JP2700881B2 - 医薬デポ剤 - Google Patents
医薬デポ剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生理学的に受容されうる賦形剤と活性化合
物の少なくとも一種とより、本質的になり、その活性化
合物としてギラーゼ（gyrase）阻害タイプの化学療法剤
を含有することを特徴とする埋植できる徐放性医薬デポ
剤に関する。 本発明は、また、埋植できる医薬デポ剤における化学
療法的活性化合物としてギラーゼ疎阻害剤を使用するこ
とに関する。 好適な賦形剤はプラスチック、特に熱可塑性プラスチ
ツク、中でも重合体、特にポリアクリレートおよび（ま
たは）ポリメタアクリレートを基材とする重合体、リン
酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイト、さらにま
たコラーゲンおよびゲル化できる多糖類、たとえばアガ
ロース、ゼラチン、フイブリン、ラクチド、グリコライ
ドおよび（または）ラクチド／グリコライドである。 これらの賦形剤と活性化合物として好ましくは抗生物
質とを含有する医薬デポ剤は、たとえば西ドイツ国公開
特許出願第2,320,373号、第2,651,441号、第2,657,370
号、第2,843,963号、第2,935,194号、第3,206,725号、
第3,206,726号および第3,334,595号並びにこれらの特許
出願にあげられている文献に記載されている。このよう
な医薬デポの調製および組成の詳細に関してはこれらに
記載されている。本発明において使用されている「医薬
デポ剤」（医薬デポ体）の用語は治療されるべき器官に
外科的処置により、即ち、埋植又は手術により付加され
または導入されるものをいう。この用語はまたギラーゼ
阻害剤を供給する埋植物、すなわち、人工臓器、骨およ
び歯の一部分、歯充填材、関節、骨用ピンおよびネジ、
骨接合板、カテーテル、プローブ、ペースメーカーケー
スを包含する。活性薬剤はまたこれらの対象の表面に被
覆物（フイルム）またはゲルの形で、たとえば浸漬また
は噴霧により施用することもできる。ギラーゼ阻害剤を
含有する閉塞形ホイルもまた「医薬デポ剤」の用語に含
まれる。 多くのギラーゼ阻害（「キノロン化合物」）タイプの
化学療法剤が知られている。全てのジラーゼ阻害剤が原
則的に、本発明による目的に適合する。 好適なギラーゼ阻害剤は次式Ｉに相当する化合物であ
る： 〔式中 ＸはＮまたはCR6であり、 ＹはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、Hal
−アルキル、NR9R10、OR11、シクロアルキル、Arまたは
Ar−アルキルであり、 R3はＨまたはアルキルであり、 R5はＨ、Hal、アルキルまたはアルコキシであり、 R6はＨ、Hal、アルキル、アルコキシまたはNO2であり、 R7はアルキル、Hal、NR9R10または５−または６−員の
Ｎ−含有飽和あるいは不飽和複素環状基でありこれら基
はまた別のヘテロ原子を含有でき、そして（または）置
換されていてもよく、あるいは R6およびR7は一緒になつてメチレンジオキシを表わし、 R8はＨ、Hal、アルキルまたはアルコキシであるか、あ
るいは R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CHアルキル
または−CH2CH2−CHアルキルを表わし、 R9、R10およびR11はそれぞれＨまたはアルキルであり、 Arは置換されていないかまたは置換されているフエニル
基でありそして HalはＦ、Cl、BrまたはＩ、であり、そして上記アルキ
ル、アルケニルおよびアルコキシ基はそれぞれ６個まで
のＣ原子を含有する〕。 式Ｉにおいて、下記の如きIa、Ib、Icの式に相当する
化合物は特に好ましい化合物である。 I a:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、Hal−アルキル、NH−アルキル、Ｏ
−アルキル、シクロアルキルまたはHal−フエニルであ
り、 R3はＨであり、 R5はＨであり、 R6はＨまたはHalであり、 R7はアルキル、Halまたは５−または６−員のＮ−
含有飽和あるいは不飽和複素環状基であり、これらの基
は別のＮ原子を含有していてもよく、そして（または）
１あるいは２個のアルキル、アミノまたはアルキルアミ
ノアルキル基で置換されていてもよく、あるいは R6およびR7は一緒になつてまたメチレンジオキシを
表わし、 R8はＨ、Halまたはアルキルであるか、あるいは R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CHアル
キルまたは−CH2CH2−CHアルキルを表わし、そして HalはＦまたはClであり、そして 上記アルキル基はそれぞれ１〜３個のＣ原子を含有
する； I b:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、２−フルオルエチル、メチルアミ
ノ、メトキシ、シクロプロピルまたはｐ−フルオルフエ
ニルであり、 R3およびR5はそれぞれＨであり、 R6はＨまたはＦであり、 R7はメチル、Cl、ピリル、ピロリジノ、3,4−ジメ
チルピロリジノ、３−アミノピロリジノ、３−アミノ−
４−メチルピロリジノ、３−エチルアミノメチル−ピロ
リジノ、ピリジル、ピペリジル、ピペラジノまたは３−
あるいは４−メチルピペラジノであるか、または R6およびR7は一緒になつてまたメチレンジオキシを
表わし、そして R8はＨ、メチルまたはＦであるか、または R8およびR1は一緒になつてまた−OCH2−CH（CH3）
−または−CH2CH2−CH（CH3）−を表わし、そして アルキル基はそれぞれ１〜３個のＣ原子を含有する、お
よび Ic:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はエチルまたはシクロプロピルであり、 R3およびR5はそれぞれＨであり、 R6はＦであり、 R7はピペラジノまたは３−あるいは４−メチルピペ
ラジノであり、そして R8はＨであるか、または R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CH（C
H3）−を表わす、 好適なギラーゼ阻害剤は、特にシプロフロキサシン
（ciprofloxacin）およびオフロキサシン（ofloxacin）
であり、さらにまたアミフロキサシン（amifloxaci
n）、シノキサシン（cinoxacin）、ジフロキサシン（di
floxacin）（Ａ−56619）、エノキサシン（enoxaci
n）、フルメキン（flumequin）、アイルロキサシン（ir
loxacin）、ミロキサシン（miloxacin）、ナリジクス酸
（nalidixic acid）、ノルフロキサシン（norfloxaci
n）、オキソル酸（oxolicacid）、ペフロキサシン（pef
loxacin）、ピペミジン酸（pipemidic acid）、ピロミ
ジン酸（piromidic acid）、ロソキサシン（rosoxaci
n）、Ａ−56620、Ａ−57132、Ａ−60969、Ａ−656619、
Ａ−656620、AM−833、AT−3295、AT−3765、CI−934、
Ｅ−3432、Ｅ−3499、EN−272、NY−198、OPC−7594、R
o−23−6240、Ｓ−25930、Ｓ−25932、Ｔ−14097、7928
6−76−３および80−107118であり、さらにまた１−エ
チル−２−フエニル−４−ピリドン−５−カルボン酸お
よびそのフエニル環に置換基を有する誘導体である。 本発明による医薬デポ剤は化学療法剤を好ましくは0.
01〜10％、特に0.1〜３％、中でも0.1〜１％含有する。 ポリアクリレートおよび（または）ポリメタアクリレ
ートを基材とする医薬デポ剤は特に好ましい。これら
は、たとえば西ドイツ国公開特許出願第2,320,373号
（特公昭59−12293号公報参照）および2,651,441号の記
載と同様にして、ZnO2のようなＸ線造影剤、クロロフイ
ルのような染料および（または）触媒のようなその他の
添加剤を場合により含有していてもよい、アクリル酸お
よび（または）メタアクリル酸の微粒子状重合体約50〜
75重量部、化学療法剤0.01〜10重量部および安定化剤お
よび（または）重合促進剤のような添加剤を場合により
さらに含有していてもよいアクリル酸および（または）
メタアクリル酸エステル20〜45重量部を混合して半固体
状ペーストを形成し、これを所望の形状に成型し、次い
で重合および交叉結合により硬化させることにより製造
できる。所望により、この混合物は一種または二種以上
の生理学的に許容されうるアミノ酸を好ましくは１〜15
重量部の量でさらに含有できる。この好ましくは天然産
生アミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、ロイシン、
スレオニン、バリン、セリン、ヒドロキシプロリン、プ
ロリン、ヒスチジンおよび（または）アルギニンの添加
は活性化合物の信頼できる放出を促進できる。 原料物質として使用できるポリアクリレートおよび
（または）ポリメタアクリレートを基材とするプラスチ
ック材料はそれ自体既知である。たとえば通常のパツク
において、それぞれ粉末約40gを含有する２個の袋およ
びそれぞれ液体20mlを含有する２本のアンプルを含む骨
接合剤が非常に有用である。粉末はメチルアクリレート
を共重合体成分として含むメチルメタアクリレートの微
細ビーズ状重合体である。この粉末に過酸化ジベンゾイ
ル約0.5％を触媒として加える。このような材料の確認
のために、クロルフイルの痕跡量を調製工程中に共重合
させる。場合により、粉末は、たとえばＸ線造影剤とし
て二酸化ジルコニウムをさらに含有できる。組合せる液
体は単量体状メチルメタアクリレートよりなり、ここに
は重合促進剤としてジメチル−ｐ−トルイジン約0.7％
および安定化剤としてハイドロキノン痕跡量を加える。
この液体はまた、一般に、確認のためのクロロフイルの
痕跡量を含有する。ポリエチレン製袋に詰められている
粉末を酸化エチレンで殺菌する。液体は殺菌過し、ガ
ラス製アンプルに充填する。 粉末２重量部を液体１重量部と混合すると、過酸化ジ
ベンゾイルが液体中のジメチル−ｐ−トルイジンと反応
して、遊離基重合が開始される。混合物は約１分後には
ドウ状ペーストとして使用できるように計量する。この
ペーストを数分間、練ると、熱の発生を伴なつて硬化が
始まる。約５〜10分後に、重合は実質的に完了する。こ
の重合期間中は、ペーストは成型できる状態にあるの
で、これを所望の形状にする、すなわち、たとえばこれ
は骨窩洞に充填するためにあるいは義歯などに充填する
ために、身体中に直接に導入でき、または身体外で硬化
させて成形物品を形成し、これを次いで身体内のいづれ
か所望の位置に使用できる。 化学療法剤および（または）前記のアミノ酸は微粉末
としてその他の成分と混合でき、このようにして形成さ
れる重合体中に均一に分布させることができる。しかし
ながら、プレポリマーの製造中に、これらをその中にあ
らかじめ配合することもできる。 本発明による医薬デポ剤は使用前に重合させることが
でき、予め定められた形状で提供できる。このような場
合には、特にたとえば活性化合物の局部的機能だけが柔
組織部分で使用するのに適するものでなければならない
場合がある。このためには、デポ剤はいづれか望みの形
状で、たとえば顆粒として、キユーブ、球体または楕円
体形状物として、またはフイルム、シート、ピン、管、
繊維、フイラメント、網状体または織物として、あるい
はまた特定の用途に適する別の形状で製造できる。 しかしながら、本発明による材料を先駆物質として外
科医に提供することもでき、成形を埋植時に行なつて、
医薬デポ剤を局部環境に最適の様相で適合させることが
でき、そしてこの材料をプロステーゼ埋植用の慣用の骨
接合材として使用することもできる。これらのために
は、諸成分を、相互に適合する量の固体と（単量体の）
液体とを１つのパツクに存在させるようにして、前記の
既知の骨接合材と同様にすぐに使用できるパツクの形で
包装することができる。医薬デポ剤は次いでの先駆材料
から、諸成分を混合することによる簡単な方法で製造で
きる。この場合の単量体の場合は触媒の添加により開始
され、数分の反応時間の後に、硬化した最終製品が得ら
れる。材料が変形可能な可塑性を有する中間の期間に、
これを身体内に導入し、そこで成形させることができ
る。 リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ剤は、たと
えば西ドイツ国公開特許出願第2,807,132号または西ド
イツ国公開特許出願第3,206,726号（特開昭58−157715
号公報参照）に従い製造できる。すなわち、粉末状リン
酸三カルシウムを化学療法剤とともに、直接的に、また
は好ましくは身体に吸収されうる生理学的に許容されう
る結合剤、たとえばコラーゲン崩壊生成物、エラスチン
または好ましくは硫酸カルシウム約１〜20％の添加下に
圧縮して、医薬デポ剤を形成できる。このデポ剤は埋植
後に、初めはその形状を保有し、延長された様相で活性
化合物を放出するが、長期間の間に身体中に吸収され
る。しかしながら、リン酸三カルシウムの顆粒、好まし
くは0.1〜8mm、好ましくは1.4〜2.8mmの粒子寸法および
40〜90％、好ましくは60〜80％の有孔容積を有する顆粒
を化学療法剤とともに装入することもできる。 本発明の概念において、「リン酸三カルシウム」の用
語はα−またはβ−ホワイトロカイト（whitlockite）
のような純粋なリン酸三カルシウムばかりでなく、また
アパタイト、ヒドロキシアパタイト（デユラパタイト）
またはホスホライトおよび類似物質（これは、概括的に
は式Ca3（PO4）２またはCa5（PO4）3OHとしてのみ表す
ことができる）を包含する。リン酸三カルシウムは全部
の場合に、身体に吸収されうるべきであり、好ましくは
粉末形態、有利には約0.5〜約50μｍ、好ましくは約0.5
〜約20μｍの粒子サイズを有する粉末の形で使用する。 リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ体は、たと
えば諸成分を約５〜約1200、好ましくは100〜800バール
の加圧下に約20〜約150゜の温度で、特にいづれか所望
の形状、たとえば前記であげた形状に圧縮することによ
り製造できる。 コラーゲンを基材とする医薬デポ体は、たとえば西ド
イツ国公開特許出願第2,843,963号（特開昭55−53214号
公報参照）および同第3,334,595号（特開昭60−87219号
公報参照）の記載と同様にして製造できる。 天然物質の有孔構造を保有し、約60〜約95％の有孔容
積を有するコラーゲンが好ましい。織物状またはスポン
ジ状構造を有する再生コラーゲン、特に長くて10mmの長
さを有する繊維よりなり、そして（または）ポリペプチ
ド鎖が、たとえばホルムアルデヒド、グルタルジアルデ
ヒド、グリオキザルまたはヘキサメチレンジイソシアネ
ートとさらに交叉結合されている再生コラーゲンもまた
好適である。 コラーゲンを基材とするデポ体は有利には、グリコラ
イド−ラクチド共重合体のような生体吸収性結合剤およ
び（または）生体吸収性重合体、たとえばアスパラギン
酸、またはアルギニン酸および（または）その塩および
（または）リン酸カルシウムのような酸多糖類を含有す
る。これらは諸成分を約20〜約200゜、好ましくは70〜1
50゜の温度で、約300〜約1200、好ましくは500〜800バ
ールの加圧下に圧縮することにより製造できる。有孔構
造を保有しているコラーゲンを基材とするデポ体は、た
とえばコラーゲンマトリツクスを化学療法剤の塩および
酸多糖類の塩の溶液で含浸し、次いでそのpHをpH4〜８
に移すことによつて得られる。その天然分子構造をほと
んど保有する再生コラーゲンを基材とするデポ体は、た
とえばこのようなコラーゲンの懸濁液に化学療法剤およ
び酸多糖類を加える、この添加の前または後に懸濁液の
pHを７以下の数値に調整する。懸濁液を次いで、場合に
より型に注入した後に、凍結乾燥させる。布地状または
スポンジ状有孔形状の物品をまた、初めに再生コラーゲ
ン繊維から調製し、次いでこれに化学療法剤および多糖
類の溶液を含浸させることもでき、含浸溶液のpH値を次
いで７以下に調整し、活性化合物が装填された成形物は
凍結乾燥させる。 ゲル化できる多糖類、特にアガロースおよび（また
は）ゼラチンを基材とする医薬デポ体は西ドイツ国公開
特許出願第2,657,370号の記載と同様にして製造でき
る。化学療法剤は有利には生理学的塩類溶液および多糖
類から得られた溶液中に混合する。ここには組織におけ
る拡散を促進する物質、たとえばヒアルロニダーゼを有
利に添加できる。さらにまた骨成長を促進する物質、た
とえばリン酸カルシウムおよびその他の活性化合物も有
利に添加できる。このような生成物は体温以上の温度で
液体状態を保持でき、体温に冷却されると安定なゲルを
形成する。 フイブリンを基材とする医薬デポ体は好ましくはゲル
の形態で提供され、これは西ドイツ国公開特許出願第3,
206,725号の記載と同様にして、有利にはフイブリン溶
液、トロンビン溶液および化学療法剤を混合することに
より製造できる。このようにすると、フイブリンは沈殿
する。トロンビン溶液は有利にはアプロチニンをさらに
含有し、そして（または）たとえばCaCl2の形のカルシ
ウムイオンで補強する。選ばれた場所で、たとえば骨窩
洞のすぐそばでだけゲルを形成できるようにでき、この
場合にはフイブリン溶液にトロンビン溶液を加え、化学
療法剤は有利には塩の形でトロンビン溶液またはフイブ
リノーゲン溶液のどちらかに加える。しかしながら、好
ましくは諸成分を身体外部で混合することによりゲルを
生成する。 本発明による医薬デポ体には化学療法剤の作用を増大
または補足するために、作用の異なるタイプの別の活性
化合物、特に抗生物質および（または）防腐剤を有利に
さらに添加できる。抗生物質はグラム陽性およびグラム
陰性病原菌の両方に対してできるだけ活性であるべきで
あり、そして病原菌に耐性を生じさせないか、または遅
延した耐性だけを生じさせるものであるべきである。適
当な活性化合物としてあげることができる例にはアミカ
シン、ブチロシン、ジデオキシカナマイシンＢ（DK
P）、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシ
ン、リビドマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、
リボスタマイシン、サガマイシン、セルドマイシンおよ
びそのエピマー、シソマイシン、ソルビスチン、トブラ
マイシン、ストレプトマイシン、リンコマイシン（たと
えばクリンダマイシン）、リンコマイシンおよびリフア
マイシン（たとえばリフアンピシンおよびリフアマイシ
ン）のようなアミノグリコシド抗生物質がある。使用で
きる防腐剤の例には、ブロモクロルフエン、ヘキセチジ
ン、ブクロサミド、サリチル酸、硝酸セリウム、クロル
ヘキシジン、５−クロル−８−ヒドロキシ−キノリン、
銅８−ヒドロキシキノレート、アクリジンオレンジ、ウ
ンデカン酸、ウンデコイリウムクロリド、銀塩（たとえ
ば銀スルフアジアジン）、マフエニド、ニトロフラゾー
ル、クロフルカルバン、トリブロムサラム、タウロリン
およびノキシチオリンがある。その他の活性化合物、た
とえばメトトレキサート、シスプラチン、アドリアマイ
シン、ビンブラスチンおよび（または）抗炎症剤との組
合せもまた可能である。その性質および量が所望の追加
の作用によつて変わる、これらの追加の活性化合物はそ
れ自体慣用の方法で、好ましくは微粉砕された粉末形で
その他の材料と混合でき、場合により、これらの化合物
はその他の成分のそれぞれと予備混合してもよく、ある
いはプレポリマー中に配合してもよい。 本発明による医薬デポ体は治療に、特に感染の抑止に
使用できる。 本明細書の全体をとおして、温度は全て℃である。パ
ーセンテージデータは前後関係から明白である以外は記
載されていないかぎり重量％である。 例 １ メチルアクリレートおよびメチルメタアクリレートの
共重合体よりなり、そして過酸化ジベンゾイル0.5％、
クロルフイル痕跡量およびＸ線造影剤として二酸化ジル
コニウム15％をさらに含有する無菌微細ビーズ状重合体
40gをシプロフロキサシン0.5gと充分に混合する。生成
する粉末を次いでジメチル−ｐ−トルイジン約0.7％お
よびハイドロキノン約0.006％を加えた、単量体系メチ
ルメタアクリレートよりなる液体20mlと混合する。充分
に混合した後に生成されたペースト状物から直径7mmを
有する小形ビーズを成形する。約６分後には、粒子は硬
化する。場合により、この処理工程の後に、殺菌を、た
とえば酸化エチレンを通気することによつて実施でき
る。小形ビーズは次いで骨髄炎窩洞の充填に使用でき
る。 例 ２ 約７〜10mmの直径を有する小形ビーズを例１と同様に
して成形する。シプロフロキサシンの添加量は重合体60
g当り1gである。これらを完全に硬化させる前に、生成
する粒子を約0.1mmの直径を有する糸（外科用の高合金
鋼製ワイヤー）に、約2mmの間隔で数珠状に通す。小形
ビーズをこの状態で硬化させる。骨髄炎窩洞に充填する
時に、このビーズの糸はいづれか所望の長さで切断でき
る。 例 ３ ６〜8mmの平均直径を有する粒子よりなる顆粒を例１
と同様にして製造する。重合の前に、ゲンタマイシン硫
酸塩0.5gおよびシプロフロキサシン1gを加える。生成す
る生成物を用いて、骨髄炎窩洞に充填する。 例 ４ 例１と同様にして、オフロキサシン0.8gをビーズ状重
合体40gに加える。重合は単量体を含有する液体20mlの
添加後に行なう。７〜10mmの直径を有する小形ビーズに
成形する。これらを例２と同様にして、柔軟な外科用ワ
イヤーに通す。このものは手術中の取り扱いが容易であ
る。 例 ５ 例１と同様の方法に従うが、グリシン0.4gを粉末混合
物にさらに加える。生成する粉末を単量体系メチルメタ
アクリレートと混合して、ペースト状物を生成し、この
ペースト状物を骨窩洞に手でまたはガンを用いて導入ま
たは押し込み、そこで硬化させる。たとえば体内プロス
テーゼのようなプロステーゼは身体に導入されている
が、まだ硬化していないペースト中に押し込むことがで
きる。プラスチツクの硬化後に、プロステーゼは身体内
に堅固に固定される。 例 ６ 過酸化ジベンゾイル0.5％および痕跡量のクロルフイ
ルをさらに含有するメチルアクリレートとメチルメタア
クリレートとの微粒子状共重合体36g、微粉砕されてい
るＬ−アルギニン４％、シプロフロキサシン0.5g、ゲン
タマイシン0.5gおよびジメチル−ｐ−トルイジン約0.7
％およびハイドロキノン約0.006％を含有するメチルメ
タアクリレート20mlを充分に混合する。生成されたペー
スト状物からビーズ、ピン、卵状および大型インプライ
ト、たとえば円柱状体、管状体、シート、フイルムおよ
びいづれか所望の形状およびサイズのその他の粒状体を
成形する。これらは数分後に硬化する。これらの粒子を
無菌条件下に包装する。これらは局部活性化合物デポ体
として使用できる。 例 ７ シプロフロキサシン3gおよび水酸化五カルシウム三リ
ン酸塩3gを混合し、混合物を錠剤プレス機で20゜におい
て約100バールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 ８ シプロフロキサシン3g、リン酸三カルシウム3gおよび
硫酸カルシウム0.3gを混合し、混合物を20゜において約
100バールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 ９ シプロフロキサシン3g、ヒドロキシアパタイト3gおよ
びタンパク質粉末1gを混合し、混合物を80゜で約100バ
ールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 10 微粉砕したコラーゲン475g、42cm3/gの減少した比粘
度を有するＬ−ラクチド80モル％とグリコライド20モル
％との共重合体25gおよびシプロフロキサシン10gの混合
物を均一に混合し、次いで加熱プレス機の金属製凹型中
で、135゜において約630バールの圧力下に１分間圧縮し
て錠剤を形成する（直径1cm、高さ2mm）。 所望により、この操作の後に、二酸化エチレンの通気
によりまたは照射により殺菌できる。錠剤は開放骨折の
場合の損傷した柔組織または壊死域における炎症の防止
に、あるいは骨髄炎窩洞の充填に使用できる。 例 11 微粉砕したコラーゲン375g、53cm3/gの減少した比粘
度を有するＬ−ラクチド70モル％とグリコライド30モル
％との共重合体25g、粉末状リン酸三カルシウム100gお
よびノルフロキサシン10gの混合物を均一に混合し、次
いで押出機で約145゜の材料温度において直径1.5mmのス
トランドに成形し、次いで1mm間隔で切断して顆粒を生
成する。 例 12 タンパク質粉末（加水分解された水溶性コラーゲン；
平均分子量約3,000）25g、オフロキサシン10gおよび粉
末状リン酸三カルシウム100gの混合物を90゜で約650バ
ール下に２分間圧縮する。圧縮された成形物を次いで粉
砕し、生成する粉末をコラーゲン375gと混合する。この
ようにして得られた混合物を85゜で650バール下に１分
間圧縮してビーズ（直径6mm）を成形する。 例 13 NaOHでpH9にされているシプロフロキサシン1.7gの水
溶液200mlを、NaOHで同様にpH9にされているペクチン酸
（エステル化度：約８％）のナトリウム塩1.7gの水溶液
200mlと混合する。西ドイツ国公開特許出願第2,854,490
号の方法により、ほぼ、２×２×1cmのサイズの立方体
形粒子の形で得られるコラーゲン10gをこの混合物中に
導入する。排気し、次いで数回換気することにより有孔
材料から空気を除去する。1N硫酸を使用してpH値を撹拌
しながら6.5にする。全容積を次いで約500mlにする。小
片状のコラーゲンを取り出し、短時間しづくを落した後
に−20゜で冷凍し、次いで凍結乾燥させる。このように
して得られた活性化合物デポ体は照射し、次いでたとえ
ば二重剥離形袋の中に封入することにより無菌状態で包
装できる。 例 14 西ドイツ国公開特許出願第2,730,623号に従う方法に
より得られたコラーゲン20gを0.5モル酢酸１中に懸濁
する。約12時間の平衡化時間の後に、pH値を2.5〜3.5の
数値に補正する。コラーゲン繊維の長さを同時的冷却を
ともなう撹拌により10mmより短い長さにすることによ
り、酢酸懸濁液を均一にする。このようにして得られた
コラーゲンの塊状物を圧搾した後に、水に懸濁し、次い
で再び圧搾する。この処理を２回以上反復する。このよ
うにして得られた過剰の酢酸を含有していないコラーゲ
ンを次いで、約900ml中にシプロフロキサシン1.2gおよ
びペクチン酸ナトリウム1.2gを含有し、35゜でpH9.5で
加熱されている水溶液中に緩かに撹拌しながら導入す
る。30分の平衡化時間の後に、1N硫酸を加えてpHを５〜
６にし、全容積を水により１にする。このようにして
得られた混合物を既製注し込型に注入し、−20〜40゜で
衝撃−冷凍し、次いで凍結乾燥させる。シプロフロキサ
シン４％を含有し、そしてコラーゲンスラリーの指定の
層厚に相当する2mm〜約10mmの厚さのフアブリク状性質
の平板形活性化合物デポ体が得られる。単位面積当りの
重量は約40g/m2または200g/m2である。この活性化合物
デポ体の水吸収能力は乾燥重量にもとづき約2,000％で
ある。 例 15 アガロース粉末2gを生理学的塩類溶液100mlと30分間
沸とうさせ、次いで50゜に冷却する。生成する無菌溶液
2mlをヒアルロニダーゼ150I.U.およびシプロフロキサシ
ン10mgと混合し、混合物を温度調節下に50゜で保持し、
歯科用セミ埋植物の装入に使用する。 例 16 例15に従つて得られた溶液2mlをアパタイト粉末20mg
とさらに混合する。生成する生成物は埋植物の装入に特
に適している。 例 17 例15に従い得られた溶液2mlを変質骨粥状物0.7gと混
合する。生成する混合物は骨手術中に形成された中空洞
の充填に特に有用である。 例 18 トロンビン（市販製品）4NIH単位をアプロチニン−塩
化カルシウム溶液（市販製品:40ミリモル／ CaCl2中
のアプロチニン1Ml当り3,000KIU）1mlに溶解し、溶液を
37゜に温め、シプロフロキサシン20mgを加え、混合物を
初めに37゜に加温されている同量の「フイブリンクレベ
ル」（Fibrinkleber）（市販製品：これは人間献血者血
漿から冷却沈殿により製造される；−18゜またはそれ以
下で貯蔵する；この溶液1mlはトロンビンで沈殿させる
ことができるタンパク質を平均して90mg含有し、この溶
液の総タンパク質含有量は約10％である；計画使用の前
の約20〜30分に解凍する）と混合する。混合物をステン
レス鋼製円柱体型（内径:6mm、高さ:10mm）内で固化さ
せる（円柱体型３個当り1ml）。生成されたゲル円柱体
を次いで型から取り出す。
物の少なくとも一種とより、本質的になり、その活性化
合物としてギラーゼ（gyrase）阻害タイプの化学療法剤
を含有することを特徴とする埋植できる徐放性医薬デポ
剤に関する。 本発明は、また、埋植できる医薬デポ剤における化学
療法的活性化合物としてギラーゼ疎阻害剤を使用するこ
とに関する。 好適な賦形剤はプラスチック、特に熱可塑性プラスチ
ツク、中でも重合体、特にポリアクリレートおよび（ま
たは）ポリメタアクリレートを基材とする重合体、リン
酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイト、さらにま
たコラーゲンおよびゲル化できる多糖類、たとえばアガ
ロース、ゼラチン、フイブリン、ラクチド、グリコライ
ドおよび（または）ラクチド／グリコライドである。 これらの賦形剤と活性化合物として好ましくは抗生物
質とを含有する医薬デポ剤は、たとえば西ドイツ国公開
特許出願第2,320,373号、第2,651,441号、第2,657,370
号、第2,843,963号、第2,935,194号、第3,206,725号、
第3,206,726号および第3,334,595号並びにこれらの特許
出願にあげられている文献に記載されている。このよう
な医薬デポの調製および組成の詳細に関してはこれらに
記載されている。本発明において使用されている「医薬
デポ剤」（医薬デポ体）の用語は治療されるべき器官に
外科的処置により、即ち、埋植又は手術により付加され
または導入されるものをいう。この用語はまたギラーゼ
阻害剤を供給する埋植物、すなわち、人工臓器、骨およ
び歯の一部分、歯充填材、関節、骨用ピンおよびネジ、
骨接合板、カテーテル、プローブ、ペースメーカーケー
スを包含する。活性薬剤はまたこれらの対象の表面に被
覆物（フイルム）またはゲルの形で、たとえば浸漬また
は噴霧により施用することもできる。ギラーゼ阻害剤を
含有する閉塞形ホイルもまた「医薬デポ剤」の用語に含
まれる。 多くのギラーゼ阻害（「キノロン化合物」）タイプの
化学療法剤が知られている。全てのジラーゼ阻害剤が原
則的に、本発明による目的に適合する。 好適なギラーゼ阻害剤は次式Ｉに相当する化合物であ
る： 〔式中 ＸはＮまたはCR6であり、 ＹはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、Hal
−アルキル、NR9R10、OR11、シクロアルキル、Arまたは
Ar−アルキルであり、 R3はＨまたはアルキルであり、 R5はＨ、Hal、アルキルまたはアルコキシであり、 R6はＨ、Hal、アルキル、アルコキシまたはNO2であり、 R7はアルキル、Hal、NR9R10または５−または６−員の
Ｎ−含有飽和あるいは不飽和複素環状基でありこれら基
はまた別のヘテロ原子を含有でき、そして（または）置
換されていてもよく、あるいは R6およびR7は一緒になつてメチレンジオキシを表わし、 R8はＨ、Hal、アルキルまたはアルコキシであるか、あ
るいは R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CHアルキル
または−CH2CH2−CHアルキルを表わし、 R9、R10およびR11はそれぞれＨまたはアルキルであり、 Arは置換されていないかまたは置換されているフエニル
基でありそして HalはＦ、Cl、BrまたはＩ、であり、そして上記アルキ
ル、アルケニルおよびアルコキシ基はそれぞれ６個まで
のＣ原子を含有する〕。 式Ｉにおいて、下記の如きIa、Ib、Icの式に相当する
化合物は特に好ましい化合物である。 I a:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、Hal−アルキル、NH−アルキル、Ｏ
−アルキル、シクロアルキルまたはHal−フエニルであ
り、 R3はＨであり、 R5はＨであり、 R6はＨまたはHalであり、 R7はアルキル、Halまたは５−または６−員のＮ−
含有飽和あるいは不飽和複素環状基であり、これらの基
は別のＮ原子を含有していてもよく、そして（または）
１あるいは２個のアルキル、アミノまたはアルキルアミ
ノアルキル基で置換されていてもよく、あるいは R6およびR7は一緒になつてまたメチレンジオキシを
表わし、 R8はＨ、Halまたはアルキルであるか、あるいは R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CHアル
キルまたは−CH2CH2−CHアルキルを表わし、そして HalはＦまたはClであり、そして 上記アルキル基はそれぞれ１〜３個のＣ原子を含有
する； I b:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はアルキル、２−フルオルエチル、メチルアミ
ノ、メトキシ、シクロプロピルまたはｐ−フルオルフエ
ニルであり、 R3およびR5はそれぞれＨであり、 R6はＨまたはＦであり、 R7はメチル、Cl、ピリル、ピロリジノ、3,4−ジメ
チルピロリジノ、３−アミノピロリジノ、３−アミノ−
４−メチルピロリジノ、３−エチルアミノメチル−ピロ
リジノ、ピリジル、ピペリジル、ピペラジノまたは３−
あるいは４−メチルピペラジノであるか、または R6およびR7は一緒になつてまたメチレンジオキシを
表わし、そして R8はＨ、メチルまたはＦであるか、または R8およびR1は一緒になつてまた−OCH2−CH（CH3）
−または−CH2CH2−CH（CH3）−を表わし、そして アルキル基はそれぞれ１〜３個のＣ原子を含有する、お
よび Ic:YはＮまたはCR8であり、 ＺはＮまたはCHであり、 R1はエチルまたはシクロプロピルであり、 R3およびR5はそれぞれＨであり、 R6はＦであり、 R7はピペラジノまたは３−あるいは４−メチルピペ
ラジノであり、そして R8はＨであるか、または R8およびR1は一緒になつてまた−Ｏ−CH2−CH（C
H3）−を表わす、 好適なギラーゼ阻害剤は、特にシプロフロキサシン
（ciprofloxacin）およびオフロキサシン（ofloxacin）
であり、さらにまたアミフロキサシン（amifloxaci
n）、シノキサシン（cinoxacin）、ジフロキサシン（di
floxacin）（Ａ−56619）、エノキサシン（enoxaci
n）、フルメキン（flumequin）、アイルロキサシン（ir
loxacin）、ミロキサシン（miloxacin）、ナリジクス酸
（nalidixic acid）、ノルフロキサシン（norfloxaci
n）、オキソル酸（oxolicacid）、ペフロキサシン（pef
loxacin）、ピペミジン酸（pipemidic acid）、ピロミ
ジン酸（piromidic acid）、ロソキサシン（rosoxaci
n）、Ａ−56620、Ａ−57132、Ａ−60969、Ａ−656619、
Ａ−656620、AM−833、AT−3295、AT−3765、CI−934、
Ｅ−3432、Ｅ−3499、EN−272、NY−198、OPC−7594、R
o−23−6240、Ｓ−25930、Ｓ−25932、Ｔ−14097、7928
6−76−３および80−107118であり、さらにまた１−エ
チル−２−フエニル−４−ピリドン−５−カルボン酸お
よびそのフエニル環に置換基を有する誘導体である。 本発明による医薬デポ剤は化学療法剤を好ましくは0.
01〜10％、特に0.1〜３％、中でも0.1〜１％含有する。 ポリアクリレートおよび（または）ポリメタアクリレ
ートを基材とする医薬デポ剤は特に好ましい。これら
は、たとえば西ドイツ国公開特許出願第2,320,373号
（特公昭59−12293号公報参照）および2,651,441号の記
載と同様にして、ZnO2のようなＸ線造影剤、クロロフイ
ルのような染料および（または）触媒のようなその他の
添加剤を場合により含有していてもよい、アクリル酸お
よび（または）メタアクリル酸の微粒子状重合体約50〜
75重量部、化学療法剤0.01〜10重量部および安定化剤お
よび（または）重合促進剤のような添加剤を場合により
さらに含有していてもよいアクリル酸および（または）
メタアクリル酸エステル20〜45重量部を混合して半固体
状ペーストを形成し、これを所望の形状に成型し、次い
で重合および交叉結合により硬化させることにより製造
できる。所望により、この混合物は一種または二種以上
の生理学的に許容されうるアミノ酸を好ましくは１〜15
重量部の量でさらに含有できる。この好ましくは天然産
生アミノ酸、たとえばグリシン、アラニン、ロイシン、
スレオニン、バリン、セリン、ヒドロキシプロリン、プ
ロリン、ヒスチジンおよび（または）アルギニンの添加
は活性化合物の信頼できる放出を促進できる。 原料物質として使用できるポリアクリレートおよび
（または）ポリメタアクリレートを基材とするプラスチ
ック材料はそれ自体既知である。たとえば通常のパツク
において、それぞれ粉末約40gを含有する２個の袋およ
びそれぞれ液体20mlを含有する２本のアンプルを含む骨
接合剤が非常に有用である。粉末はメチルアクリレート
を共重合体成分として含むメチルメタアクリレートの微
細ビーズ状重合体である。この粉末に過酸化ジベンゾイ
ル約0.5％を触媒として加える。このような材料の確認
のために、クロルフイルの痕跡量を調製工程中に共重合
させる。場合により、粉末は、たとえばＸ線造影剤とし
て二酸化ジルコニウムをさらに含有できる。組合せる液
体は単量体状メチルメタアクリレートよりなり、ここに
は重合促進剤としてジメチル−ｐ−トルイジン約0.7％
および安定化剤としてハイドロキノン痕跡量を加える。
この液体はまた、一般に、確認のためのクロロフイルの
痕跡量を含有する。ポリエチレン製袋に詰められている
粉末を酸化エチレンで殺菌する。液体は殺菌過し、ガ
ラス製アンプルに充填する。 粉末２重量部を液体１重量部と混合すると、過酸化ジ
ベンゾイルが液体中のジメチル−ｐ−トルイジンと反応
して、遊離基重合が開始される。混合物は約１分後には
ドウ状ペーストとして使用できるように計量する。この
ペーストを数分間、練ると、熱の発生を伴なつて硬化が
始まる。約５〜10分後に、重合は実質的に完了する。こ
の重合期間中は、ペーストは成型できる状態にあるの
で、これを所望の形状にする、すなわち、たとえばこれ
は骨窩洞に充填するためにあるいは義歯などに充填する
ために、身体中に直接に導入でき、または身体外で硬化
させて成形物品を形成し、これを次いで身体内のいづれ
か所望の位置に使用できる。 化学療法剤および（または）前記のアミノ酸は微粉末
としてその他の成分と混合でき、このようにして形成さ
れる重合体中に均一に分布させることができる。しかし
ながら、プレポリマーの製造中に、これらをその中にあ
らかじめ配合することもできる。 本発明による医薬デポ剤は使用前に重合させることが
でき、予め定められた形状で提供できる。このような場
合には、特にたとえば活性化合物の局部的機能だけが柔
組織部分で使用するのに適するものでなければならない
場合がある。このためには、デポ剤はいづれか望みの形
状で、たとえば顆粒として、キユーブ、球体または楕円
体形状物として、またはフイルム、シート、ピン、管、
繊維、フイラメント、網状体または織物として、あるい
はまた特定の用途に適する別の形状で製造できる。 しかしながら、本発明による材料を先駆物質として外
科医に提供することもでき、成形を埋植時に行なつて、
医薬デポ剤を局部環境に最適の様相で適合させることが
でき、そしてこの材料をプロステーゼ埋植用の慣用の骨
接合材として使用することもできる。これらのために
は、諸成分を、相互に適合する量の固体と（単量体の）
液体とを１つのパツクに存在させるようにして、前記の
既知の骨接合材と同様にすぐに使用できるパツクの形で
包装することができる。医薬デポ剤は次いでの先駆材料
から、諸成分を混合することによる簡単な方法で製造で
きる。この場合の単量体の場合は触媒の添加により開始
され、数分の反応時間の後に、硬化した最終製品が得ら
れる。材料が変形可能な可塑性を有する中間の期間に、
これを身体内に導入し、そこで成形させることができ
る。 リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ剤は、たと
えば西ドイツ国公開特許出願第2,807,132号または西ド
イツ国公開特許出願第3,206,726号（特開昭58−157715
号公報参照）に従い製造できる。すなわち、粉末状リン
酸三カルシウムを化学療法剤とともに、直接的に、また
は好ましくは身体に吸収されうる生理学的に許容されう
る結合剤、たとえばコラーゲン崩壊生成物、エラスチン
または好ましくは硫酸カルシウム約１〜20％の添加下に
圧縮して、医薬デポ剤を形成できる。このデポ剤は埋植
後に、初めはその形状を保有し、延長された様相で活性
化合物を放出するが、長期間の間に身体中に吸収され
る。しかしながら、リン酸三カルシウムの顆粒、好まし
くは0.1〜8mm、好ましくは1.4〜2.8mmの粒子寸法および
40〜90％、好ましくは60〜80％の有孔容積を有する顆粒
を化学療法剤とともに装入することもできる。 本発明の概念において、「リン酸三カルシウム」の用
語はα−またはβ−ホワイトロカイト（whitlockite）
のような純粋なリン酸三カルシウムばかりでなく、また
アパタイト、ヒドロキシアパタイト（デユラパタイト）
またはホスホライトおよび類似物質（これは、概括的に
は式Ca3（PO4）２またはCa5（PO4）3OHとしてのみ表す
ことができる）を包含する。リン酸三カルシウムは全部
の場合に、身体に吸収されうるべきであり、好ましくは
粉末形態、有利には約0.5〜約50μｍ、好ましくは約0.5
〜約20μｍの粒子サイズを有する粉末の形で使用する。 リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ体は、たと
えば諸成分を約５〜約1200、好ましくは100〜800バール
の加圧下に約20〜約150゜の温度で、特にいづれか所望
の形状、たとえば前記であげた形状に圧縮することによ
り製造できる。 コラーゲンを基材とする医薬デポ体は、たとえば西ド
イツ国公開特許出願第2,843,963号（特開昭55−53214号
公報参照）および同第3,334,595号（特開昭60−87219号
公報参照）の記載と同様にして製造できる。 天然物質の有孔構造を保有し、約60〜約95％の有孔容
積を有するコラーゲンが好ましい。織物状またはスポン
ジ状構造を有する再生コラーゲン、特に長くて10mmの長
さを有する繊維よりなり、そして（または）ポリペプチ
ド鎖が、たとえばホルムアルデヒド、グルタルジアルデ
ヒド、グリオキザルまたはヘキサメチレンジイソシアネ
ートとさらに交叉結合されている再生コラーゲンもまた
好適である。 コラーゲンを基材とするデポ体は有利には、グリコラ
イド−ラクチド共重合体のような生体吸収性結合剤およ
び（または）生体吸収性重合体、たとえばアスパラギン
酸、またはアルギニン酸および（または）その塩および
（または）リン酸カルシウムのような酸多糖類を含有す
る。これらは諸成分を約20〜約200゜、好ましくは70〜1
50゜の温度で、約300〜約1200、好ましくは500〜800バ
ールの加圧下に圧縮することにより製造できる。有孔構
造を保有しているコラーゲンを基材とするデポ体は、た
とえばコラーゲンマトリツクスを化学療法剤の塩および
酸多糖類の塩の溶液で含浸し、次いでそのpHをpH4〜８
に移すことによつて得られる。その天然分子構造をほと
んど保有する再生コラーゲンを基材とするデポ体は、た
とえばこのようなコラーゲンの懸濁液に化学療法剤およ
び酸多糖類を加える、この添加の前または後に懸濁液の
pHを７以下の数値に調整する。懸濁液を次いで、場合に
より型に注入した後に、凍結乾燥させる。布地状または
スポンジ状有孔形状の物品をまた、初めに再生コラーゲ
ン繊維から調製し、次いでこれに化学療法剤および多糖
類の溶液を含浸させることもでき、含浸溶液のpH値を次
いで７以下に調整し、活性化合物が装填された成形物は
凍結乾燥させる。 ゲル化できる多糖類、特にアガロースおよび（また
は）ゼラチンを基材とする医薬デポ体は西ドイツ国公開
特許出願第2,657,370号の記載と同様にして製造でき
る。化学療法剤は有利には生理学的塩類溶液および多糖
類から得られた溶液中に混合する。ここには組織におけ
る拡散を促進する物質、たとえばヒアルロニダーゼを有
利に添加できる。さらにまた骨成長を促進する物質、た
とえばリン酸カルシウムおよびその他の活性化合物も有
利に添加できる。このような生成物は体温以上の温度で
液体状態を保持でき、体温に冷却されると安定なゲルを
形成する。 フイブリンを基材とする医薬デポ体は好ましくはゲル
の形態で提供され、これは西ドイツ国公開特許出願第3,
206,725号の記載と同様にして、有利にはフイブリン溶
液、トロンビン溶液および化学療法剤を混合することに
より製造できる。このようにすると、フイブリンは沈殿
する。トロンビン溶液は有利にはアプロチニンをさらに
含有し、そして（または）たとえばCaCl2の形のカルシ
ウムイオンで補強する。選ばれた場所で、たとえば骨窩
洞のすぐそばでだけゲルを形成できるようにでき、この
場合にはフイブリン溶液にトロンビン溶液を加え、化学
療法剤は有利には塩の形でトロンビン溶液またはフイブ
リノーゲン溶液のどちらかに加える。しかしながら、好
ましくは諸成分を身体外部で混合することによりゲルを
生成する。 本発明による医薬デポ体には化学療法剤の作用を増大
または補足するために、作用の異なるタイプの別の活性
化合物、特に抗生物質および（または）防腐剤を有利に
さらに添加できる。抗生物質はグラム陽性およびグラム
陰性病原菌の両方に対してできるだけ活性であるべきで
あり、そして病原菌に耐性を生じさせないか、または遅
延した耐性だけを生じさせるものであるべきである。適
当な活性化合物としてあげることができる例にはアミカ
シン、ブチロシン、ジデオキシカナマイシンＢ（DK
P）、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシ
ン、リビドマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、
リボスタマイシン、サガマイシン、セルドマイシンおよ
びそのエピマー、シソマイシン、ソルビスチン、トブラ
マイシン、ストレプトマイシン、リンコマイシン（たと
えばクリンダマイシン）、リンコマイシンおよびリフア
マイシン（たとえばリフアンピシンおよびリフアマイシ
ン）のようなアミノグリコシド抗生物質がある。使用で
きる防腐剤の例には、ブロモクロルフエン、ヘキセチジ
ン、ブクロサミド、サリチル酸、硝酸セリウム、クロル
ヘキシジン、５−クロル−８−ヒドロキシ−キノリン、
銅８−ヒドロキシキノレート、アクリジンオレンジ、ウ
ンデカン酸、ウンデコイリウムクロリド、銀塩（たとえ
ば銀スルフアジアジン）、マフエニド、ニトロフラゾー
ル、クロフルカルバン、トリブロムサラム、タウロリン
およびノキシチオリンがある。その他の活性化合物、た
とえばメトトレキサート、シスプラチン、アドリアマイ
シン、ビンブラスチンおよび（または）抗炎症剤との組
合せもまた可能である。その性質および量が所望の追加
の作用によつて変わる、これらの追加の活性化合物はそ
れ自体慣用の方法で、好ましくは微粉砕された粉末形で
その他の材料と混合でき、場合により、これらの化合物
はその他の成分のそれぞれと予備混合してもよく、ある
いはプレポリマー中に配合してもよい。 本発明による医薬デポ体は治療に、特に感染の抑止に
使用できる。 本明細書の全体をとおして、温度は全て℃である。パ
ーセンテージデータは前後関係から明白である以外は記
載されていないかぎり重量％である。 例 １ メチルアクリレートおよびメチルメタアクリレートの
共重合体よりなり、そして過酸化ジベンゾイル0.5％、
クロルフイル痕跡量およびＸ線造影剤として二酸化ジル
コニウム15％をさらに含有する無菌微細ビーズ状重合体
40gをシプロフロキサシン0.5gと充分に混合する。生成
する粉末を次いでジメチル−ｐ−トルイジン約0.7％お
よびハイドロキノン約0.006％を加えた、単量体系メチ
ルメタアクリレートよりなる液体20mlと混合する。充分
に混合した後に生成されたペースト状物から直径7mmを
有する小形ビーズを成形する。約６分後には、粒子は硬
化する。場合により、この処理工程の後に、殺菌を、た
とえば酸化エチレンを通気することによつて実施でき
る。小形ビーズは次いで骨髄炎窩洞の充填に使用でき
る。 例 ２ 約７〜10mmの直径を有する小形ビーズを例１と同様に
して成形する。シプロフロキサシンの添加量は重合体60
g当り1gである。これらを完全に硬化させる前に、生成
する粒子を約0.1mmの直径を有する糸（外科用の高合金
鋼製ワイヤー）に、約2mmの間隔で数珠状に通す。小形
ビーズをこの状態で硬化させる。骨髄炎窩洞に充填する
時に、このビーズの糸はいづれか所望の長さで切断でき
る。 例 ３ ６〜8mmの平均直径を有する粒子よりなる顆粒を例１
と同様にして製造する。重合の前に、ゲンタマイシン硫
酸塩0.5gおよびシプロフロキサシン1gを加える。生成す
る生成物を用いて、骨髄炎窩洞に充填する。 例 ４ 例１と同様にして、オフロキサシン0.8gをビーズ状重
合体40gに加える。重合は単量体を含有する液体20mlの
添加後に行なう。７〜10mmの直径を有する小形ビーズに
成形する。これらを例２と同様にして、柔軟な外科用ワ
イヤーに通す。このものは手術中の取り扱いが容易であ
る。 例 ５ 例１と同様の方法に従うが、グリシン0.4gを粉末混合
物にさらに加える。生成する粉末を単量体系メチルメタ
アクリレートと混合して、ペースト状物を生成し、この
ペースト状物を骨窩洞に手でまたはガンを用いて導入ま
たは押し込み、そこで硬化させる。たとえば体内プロス
テーゼのようなプロステーゼは身体に導入されている
が、まだ硬化していないペースト中に押し込むことがで
きる。プラスチツクの硬化後に、プロステーゼは身体内
に堅固に固定される。 例 ６ 過酸化ジベンゾイル0.5％および痕跡量のクロルフイ
ルをさらに含有するメチルアクリレートとメチルメタア
クリレートとの微粒子状共重合体36g、微粉砕されてい
るＬ−アルギニン４％、シプロフロキサシン0.5g、ゲン
タマイシン0.5gおよびジメチル−ｐ−トルイジン約0.7
％およびハイドロキノン約0.006％を含有するメチルメ
タアクリレート20mlを充分に混合する。生成されたペー
スト状物からビーズ、ピン、卵状および大型インプライ
ト、たとえば円柱状体、管状体、シート、フイルムおよ
びいづれか所望の形状およびサイズのその他の粒状体を
成形する。これらは数分後に硬化する。これらの粒子を
無菌条件下に包装する。これらは局部活性化合物デポ体
として使用できる。 例 ７ シプロフロキサシン3gおよび水酸化五カルシウム三リ
ン酸塩3gを混合し、混合物を錠剤プレス機で20゜におい
て約100バールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 ８ シプロフロキサシン3g、リン酸三カルシウム3gおよび
硫酸カルシウム0.3gを混合し、混合物を20゜において約
100バールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 ９ シプロフロキサシン3g、ヒドロキシアパタイト3gおよ
びタンパク質粉末1gを混合し、混合物を80゜で約100バ
ールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。 例 10 微粉砕したコラーゲン475g、42cm3/gの減少した比粘
度を有するＬ−ラクチド80モル％とグリコライド20モル
％との共重合体25gおよびシプロフロキサシン10gの混合
物を均一に混合し、次いで加熱プレス機の金属製凹型中
で、135゜において約630バールの圧力下に１分間圧縮し
て錠剤を形成する（直径1cm、高さ2mm）。 所望により、この操作の後に、二酸化エチレンの通気
によりまたは照射により殺菌できる。錠剤は開放骨折の
場合の損傷した柔組織または壊死域における炎症の防止
に、あるいは骨髄炎窩洞の充填に使用できる。 例 11 微粉砕したコラーゲン375g、53cm3/gの減少した比粘
度を有するＬ−ラクチド70モル％とグリコライド30モル
％との共重合体25g、粉末状リン酸三カルシウム100gお
よびノルフロキサシン10gの混合物を均一に混合し、次
いで押出機で約145゜の材料温度において直径1.5mmのス
トランドに成形し、次いで1mm間隔で切断して顆粒を生
成する。 例 12 タンパク質粉末（加水分解された水溶性コラーゲン；
平均分子量約3,000）25g、オフロキサシン10gおよび粉
末状リン酸三カルシウム100gの混合物を90゜で約650バ
ール下に２分間圧縮する。圧縮された成形物を次いで粉
砕し、生成する粉末をコラーゲン375gと混合する。この
ようにして得られた混合物を85゜で650バール下に１分
間圧縮してビーズ（直径6mm）を成形する。 例 13 NaOHでpH9にされているシプロフロキサシン1.7gの水
溶液200mlを、NaOHで同様にpH9にされているペクチン酸
（エステル化度：約８％）のナトリウム塩1.7gの水溶液
200mlと混合する。西ドイツ国公開特許出願第2,854,490
号の方法により、ほぼ、２×２×1cmのサイズの立方体
形粒子の形で得られるコラーゲン10gをこの混合物中に
導入する。排気し、次いで数回換気することにより有孔
材料から空気を除去する。1N硫酸を使用してpH値を撹拌
しながら6.5にする。全容積を次いで約500mlにする。小
片状のコラーゲンを取り出し、短時間しづくを落した後
に−20゜で冷凍し、次いで凍結乾燥させる。このように
して得られた活性化合物デポ体は照射し、次いでたとえ
ば二重剥離形袋の中に封入することにより無菌状態で包
装できる。 例 14 西ドイツ国公開特許出願第2,730,623号に従う方法に
より得られたコラーゲン20gを0.5モル酢酸１中に懸濁
する。約12時間の平衡化時間の後に、pH値を2.5〜3.5の
数値に補正する。コラーゲン繊維の長さを同時的冷却を
ともなう撹拌により10mmより短い長さにすることによ
り、酢酸懸濁液を均一にする。このようにして得られた
コラーゲンの塊状物を圧搾した後に、水に懸濁し、次い
で再び圧搾する。この処理を２回以上反復する。このよ
うにして得られた過剰の酢酸を含有していないコラーゲ
ンを次いで、約900ml中にシプロフロキサシン1.2gおよ
びペクチン酸ナトリウム1.2gを含有し、35゜でpH9.5で
加熱されている水溶液中に緩かに撹拌しながら導入す
る。30分の平衡化時間の後に、1N硫酸を加えてpHを５〜
６にし、全容積を水により１にする。このようにして
得られた混合物を既製注し込型に注入し、−20〜40゜で
衝撃−冷凍し、次いで凍結乾燥させる。シプロフロキサ
シン４％を含有し、そしてコラーゲンスラリーの指定の
層厚に相当する2mm〜約10mmの厚さのフアブリク状性質
の平板形活性化合物デポ体が得られる。単位面積当りの
重量は約40g/m2または200g/m2である。この活性化合物
デポ体の水吸収能力は乾燥重量にもとづき約2,000％で
ある。 例 15 アガロース粉末2gを生理学的塩類溶液100mlと30分間
沸とうさせ、次いで50゜に冷却する。生成する無菌溶液
2mlをヒアルロニダーゼ150I.U.およびシプロフロキサシ
ン10mgと混合し、混合物を温度調節下に50゜で保持し、
歯科用セミ埋植物の装入に使用する。 例 16 例15に従つて得られた溶液2mlをアパタイト粉末20mg
とさらに混合する。生成する生成物は埋植物の装入に特
に適している。 例 17 例15に従い得られた溶液2mlを変質骨粥状物0.7gと混
合する。生成する混合物は骨手術中に形成された中空洞
の充填に特に有用である。 例 18 トロンビン（市販製品）4NIH単位をアプロチニン−塩
化カルシウム溶液（市販製品:40ミリモル／ CaCl2中
のアプロチニン1Ml当り3,000KIU）1mlに溶解し、溶液を
37゜に温め、シプロフロキサシン20mgを加え、混合物を
初めに37゜に加温されている同量の「フイブリンクレベ
ル」（Fibrinkleber）（市販製品：これは人間献血者血
漿から冷却沈殿により製造される；−18゜またはそれ以
下で貯蔵する；この溶液1mlはトロンビンで沈殿させる
ことができるタンパク質を平均して90mg含有し、この溶
液の総タンパク質含有量は約10％である；計画使用の前
の約20〜30分に解凍する）と混合する。混合物をステン
レス鋼製円柱体型（内径:6mm、高さ:10mm）内で固化さ
せる（円柱体型３個当り1ml）。生成されたゲル円柱体
を次いで型から取り出す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ
47/36 47/36 Ｃ
47/42 47/42 Ｃ
(72)発明者 ヨハネス・ローテ
ドイツ連邦共和国Ｄ−6100ダルムシユタ
ツト、フランクフルテル、シユトラーセ
250
(72)発明者 ウオルフガング・ステイル
ドイツ連邦共和国Ｄ−6100ダルムシユタ
ツト、フランクフルテル、シユトラーセ
250
(56)参考文献 特開 昭60−123420（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−46822（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．活性化合物少くとも１種と、ポリアクリレートおよ
び（または）ポリメタアクリレート、またはリ酸三カル
シウム、水酸化アパタイト、コラーゲン、アガロース、
ゼラチンおよび（または）フイブリンからなる生理学的
に受容されうる賦形剤とから実質的になる埋植できる徐
放性の医薬デポ剤であって、活性化合物としてギラーゼ
阻害タイプの化学療法剤を含有することを特徴とする医
薬デポ剤。
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|---|---|---|---|
| DE19853542972 DE3542972A1 (de) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Pharmakadepot |
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