DK154260B - Fremgangsmaade til fremstilling af et knogleimplantat af braendt tricalciumphosphat, specielt til udfyldning af hulrum eller til sammensaetning af knogledele efter fraktur. - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et knogleimplantat af brændt tricalcium-phosphat, som er imprægneret med en aktiv substans, og som har depotvirkning, især til udfyldning af knoglehulrum eller til sammensætning af knogledele efter fraktur. Implantatet fremstillet ifølge opfindelsen består af et brændt keramisk formlegeme, hvortil der er sat en aktiv bestanddel, og som omfatter en filmdannende polymer til forsinket frigivelse af den aktive bestanddel. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Man kender knogleimplantater af keramiske tricalciumfor-bindelser til anvendelse som knogleerstatninger, kombineret med antibiotika, således at de tjener som medikament-depoter (Bild der Wissenschaft 10, 1979, 115, 126).

Man kender endvidere knoglecementer i forskellige sammensætninger, der eksempelvis har været anvendt til indce-mentering af implantater og til fastgørelse af bøjelige endoproteser. Sådanne knoglecementer kan eksempelvis i første omgang opnås i form af en plastisk dej, eksempelvis ved blanding af forprodukter af pulverformige methyl-methacrylat-homo- eller -copolymerisater, egnede flydende monomerer, specielt methylmethacrylat, et katalysatorsystem og eventuelt rontgenkontrastmidler til påvisning af cementen i legemet. Derefter anbringes cementen i legemet, hvorpå den hærdes ved polymerisation af monomererne.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 22 29 702 kender man en knoglecement af polymethylmethacrylat og en monomer-blanding af methylmethacrylat og methacrylsyreestere af højere alkoholer i kombination med et katalysatorsystem bestående af dibenzoylperoxid og dimethy1-p-toluidin.

Det er ligeledes kendt, at man tilsætter knoglecementen antibiotika til profylaktisk behandling af infektioner i grænsefladerne imellem knoglecementen og knoglerne. I-følge tysk offentliggørelsesskrift nr. 20 22 117 kan man til en sådan knoglecement som antibiotika sætte penicillin, gentamicin og tetracyclin. Fra den således hærdede knoglecement kan antibiotiket, i første omgang i relativ høj koncentration, frigive sin baktericide eller bakte-riostatiske virkning. Derefter indtræder en formindskelse af koncentrationen, hvorved der til sidst kun frigives en ringe mængde over et længere tidsrum, hvilken mængde er forholdsvis konstant. Også når der er tale om en bestemt langtids- eller depotvirkning, er den virksomme koncentration af antibiotiket meget ringe. Ued tilsætning af større n«ngder antibiotika opnår man ganske vist en forhøjelse af den virksomme koncentration, men denne er alligevel begrænset, eftersom en forhøjet tilsætning af antibiotika har en ugunstig indflydelse på den mekaniske styrke af den hærdede knoglecement.

Fra tysk patentskrift nr. 25 11 122 kender man et for-produkt til fremstilling af knoglecement, og dette for-produkt indeholder som hovedbestanddel en gentamicinfor-bindelse, der desuden er tilsat pulverformige copolyme-risater af methylmethacrylat og methylacrylat eller monomert methylmethacrylat. Desuden indeholder produktet gentamicin-hydrochlorid og/eller gentamicin-hydrobromid eller en blanding af gentamicin-sulfat med natriumchlo-rid, kaliumchlorid, natriumbromid og/eller kaliumbromid. Herved opnår man et forprodukt til fremstilling af knoglecement, som ganske vist frigiver antibiotiket i højere koncentrationer, men som har en tendens til, at antibio-tikets virkning ikke kan opretholdes over et længere tidsrum .

Fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 27 56 256 kendes et hjælpemiddel indeholdende et polysaccharid til dækning og/eller udfyldning af knoglevæv, som tjener til at formindske komplikationerne ved heling af halvimplantater i knogler. Dette hjælpemiddel skal sikre en steril lukning imellem sårfladen og implantatet.

I tidsskriftet Philips Technische Rundschau, bind 37, nr. 9/10 (1977/78), side 255-257, beskrives anvendelsen af et bestemt calciumphosphat til implantationsformål. Dette phosphat, Ca^(PO^)^OH, forekommer også i normalt knoglevæv, og tidsskriftet beskriver, hvorledes man ved sintring af implantationsmaterialet kan opnå bestemte porøsiteter. Sådanne implantater kan erstatte ødelagte knogler. Efter implantationen begynder knoglevævet at vokse ind i porerne i det sintrede implantat. Når helingsprocessen tiltager, erstattes det implanterede materiale derved mere og mere af den nye knoglesubstans.

I det ovennævnte tidsskrift anføres det, at det anvendte calciumphosphat forud for sintringen tilsættes en vis mængde hydrogenperoxid med henblik på opnåelse af en bestemt makro- og mikroporøsitet, og at den valgte mængde i forbindelse med opvarmningshastigheden har indflydelse på den makroporøsitet, som indstiller sig. Den ønskede mikroporøsitet bestemmes af andre parametre.

Anvendelsen af det ovennævnte calciumphosphat (hydroxyl-apatit) i form af et sintret formlegeme kendes også fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 27 25 665. Det således kendte formlegeme omfatter imidlertid et indlæg af et trævlet materiale, omkring hvilket det anvendte calciumphosphat er anbragt sammen med et additiv, eksempelvis AlF-j.

De sidstnævnte implantater indeholder ikke nogen af de fra andre publikationer kendte aktive stoffer til profylakse af infektioner.

I modsætning hertil beskriver EP offentliggørelsesskrift nr. 0 003 979 et implanterbart farmaka-depot og en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant depot under anvendelse af tricalciumphosphat og et infektionshæmmende middel. Herudover anføres det i denne publikation, at det virksomme middels afgivelseskinetik styres af et hjælpestof.

Ifølge et af forslagene i EP offentliggørelsesskriftet består farmaka-depotet af calciumphosphatpulver, som blandes med den aktive bestanddel og hjælpestoffet til en pasta-agtig masse, der under anvendelse af varme presses til tabletter. Disse tabletter udgør implantatet. En sintring af den til at begynde med pasta-agtige blanding lader sig ikke genr.emføre, fordi den fornødne sintrings-temperatur vil ødelægge såvel den aktive bestanddel som hjælpestoffet. Tabletter af den ovennævnte art mangler ikke blot den styrke, som kendetegner tricalciumphosphat-formlegemer, men tillige evnen til at bibringe osteobla-sterne den nødvendige bæreflade til disses afsætning. Endelig må man også ved iblandingen af hjælpestoffet gå ud fra, at dette både omgiver partiklerne af den aktive bestanddel og af calciumphosphat-pulveret, og det må derfor antages at være nødvendigt, at der anvendes en ret stor mængde hjælpestof pr. volumenenhed af tabletterne, således at mængderne af pulver og af aktiv forbindelse formindskes tilsvarende.

Ifølge et andet forslag i EP offentliggørelsesskriftet anvendes tricalciumohosphatet derimod i form af en sintret matrix, hvorved de ovennævnte problemer i henseende til styrke og bæreflade til aflejring af osteoblaster undgås. For at opnå den ønskede porøsitet foreslås det, at tricalciumphosphat-formlegemerne hurtigt, men kontrolleret bringes fra sintringstemperaturen ned til stuetemperatur, hvorved man opnår den i skriftet ønskede pore- mængde på 10 - 25%. Derefter indføres den aktive bestanddel og hjælpestoffet i den porøse struktur ved hjælp af opløsningsmidler. Herved indkapsles den aktive bestanddel i hjælpestoffet.

På denne måde opnår man, at afgivelsen af den aktive bestanddel under den begyndende helingsproces forløber over en udstrakt tidsperiode.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af et tricalcium-phosphat-baseret knogleimplantat af den ovennævnte art, hvormed afgivelsen af den aktive bestanddel i en virksom koncentration kan styres nøjagtigt over længere tidsrum, end det hidtil har været muligt.

Til løsning af de ovennævnte problemer tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et knogleimplantat af brændt tricalciumphosphat, som er imprægneret med en aktiv substans, og som har depotvirkning, i særdeleshed til udfyldning af hulrum eller samling af knoglebrudstykker efter fraktur. Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede implantat består af et brændt keramisk formlegeme, hvortil der er sat en aktiv bestanddel, og som omfatter en filmdannende polymer til forsinket frigivelse af den aktive bestanddel. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at tricalciumphosphatet inden brændingen tilsættes uorganiske og/eller organiske mikro- eller makroporedannende substanser, eksempelvis hydro-genperoxid, sukker, ammoniumbicarbonat og/eller ammonium-carbaminat eller calciumhydrogenphosphat, på en sådan måde, at der dannes et keramisk legeme med veldefineret porestørrelse. Efter støbning og brænding af det dannede keramiske formlegeme imprægneres dette med den aktive forbindelse, eksempelvis et desinfektionsmiddel, et antisepticum, et kemo-terapeuticum eller et bredspektret mikrobiocid, såsom en op- løsning eller et kompleks af polyvinylpyrrolidon og iod.

Med henblik på at opnå en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel over en på forhånd fastlagt frigivelses-tid overtrækker man sluttelig det keramiske formlegeme med en polymer, der kan påføres i forskellige lagtykkelser i afhængighed af den ønskede frigivelsestid.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede fordele er især, at man opnår et keramisk formlegeme på basis af tricalciumphosphat med en veldefineret makro- eller mikro-porestruktur, og at man kan bestemme og opnå disse porestørrelser ved tilsætning af uorganiske og/eller organiske pore-dannende forbindelser. Da den aktive bestanddel kan indføres uafhængigt af hjælpestoffer, opnår man en optimal mængde af denne bestanddel i *et brændte formlegeme, og lagtykkelsen af hjælpestoffet kan frit bestemmes uden hensyn til mængden af den aktive bestanddel. Herved kan det enkelte implantat bibringes en kort, en halvlang eller en lang frigivelsestid for den aktive bestanddel alene på basis af hjælpestoffets lagtykkelse.

Som poredannende substans foretrækker man at tilsætte 1-3?ό hydrogenperoxid, idet det har vist sig, at en anvendelse af hydrogenperoxid som poredannende middel i sådanne mængder fører til særligt fordelagtige makroporøsiteter.

Det foretrækkes endvidere, at tricalciumphosphatet forud for brændingen tilsættes et fluorid af et alkalimetal eller et jordalkalimetal, såsom CaF2? NaF eller MgF^. Herved opnår man en forbedret resorption af det keramiske materiale gennem knoglevævet, ligesom knogleopbygningen stimuleres.

Endelig er det en fordel, at det keramiske formlegeme imprægneres med en opløsning af den aktive bestanddel, der på tør basis andrager op til 43% af det keramiske materiales udgangsvægt. Fordelen ligger i, at man herved indfører den størst mulige mængde af den aktive bestariwttclel og således maksimerer den terapeutiske effekt.·

Det på denne måde opnåede overtrukne keramisk® rformlegeme anvendes som knogleimplantat, fortrinsvis til opfyldning af hulrum. Derved utmdgår man, efter opløsning cat den overskydende frigivime aktive bestanddel, såsom et anti-septicum, et kemoteirapeuticum eller et bredspektret mikro-foiocid, mulige post-operative infektioner. ATmtirseptiket, kemoterapeutiket ellier mikrobiocidet vil i løbet af omkring 2 dage være fuldstændigt frigivet fra .flet keramiske formlegeme, men eftersom en beskyttelse over æt væsentligt længere tidsrum kan være påkrævet, kan man anvende forskellige tykkelser af de foretagne belægninger af formlegemet for derved at opnå en på forhånd ifasstlagt start på frigivelsen af den aktive bestanddel.. Det keramiske formstof i sig selv absorberes efter et viist tidsrum fuldstændigt af 'knoglevævet.

Den ovennævnte belægming kan også påføres i ffcorm af flere lag af det keramitsike formlegeme, hvorved man får mulighed for på samme måde at imprægnere de enkelte lag med den aktive forblindelse. Derved bliver det tykkelsen af de enkelte overtræikslag, der tilsammen bestemmer frigivelsestiden for dem aktive forbindelse.

De materialer, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes som kumgleirnplantater, og som består af keramiske tricalciumphosphat-forbindelser, blandes fortrinsvis på grundlag af et tilsvarende tricalciumprhosphatpul-ver homogent med tilsætningsstofferne til sikring af mi-kro- og makroporøsiteten, hvorefter de formes.. Fortrinsvis tilblander man som nævnt også mængder på mellem 1 og 3?ό af poredannende .forbindelser, hvorved der .dannes såvel store som små porer. Det pulverformige tricalciumphosphat kan granuleres sammen med tilsætningsstofferne. Der er endvidere mulighed for at forme det pulverformige trical-ciumphosphat-sammen med tilsætningsstofferne ved slikker-støbningsmetoden. Efter formningen følger en brænding ved temperaturer på omkring 1 000 °C, idet man dog kan anvende temperaturer såvel over som under ca. 1 000 °C.

Desuden kan man tilsætte tricalciumphosphatet en nærmere angivet mængde af en fluoridforbindelse inden brændingen, idet man eksempelvis kan anvende calciumfluorid. En sådan tilsætning tjener som tidligere nævnt til at forbedre resorptionen af det keramiske materiale igennem knoglevævet såvel som til at stimulere knogleopbygningen. Calciumfluoridet bryder den krystallinske struktur af tricalciumphosphatet, hvorved man opnår en hurtigere resorption af det keramiske materiale. Det således fremstillede keramiske materiale imprægneres med den aktive bestanddel, såsom desinfektionsmiddel, antisepticum, kemoterapeuticum eller bredspektrede mikrobiocider, og med en opløsning eller et kompleks af polyvinylpyrrolidin og iod til forhindring af infektioner efter den operative anbringelse af det keramiske formlegeme i knoglehulrummet. I stedet for calciumfluorid kan man til forøgelse af resorptionen af det keramiske formlegeme igennem knoglevævet anvende andre fluoridforbindelser. Fortrinsvis kan fluoridforbindelser af alkalimetaller eller jordalkalimetaller som tidligere anført komme på tale. Først og fremmest anvender man altid fluorider af grundstoffer, som også forefindes i knoglevævet .

I særdeleshed er anvendelsen af polyvinylpyrrolidon-iod-opløsninger eller -komplekser, der eksempelvis indeholder 10¾ disponibelt iod, særligt fordelagtig i de ifølge opfindelsen fremstillede keramiske formlegemer, da den høje virkningsgrad af polyvinylpyrrolidon-iod-forbindelsen her kan udnyttes fuldt ud. Polyvinylpyrrolidon-iod-forbindelser med andre molekylvægte kan imidlertid også anvendes.

i

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgerrette eksempler. EKSEMPEL 1

Tricalciumphosphat af kommerciel kvalitet meæl en kornstørrelse på omkring 1 — 2^um granuleres under sanitidig tilsætning af vand og en passende poredannende forbindelse på en tallerkenqraniuleringsanordning. Hvis man tønsker at tilsætte et resorptionsforøgende middel, tilsætter man eksempelvis calcium#luorid. Det opnåede granulat er tilstrækkeligt stabilt til, at man ved hjælp af “sigter kan opdele det i fraktioner med forskellig kornstørarelse. Det færdige granulat bliver derefter brændt. Varigheden af denne brænding andrager omkring 1 time ved en “temperatur på ca. 1 000 °C, idet denne temperatur dog kan tvælges såvel højere som laver®. Granulaterne, som opnås :på denne måde, udviser en tilstrækkelig mekanisk styrke oog er i stand til at optage tilstrækkelige mængder af aktive forbindelser, eksempelvis desinfektionsmidler, antiseptiske midler, kemoterapeutiske midler eller mikrobiocider, såsom polyvinylpyrrolidon—itod-opløsninger eller -komplekser.

Det således opnåede granulat imprægneres med en opløsning af en passende aktiv forbindelse, hvorefter det tørres.

Ved en passende porøsitet er granulatet i stand til at optage et indhold af den tørre substans af aktive forbindelser på op til 45¾ af det keramiske materiales vægt.

Det på denne måde fremstillede og imprægnered-e granulat formes på i sig selv kendt måde til tabletter Dg forsynes med et eller flere lag af en polymer forbindelse, i-det hvert overtrækslag udviser en nøje define-ret lagtykkelse til frigivelse af den aktive forbindelse..

EKSEMPEL 2

Tricalciumphosphat af kommerciel kvalitet med en kornstørrelse på omkring 1 - 2^um granuleres under tilsætning af et egnet flydende granuleringsmiddel og et poredannende middel samt en resorptionsforbedrende forbindelse, eksempelvis calciumfluorid, efter en velkendt granuleringsmetode, eksempelvis hvirvellags-sprøjtegranulering. Det således opnåede tørre granulat presses til tabletter på en egnet tabletmaskine. De færdige tabletter bliver derefter brændt. Varigheden af brændingen andrager omkring 1 time ved en temperatur på omkring 1 000 °C, idet denne temperatur dog kan være enten lavere eller højere. Ved valget af brændingstemperatur kan den mekaniske styrke af tabletterne bestemmes. De brændte tabletter er i stand til at optage tilstrækkelige mængder af de aktive forbindelser, såsom desinfektionsmidler, antiseptiske midler, ke-moterapeutiske midler eller mikrobiocider.

De på denne måde udvundne tabletter imprægneres med en opløsning af en passende aktiv forbindelse, såsom et antisepticum, et kemoterapeuticum eller et mikrohiocid, hvorefter de tørres. Ved en passende porøsitet er tabletterne i stand til at optage et indhold af den aktive forbindelse (på tør basis) på op til 45¾ af udgangsvægten af det keramiske materiale.

De ovenfor fremstillede tabletter, der er imprægneret med en aktiv forbindelse, formes og belægges med et eller flere lag af et polymerovertræk, idet hvert overtræks-lag har en nøje defineret tykkelse af hensyn til frigivelsen af antiseptiket, kemoterapeutiket eller mikrobio-cidet.

EKSEMPEL 3

Tricalciumphosphat af kommerciel kvalitet mecd æn kornstørrelse på omkring 1-2yiim blandes med et pasisæmde pore-dannende middel og imed en resorptionsfremmenrde forbindelse, eksempelvis calciumfluorid, hvorefter bLandingen tilsættes en passende wæske. Denne materialeblarnddng anbringes i forme af vilkårlig størrelse, hvorefter eden brændes. Brændingens varighed andrager omkring 1 ttiime ved en temperatur på omkrimg 1 000 °C, idet man dog Hcan anvende såvel lavere som højere temperaturer. Gennem \ualget af brændingstemperatur !kan man bestemme den mekamiiske styrke af de formede produkter. Disse formede pnadukter er i stand til at optage passende mængder af en ;d<ktive forbindelse, såsom desimf ektionsmidler, antisepitil-ka, kemoterapeutika eller bredspektrede mikrobiociderr., .såsom poly-winylpyrrolidon-iod-3D;pløsninger eller -komplekser.

Det herved opnåede formlegeme imprægneres mecd den aktive forbindelse, der kan wære et antiseptieum, ett kemotera-peutieum eller et milkirobiocid, hvorefter det tørres. Ved en passende porøsitet er formlegemet i stand til at optage et indhold af de-n aktive forbindelse (peå tør basis) på op til 45¾ af udgamgsvægten af det keramiske materiale.

Som bredspektret mikir'obiocid anvendes eksempelvis en po-lyvinylpyrrolidon-iaød-opløsning eller et kompleks, der indeholder omkring 10¾ udnyttelig iod. Også po'tyvinylpyr-rolidon-iod-forbindelser med andre molekylvægte kan anvendes .

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et knogleimplantat af brændt tricalciumphosphat, som er imprægneret med en aktiv substans, og som har depotvirkning, specielt til udfyldning af hulrum eller til sammensætning af knogledele efter fraktur, hvilket implantat omfatter en filmdannende polymer til forsinket frigivelse af den aktive bestanddel, kendetegnet ved, at tricalcium-phosphatet inden brændingen tilsættes uorganiske og/eller organiske mikro- eller makroporedannende substanser, såsom hydrogenperoxid, sukker, ammoniumbicarbonat og/eller ammoniumcarbaminat eller calciumhydrogenphosphat, på en sådan måde, at der dannes et keramisk legeme med veldefineret porestørrelse, at blandingen støbes, brændes og imprægneres med den aktive forbindelse, såsom et desinfektionsmiddel, et antisepticum, et kemoterapeuticum eller et bredspektret mikrobiocid, såsom en opløsning eller et kompleks af polyvinylpyrrolidon og iod, og at formlegemet derefter til opnåelse af en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel belægges med en polymer i på forhånd bestemte lagtykkelser til opnåelse af en ønsket frigivelsestid.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det keramiske udgangsmateriale tilsættes 1 - 3% hydrogenperoxid som poredannende middel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at tricalciumphosphatet inden brændingen tilsættes et fluorid af et alkalimetal eller et jordalkali-metal, såsom CaF^, NaF eller MgF2·

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det keramiske formlegeme impræg- neres med en opløsning af den aktive tjrø&tandcftéH i en mængde, der på tør Ibasis andrager op. til 45¾ aff det keramiske material®® udgangsvægt.