゲル化した。ゲル化した油を室温に冷却し、撹拌
せずに６時間放置した。次いでカルボキサミドの滅菌超
微粉120gを撹拌しながらゲル化した油中に分散させた。
懸濁液に所要量の滅菌ゲル化Miglyol 812を添加して、
懸濁液を総バッチ重量1,000gに調整して、最終処方物に
おけるカルボキサミドの最終濃度を12重量％にした。自
動充填装置を用いて懸濁液を50ccのＩ型フリントガラス
バイアル中に無菌充填した。テフロン被覆ゴムストッパ
ーでバイアルに蓋をし、アルミニウムシェルでクリンプ
した。
実施例３ 撹拌器及びホモジナイザーを備えた配合容器中で、80
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。カルボキサミドの滅菌超微粉120gを撹拌しながら油
性相に分散させた。懸濁液を高剪断力下に10分間ホモジ
ナイズし、次いでゆるやかに撹拌（60−80R.P.M.）しな
がら室温に冷却した。懸濁液に所要量のMiglyol 812を
添加し、懸濁液を総バッチ重量1,000gに調整して、最終
処方物におけるカルボキサミドの最終濃度を12重量％に
した。経口投与用の自動充填装置を用いて懸濁液を軟質
ゼラチンカプセルに充填した。
0mlのMiglyol 812を45℃に加熱した。ベンジルアルコー
ル10gを撹拌（約60−80R.P.M.）しながら油に添加し
た。カルボキサミドの滅菌超微粉120gを撹拌しながら油
性相に分散させた。懸濁液を高剪断力下に10分間ホモジ
ナイズし、次いでゆるやかに撹拌（60−80R.P.M.）しな
がら室温に冷却した。懸濁液に所要量のMiglyol 812を
添加し、懸濁液を総バッチ重量1,000gに調整して、最終
処方物におけるカルボキサミドの最終濃度を12重量％に
した。経口投与用の自動充填装置を用いて懸濁液を軟質
ゼラチンカプセルに充填した。
実施例４ 撹拌器及びホモジナイザーを備えた配合容器中で、20
0gのMiglyol 812及び800gのWhitepsol W35を60℃に加熱
した。得られた油溶液にカルボキサミド粉末を撹拌しな
がら分散させた。懸濁液を座薬型に充填し、室温に冷却
して固化した。
0gのMiglyol 812及び800gのWhitepsol W35を60℃に加熱
した。得られた油溶液にカルボキサミド粉末を撹拌しな
がら分散させた。懸濁液を座薬型に充填し、室温に冷却
して固化した。
Claims (17)
- 【請求項１】（Ａ）少なくとも１種の分別椰子油脂肪酸
トリグリセリド又はプロピレングリコールジエステル；
及び （Ｂ）少なくとも１種の式I: 〔式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に、水素、フルオ
ロ、ブロモ又はクロロである〕 の化合物又は医薬上許容可能なその塩を含み、（Ａ）と
（Ｂ）の重量比が5.6〜999の範囲である医薬製剤。 - 【請求項２】前記製剤が、（Ａ）85〜99重量％と（Ｂ）
0.1〜15重量％を含む請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項３】R1、R2及びR3がそれぞれ独立にフルオロ又
はクロロである請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】式Ｉの化合物が、 ５−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−３−（２−
チエニルカルボニル）−インドール−カルボキサミド； ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（２−チエニルカルボニル）−インドール−カ
ルボキサミド；及び ６−クロロ−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（２−（４−クロロ）−チエニルカルボニル）
−インドール−カルボキサミド からなる群から選択される請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項５】式Ｉの化合物が５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−（２−チエニルカルボニル）−イ
ンドール−カルボキサミドである請求項４に記載の医薬
製剤。 - 【請求項６】式Ｉの化合物が６−クロロ−５−フルオロ
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−３−（２−チエニルカ
ルボニル）−インドール−カルボキサミドである請求項
４に記載の医薬製剤。 - 【請求項７】式Ｉの化合物が６−クロロ−５−フルオロ
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−３−（２−（４−クロ
ロ）−チエニルカルボニル）−インドール−カルボキサ
ミドである請求項４に記載の医薬製剤。 - 【請求項８】前記椰子油脂肪酸がC8−C10脂肪酸を含む
請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項９】前記椰子油脂肪酸がカプリル酸、カプロン
酸、ラウリン酸及びリノール酸を含む請求項８に記載の
医薬製剤。 - 【請求項１０】凝結防止剤0.05〜５重量％をさらに含む
請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項１１】前記凝結防止剤が、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、ベンジルアルコール、レシチン又はステアリン酸ア
ルミニウムである請求項10に記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】保存料0.5〜2.0重量％をさらに含む請求
項10に記載の医薬製剤。 - 【請求項１３】前記保存料が、フェノール、ベンジルア
ルコール、パラベン、クロルブタノール又は安息香酸ベ
ンジルである請求項12に記載の医薬製剤。 - 【請求項１４】前記医薬製剤が、経口、局所用、眼用、
非経口又は直腸内投与用に適している請求項１に記載の
医薬製剤。 - 【請求項１５】前記医薬製剤が式Ｉの化合物0.01〜1.0g
を含む請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項１６】前記医薬製剤が式Ｉの化合物20〜250mg
を含む請求項15に記載の医薬製剤。 - 【請求項１７】（Ａ）少なくとも１種の分別椰子油脂肪
酸トリグリセリド又はプロピレングリコールジエステ
ル； （Ｂ）少なくとも１種の式I: 〔式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に、水素、フルオ
ロ、ブロモ若しくはクロロである〕 の化合物又は医薬上許容可能なその塩； （Ｃ）凝結防止剤０〜５重量％；及び （Ｄ）保存料０〜2.0重量％ を含み、（Ａ）と（Ｂ）の重量比が5.6〜999の範囲であ
る医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95793092A | 1992-10-07 | 1992-10-07 | |
| US957,930 | 1992-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07507809A JPH07507809A (ja) | 1995-08-31 |
| JP2721042B2 true JP2721042B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=25500362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6509043A Expired - Lifetime JP2721042B2 (ja) | 1992-10-07 | 1993-09-02 | ３−置換−２−オキシインドール−１−カルボキサミド医薬組成物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662831A1 (ja) |
| JP (1) | JP2721042B2 (ja) |
| KR (1) | KR950703338A (ja) |
| CN (1) | CN1089138A (ja) |
| AU (1) | AU676200B2 (ja) |
| BR (1) | BR9307182A (ja) |
| CA (1) | CA2146448A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282702B6 (ja) |
| EG (1) | EG20289A (ja) |
| FI (1) | FI934387A (ja) |
| HU (1) | HUT68533A (ja) |
| IL (1) | IL107122A (ja) |
| MX (1) | MX9306222A (ja) |
| MY (1) | MY109680A (ja) |
| NO (1) | NO951350L (ja) |
| NZ (1) | NZ256164A (ja) |
| PL (1) | PL174170B1 (ja) |
| RU (1) | RU2119353C1 (ja) |
| TW (1) | TW438798B (ja) |
| WO (1) | WO1994007488A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA937405B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
| AU2517095A (en) * | 1994-05-19 | 1995-12-18 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
| WO1996033701A1 (en) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Pfizer Inc. | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles |
| WO1998029136A1 (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized tricyclic compound |
| JP5869764B2 (ja) * | 2011-01-07 | 2016-02-24 | 中日本カプセル 株式会社 | カプセル充填用組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| EP0620728B1 (en) * | 1992-01-13 | 1997-01-08 | Pfizer Inc. | Preparation of tablets of increased strength |
-
1993
- 1993-08-17 TW TW082106612A patent/TW438798B/zh active
- 1993-09-02 RU RU95111378A patent/RU2119353C1/ru active
- 1993-09-02 JP JP6509043A patent/JP2721042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 NZ NZ256164A patent/NZ256164A/en unknown
- 1993-09-02 BR BR9307182A patent/BR9307182A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 CA CA002146448A patent/CA2146448A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-02 KR KR1019950701320A patent/KR950703338A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 CZ CZ95878A patent/CZ282702B6/cs unknown
- 1993-09-02 WO PCT/US1993/008063 patent/WO1994007488A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-02 AU AU48392/93A patent/AU676200B2/en not_active Ceased
- 1993-09-02 PL PL93308307A patent/PL174170B1/pl unknown
- 1993-09-02 EP EP93921210A patent/EP0662831A1/en not_active Withdrawn
- 1993-09-27 IL IL10712293A patent/IL107122A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EG EG64393A patent/EG20289A/xx active
- 1993-10-05 MY MYPI93002026A patent/MY109680A/en unknown
- 1993-10-06 ZA ZA937405A patent/ZA937405B/xx unknown
- 1993-10-06 HU HU9302821A patent/HUT68533A/hu unknown
- 1993-10-06 FI FI934387A patent/FI934387A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-10-06 MX MX9306222A patent/MX9306222A/es unknown
- 1993-10-06 CN CN93118904A patent/CN1089138A/zh active Pending
-
1995
- 1995-04-06 NO NO951350A patent/NO951350L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07507809A (ja) | 1995-08-31 |
| FI934387A0 (fi) | 1993-10-06 |
| EP0662831A1 (en) | 1995-07-19 |
| ZA937405B (en) | 1995-04-06 |
| MX9306222A (es) | 1994-04-29 |
| NO951350L (no) | 1995-06-06 |
| CZ282702B6 (cs) | 1997-09-17 |
| NO951350D0 (no) | 1995-04-06 |
| CA2146448A1 (en) | 1994-04-14 |
| TW438798B (en) | 2001-06-07 |
| MY109680A (en) | 1997-04-30 |
| FI934387A (fi) | 1994-04-08 |
| WO1994007488A1 (en) | 1994-04-14 |
| PL174170B1 (pl) | 1998-06-30 |
| AU676200B2 (en) | 1997-03-06 |
| BR9307182A (pt) | 1999-03-30 |
| NZ256164A (en) | 1997-03-24 |
| CZ87895A3 (en) | 1995-10-18 |
| CN1089138A (zh) | 1994-07-13 |
| RU2119353C1 (ru) | 1998-09-27 |
| KR950703338A (ko) | 1995-09-20 |
| IL107122A (en) | 1998-08-16 |
| EG20289A (en) | 1998-07-30 |
| IL107122A0 (en) | 1993-12-28 |
| HU9302821D0 (en) | 1993-12-28 |
| PL308307A1 (en) | 1995-07-24 |
| HUT68533A (en) | 1995-04-27 |
| AU4839293A (en) | 1994-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0948332B1 (en) | Antiherpetic medicated stick containing acyclovir for topical application | |
| AU2003232828B2 (en) | Topically applicable pharmaceutical preparation | |
| JP4209467B2 (ja) | 経口投与用製剤組成物 | |
| ITMI950529A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| JP2002537252A (ja) | 心血管事象を予防するための必須脂肪酸 | |
| CN1767826A (zh) | 包括免疫抑制剂的用于治疗皮肤疾病的药物组合物 | |
| JPH07196512A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2721042B2 (ja) | ３−置換−２−オキシインドール−１−カルボキサミド医薬組成物 | |
| US5795902A (en) | 3-substituted 2-oxindole-1 carboxamide pharmaceutical compositions | |
| US20200179406A1 (en) | Injectable long-acting semi-solid gel formulations | |
| KR100475388B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드의경구겔캡슐제제 | |
| JP3313891B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| BG103917A (bg) | Разтворими дозирани форми от сертралин включени вжелатинови капсули | |
| US6528539B1 (en) | Stable formulation containing fumagillin | |
| JP3313893B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JP3313894B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JPH0368009B2 (ja) | ||
| JPH04210631A (ja) | 消化管壁保護剤 | |
| JP3522832B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JPH0390022A (ja) | 皮膚疾患治療用外用剤 | |
| CN113262302A (zh) | 可注射长效半固体凝胶制剂 | |
| JP3313892B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JP2002541087A (ja) | 防腐添加剤を含有するプロポフォール組成物 | |
| WO2002009670A1 (en) | Liquid or semi-solid pharmaceutical excipient and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0339176A1 (en) | Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament |