CN1767826A - 包括免疫抑制剂的用于治疗皮肤疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供大环内酯类T－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33－表氯－33－脱氧子囊霉素和软化剂二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异硬脂基酯的协同组合，该组合可以用于、特别是用于治疗皮肤或粘膜疾病，如皮肤干燥或特应性皮炎或接触性皮炎。

Description

包括免疫抑制剂的用于治疗皮肤疾病的药物组合物
本发明涉及药物组合物，尤其是用于治疗皮肤疾病的药物组合物。本发明涉及含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂的药物组合物。
申请人令人惊奇地发现，当大环内酯类T细胞免疫调节剂和免疫抑制剂与软化剂联合或结合时，产生协同作用从而使药理活性增强，使得在联合给药时的剂量远低于分别给药的有效剂量的情况下，仍然具有有效作用、尤其是抗皮炎作用。
因此，本发明涉及含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与软化剂结合的新药物组合物，在下文中简称为“本发明组合物”。
在本文中，可以将大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂理解为具有大环化合物结构(包括内酯或内酰胺部分)的T细胞免疫调节剂或T细胞免疫抑制剂。虽然优选至少具有T细胞免疫调节或免疫抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的药物性质，如抗炎活性。
在本文中，可以将软化剂理解为软化或润滑皮肤或者缓解炎性内皮的药物。
值得注意的是，本发明不仅包括含有软化剂作为含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的药物组合物的辅助成分用于例如改善这种组合物与如人类皮肤的兼容性的药物组合物，而且，从更广泛的意义上讲，还包括含有软化剂作为活性药物的药物组合物，此处的“活性”不仅可以理解为药物活性，而且还包括美容活性(如改善皮肤的外观或脆性)。
因此，本发明组合物所用或包括的软化剂的量通常较常规药物组合物所用量更大，或者将其与大环内酯类药物分开给药。该物质与大环内酯类药物的重量/重量比为如约10％-约5000％，优选约20％-约1000％，更优选约100％-约500％。
因此，本发明组合物也被视为掺入了至少一种药物活性成分的卫生保健或个人护理产品，或者被称为“美容药物(cosmeceuticals)”。
就免疫调节剂或免疫抑制剂成分而言，本发明组合物可以经口服或静脉全身给药，或者就这两种成分而言，可以局部给药；优选局部给药。组合物适用于治疗组合物中所含特定活性成分已知的适应症。尤其适用于皮肤疾病或粘膜疾病，如具有炎性因素或涉及炎性并发症的皮肤或粘膜疾病，如皮肤干燥或者特应性皮炎或接触性皮炎。
可以如泥敷剂或糊剂形式提供组合得到的组合物，如加药软化剂。
适当的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为FKBP12结合的钙调磷酸酶抑制剂或者丝裂原活化激酶调节剂或抑制剂，尤其是子囊霉素或雷帕霉素。优选子囊霉素。虽然优选的大环内酯类药物至少具有一些钙调磷酸酶或丝裂原活化激酶的调节或抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的药物性质，如抗炎活性。优选相对于其他相同结构的化合物具有更长作用时间的化合物如子囊霉素，该化合物代谢降解为无活性物质的过程缓慢。
可以将子囊霉素或雷帕霉素理解为子囊霉素或雷帕霉素本身，或者它们的衍生物。可以将子囊霉素或雷帕霉素衍生物理解为母体化合物的拮抗剂、激活剂或类似物，它们保留母体化合物的基本结构并至少具有母体化合物中一种生物学性质，如免疫学性质。
在本文中“抗炎子囊霉素衍生物”是指在例如过敏性接触性皮炎的动物模型中具有显著抗炎活性但是对全身免疫反应具有很低的抑制作用的子囊霉素衍生物，也就是，在局部给药的过敏性接触性皮炎的鼠模型中最小有效剂量(MED)的浓度(w/v)约为0.04％，在口服给药的异源性肾移植的大鼠模型中较他克莫司(MED 14mg/kg)的药效低至少10倍(Meingassner，J.G.等， Br.J.Dermatol.  137[1997]568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery  20[2001]233-241)。优选亲脂性化合物。
在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中描述了一些适当的子囊霉素；
尤其是：
-子囊霉素；
-他克莫司(FK506；PrografR)；
-咪唑甲氧基子囊霉素(如WO 97/8182中的实施例1和式I化合物)；
-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)( Transplantation  65[1998]10-18，18-26，第11页，图1)；以及
-(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)( J.Invest.Dermatol.  12[1999]729-738，第730页，图1)；
优选：
-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(如EP 626385中的实施例8)，在下文被称为″5，6-二氢子囊霉素″；
-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮(如EP 569337中的实施例6d和71)，在下文被称为“ASD 732”；
更优选
-式I的吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，
(EP 427680中的实施例66a)，在下文被称为″33-表氯-33-脱氧子囊霉素″。
适当的抗炎子囊霉素衍生物为如(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。
适当的雷帕霉素如USP 3’929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所描述的，优选西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依维莫司(RAD001；CerticanR)。
更优选的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为吡美莫司；除非特别说明外，该化合物为游离形式。
适当的软化剂为单相矿物油系统(矿脂)，或者双相矿物油系统，为水包油型或油包水型乳剂，或者为洗剂；可为如二甲基硅氧烷的硅氧烷；甘油；凡士林。该系统可为低粘稠度或高粘稠度。可以与如二甲基硅氧烷的硅氧烷，或石蜡或矿脂(凡士林)结合在皮肤上形成疏水的保护膜。可加入适当的湿润剂如甘油；或者采用具有半封闭性质的软化剂如脂肪酸或脂肪酸酯，如异硬脂酸异十八烷基酯。优选的软化剂为二甲基硅氧烷、甘油和异硬脂酸异十八烷基酯。
因此，软化剂可为例如脂肪醇、碳水化合物、甘油三酯、石蜡、酯、硅氧烷油和含羊毛脂的物质。脂肪醇可为例如十六烷醇、辛基十二醇、十八烷醇和油醇。碳水化合物包括矿物油、矿脂、石蜡、角鲨烯、聚丁烯、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、cerisin和聚乙烯。甘油三酯可为例如蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、氢化植物油、甜杏仁油、麦芽油、芝麻油、氢化棉花籽油、椰子油、麦芽甘油酯、鳄梨油、玉米油、三月桂精、氢化蓖麻油、乳油木果油(shea butter)、可可油、大豆油、水貂油、向日葵油、红花油、澳大利亚坚果油、橄榄油、杏核油、榛子油和琉璃苣油。石蜡包括例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、cadelilla wax paraffin、日本蜡、微晶蜡、霍霍巴油、十六酯蜡以及合成霍霍巴油。酯包括例如豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、亚油酸异丙酯、安息香酸C12-15烷基酯、棕榈酸十六酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸鲸蜡酯、二辛酸/癸酸丙二酯、油酸癸酯、庚酸十八酯、苹果酸二异十八酯、羟基硬脂酸辛酯以及异硬脂酸异丙酯。硅树脂油可为例如二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷)和cyclomethicone。含羊毛脂的物质包括羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂酸异丙酯、乙酰化的羊毛脂醇、乙酰化的羊毛脂、羟基化的羊毛脂、氢化的羊毛脂以及羊毛脂蜡。
个人护理产品为如洗发香波、护发素、洗发香波/护发素二合一、沐浴液、香皂、头发定型产品、染发剂、除味剂、止汗剂和加湿剂。此外，本发明组合物还包括对头发和皮肤有益的活性成分，如加湿剂、止汗剂、抗菌剂、清洁剂、护发剂、头发定型剂、止屑剂、促头发生长剂、染发剂、香皂和香水。
本发明组合物可以为“淡(light)”型或“浓(rich)”型奶油状，或油脂状物，或者含有尿素。其他成分可以选自例如杏仁油、可可油、蓖麻油、油酸癸酯、甘油三酯、乙基己酸十八十六酯、庚酸十八酯或辛酸十八酯、己二酸二异丙酯、三异壬精、聚乙二醇-40丁基辛醇和trideceth-9、聚乙二醇-5-乙基己酸酯。
本发明组合物的亚组包括大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与软化剂的结合或联合，大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂优选如上文所定义的具有抗炎活性的子囊霉素(更优选吡美莫司)，软化剂不包括如下单选或任选几种的软化剂：
-甘油；和/或
-脂肪酸酯；和/或
-硅氧烷；和/或
-二甲基硅氧烷；和/或
-脂肪酸；和/或
-矿脂。
在本发明组合物的其他亚组中，大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂不是他克莫司；在其他亚组中，不是他克莫司和西罗莫司。
本发明组合物尤其适用于涉及炎症的疾病的治疗，本发明组合物中一种或两种成分本身具有某些抗炎活性。尤其优选含有子囊霉素(优选抗炎的子囊霉素衍生物，尤其吡美莫司)与软化剂结合或联合的组合物；最优选吡美莫司与二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异十八基酯结合或联合。炎症疾病为如皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎。
吡美莫司具有抗炎性并且具有极佳的皮肤渗透性，但是又仅限于渗透皮肤而不会进入体内，从而在皮肤局部应用时没有显著的全身性副作用，且软化剂的缓解作用还补充了它对炎性皮肤的抗炎作用。
本文所用的“治疗”尤其指用于减轻现有的症状，也就是对症治疗，尽管本发明也用于易感炎症的预防。
在Berenbaum， Clin.Exp.Immunol. 28(1977)1中描述了协同作用的计算，采用两种药物相互作用校正药物机理的偏差，如Chou等在Transpl.Proc. 26(1994)3043中所描述的。协同作用的指数计算如下：
             A的剂量+ B的剂量+ (A的剂量×B的剂量)
               AE       BE        AE×BE
其中化合物A和B的剂量表示两者联合应用时的剂量，AE和BE为所起作用相同的情况下A和B化合物各自的剂量。如果计算结果小于1，表示有协同作用；如果结果等于1，表示有药物作用的增加；如果结果大于1，表示A和B为拮抗作用。通过绘制的A的剂量/AE与B的剂量/BEisobologram，确定最佳协同作用时的组合。在isobologram上协同量下两种组分的重量比表示协同作用比，尤其是在或接近最大协同作用的那一点上的协同作用比可以用于确定含有最佳协同作用比的两种化合物的配方。
可以通过已知检验组合物中各个成分活性的试验模型确定活性。
本发明也提供大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂(如33-表氯-33-脱氧-子囊霉素或5，6-脱氢子囊霉素)与软化剂(如二甲基硅氧烷)在协同有效剂量下共同给药的产品和方法：如
-皮肤或粘膜疾病(如患有皮肤干燥或者特应性皮炎或接触性皮炎或者有患皮肤干燥或者特应性皮炎或接触性皮炎的宿主)的治疗或预防方法，包括联合给予协同有效量的本发明组合物；
-大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在生产以协同的有效量与软化剂联合给药的药物中的用途；
-软化剂在生产以协同的有效量与大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂联合给药的药物中的用途；
-药盒，该药盒包括分别以单位剂型(优选便于化合物成分以协同有效量给药的单位剂型)存在的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂，以及使用说明书和其他任选的便于化合物成分给药的工具如标注或绘图；
-大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在生产便于与软化剂共同给药的药盒中的用途；
-软化剂在生产便于与大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂共同给药的药盒中的用途；
-作为药物联合的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂，用于同时、分别或先后使用，优选以协同有效剂量，用于治疗或预防如皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎的皮肤或粘膜疾病；
-药物组合物，该药物组合物包括与软化剂联合或结合的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂，如以协同有效剂量，该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物用于治疗或预防如皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎的皮肤或粘膜疾病；以及
-制备本发明组合物的方法，该方法包括将大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
“协同有效量”意指大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和软化剂的量，对于相应的适应症而言，分别低于它们各自的有效量，但是在联合给药后具有药物活性，例如以协同比，如上进行计算。而且，“协同有效量”意指大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和软化剂的量，对于相应的适应症而言，分别相当于它们各自的有效量，但是产生的作用超过它们的加成作用。
大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的摩尔量从大略相等于到明显低于软化剂的量，优选一半或少于一半。因此，大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与软化剂的重量协同比从约10∶1到约1∶50，优选从约5∶1到约1∶20，更优选从约1∶1到约1∶15，如约1∶12。
本发明组合物中的组分可以分别给药，或者将它们配制为固定的组合，如此更方便患者给药。
根据许多因素可以改变化合物的绝对剂量，这些因素包括如个体差异、给药途径、持续时间、活性物质释放率以及所治疗疾病的性质和严重程度。例如，可根据已知的体外和体内技术确定所需活性物质的量和它的释放率，确定一个具体的活性物质在血浆内保持治疗作用水平的时间。
在预防和治疗如皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎的皮肤或粘膜疾病中，适于给予最初剂量约2-3次，然后每日2-3次给予维持剂量持续1-2周，随后以每周约5％的速度逐渐缩减剂量到维持剂量。通常，在大型动物(如人)中，为了预防和治疗皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎，口服给药的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和二甲基硅氧烷的协同有效量为吡美莫司达到约2mg/kg/日，如约0.01mg/kg/日到约2mg/kg/日，优选约0.5mg/kg/日，与其结合或联合给药的二甲基硅氧烷的量可达到约50mg/kg/日，如约0.25mg/kg/日到约50mg/kg/日，优选约2.5mg/kg/日，协同比如上所述。因此，适于这些化合物联合口服给药的单位剂型含有约0.5mg到约100mg、优选约3mg到约30mg的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和约10mg到约3000mg、优选约50mg到约500mg的二甲基硅氧烷。口服给药的日剂量优选为单次剂量，但是也可每日分为两次、三次或四次给药。静脉给药的有效剂量小于口服给药所需的剂量，如约为口服剂量的1/5。
“联合给药”意指本发明组合物成分一起或基本上在相同的时间(如小于或等于15分钟内)在相同的赋性剂或不同的赋性剂中给药，以保证口服给药后如两种化合物同时存在于胃肠道内。然而，局部应用时，各成分也可以间隔至少几个小时(如6-12小时)分别给予。优选的化合物给药方法为固定组合，优选局部给药。
本发明组合物包括可以任何常规途径给药的组合物，特别是适于胃肠给药的组合物(如用于口服的口服液、片剂或胶囊形式)或胃肠外给药(如注射溶液或悬浮液)的组合物；以及与渗透增强剂结合或联合例如用于治疗皮肤或粘膜炎性病变的局部给药的组合物(如霜剂、膏剂、滴耳剂、摩丝、香波、溶液、洗剂、凝胶剂、乳胶剂等等)，例如每种成分的重量浓度从约0.1％到约2％，优选约1％，还包括适于眼部应用的组合物，例如眼霜、眼凝胶或滴眼液，用于治疗肺部和呼吸道炎性病变，如吸入组合物形式，以及适于粘膜应用的组合物，如阴道片剂。
本发明组合物可为乳剂、微乳、乳剂预浓缩物或微乳预浓缩物，或固体分散剂，优选油包水型的微乳预浓缩物或水包油型的微乳，所述组合物含有协同比的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂。
本发明组合物可以通过常规方式制备，例如将大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
活性药物成分可为游离形式或适当的药学上可接受的盐形式。
尽管本发明主要包括两种药物和/或化妆用活性成分的结合或联合，但是只要不与本发明目的相抵触，本发明也不排除存在其他药物和/或化妆用活性成分，如一种另外的活性成分，如防腐剂。
如下实施例说明了本发明。除非另作说明，否则化合物为游离形式，即中性或碱性形式。
实施例1： 霜剂(保护性疏水膜)
  成分   量(g)
  33-表氯-33-脱氧子囊霉素二甲基硅氧烷甘油三酯，中等链长油醇   1.005.0015.0010.00
  十六烷基十八烷基硫酸钠鲸蜡醇十八烷醇单硬脂酸甘油酯苯甲醇丙二醇柠檬酸氢氧化钠水   1.004.004.002.001.005.000.05*加至100.0
  *调整pH值为5.5所需量
根据制备乳剂的常规生产流程制备上述制剂。含有中等链长的甘油三酯、油醇、十六烷基十八烷基硫酸钠、鲸蜡醇、十八烷醇和单硬脂酸甘油酯的均匀油相加热后，将子囊霉素衍生物和二甲基硅氧烷加入。同时，含有剩余成分的水相在与油相相同的温度下加热。将油相加入水相内并进行均化作用。将所得霜剂冷却到室温。
实施例2： 霜剂(具有保湿剂)
组成与实施例1相同，但是用甘油3.00g取代二甲基硅氧烷5.00g，并将该组分加至水相中，而非加至油相。
实施例3： 霜剂(半封闭性的)
组成与实施例1相同，但是用异硬脂酸异十八烷基酯4.00g取代二甲基硅氧烷5.00g。
实施例4： 膏剂(保护性疏水膜)
  成分   量(g)
  33-表氯-33-脱氧子囊霉素二甲基硅氧烷油醇己二醇微晶蜡白凡士林   1.005.0010.0010.005.00加至100.0
根据常规生产流程制备。含有二甲基硅氧烷和剩余成分的均匀油相加热后，加入子囊霉素。均化作用后，所得的膏剂冷却到室温。
实施例5： 溶液(保护性疏水膜)
  成分   量(g)
  33-表氯-33-脱氧子囊霉素二甲基硅氧烷甘油三酯，中等链长油醇液体石蜡   1.005.0010.0010.00加至100.0
如实施例4所述，根据常规生产流程制备。
实施例6： 乳液(具有保湿剂)
  成分   量(g)
  33-表氯-33-脱氧子囊霉素甘油   1.003.00
  甘油三酯，中等链长油醇单油酸甘油酯Tween 80苯甲醇丙二醇柠檬酸氢氧化钠水   15.0010.002.004.001.005.000.05*加水至100.0
  *调整pH值为5.5所需量
根据常规生产流程制备。含有中等链长的甘油三酯、油醇和单油酸甘油酯的油相均匀加热后，将子囊霉素加入。同时，含有甘油和剩余成分的水相在与油相相同的温度下加热。将油相加入水相内并进行均化作用。将所得乳液冷却到室温。
实施例7： 乳液(半封闭性的)
组成如实施例，但是用异硬脂酸异十八烷基酯4.00g取代甘油3.00g，并且该组分加至油相中，而非加至水相中。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.药物组合物，该药物组合物包括与选自二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异十八烷基酯的软化剂结合或联合的33-表氯-33-脱氧子囊霉素，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述软化剂存在的量为33-表氯-33-脱氧子囊霉素重量的约10％-约5000％。
3.治疗患有皮肤或粘膜疾病的宿主的方法，所述方法包括联合给予协同有效量的根据权利要求1的组合物。
4.制备根据权利要求1或2的组合物的方法，该方法包括将33-表氯-33-脱氧子囊霉素和联合或结合使用的选自二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异十八烷基酯的软化剂以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
5.药盒，该药盒包括分别以单位剂型存在的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和选自二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异十八烷基酯的软化剂以及使用说明书。

Claims (5)

1.药物组合物，该药物组合物包括与软化剂结合或联合的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
2.根据权利要求1的组合物，该组合物包括33-表氯-33-脱氧子囊霉素与二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异十八烷基酯的结合或联合。
3.治疗患有皮肤或粘膜疾病或有患有皮肤或粘膜疾病危险的宿主的方法，所述疾病为如皮肤干燥或者特应性或接触性皮炎，所述方法包括联合给予协同有效量的根据权利要求1的组合物。
4.制备根据权利要求1的组合物的方法，该方法包括将大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
5.药盒，该药盒包括分别以单位剂型存在的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂以及使用说明书。
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