JPS62132817A - 医薬デポ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理学的に受容されうる賦形剤と徐放性活性
化合物の少なくとも一種とよシ、本質的になり、その活
性化合物としてジラーゼ（ｇｙｒａｓθ）阻害タイプの
化学療法剤を含有することを特徴とする埋植できる医薬
デポ剤に関する。

本発明は、また、埋植できる医薬デポ剤における化学療
法的活性化合物としてジラーゼ阻害剤を使用することに
関する。

好適な賦形剤はプラスチック、特に熱可塑性プラスチッ
ク、中でも重合体、特にポリアクリレートおよび（１ま
たけ）、ｔ？リメタアクリレートを基材とする重合体、
リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアＩＱタイト、さ
らにまたコラーゲンおよびゲル化できる多糖類、たとえ
ばアガロース、ゼラチン、フィブリン、ラクチド、グリ
コライドおよび（または）ラクチド／グリコライドであ
る。

これらの賦形剤と活性化合物として好ましくは抗生物質
とを含有する医薬デポ剤は、たとえば西ドイツ国公開特
許出願第２　、３２０　、３７３号、第２．６５１，４
４１号、第２　、６５７　、３７０号、第２，８４３，
９６３号、第２，９３５，１９４号、第３，２０６，７
２５号、第３　、２０６　、７２６号および第３　、３
３４　、５９５号並びにこれらの特許出願にあげられて
いる文献に記載されている。このような医薬デポの調製
および組成の詳細に関してはこれらに記載されている。

本発明において使用されている「医薬デポ剤」（医薬デ
ポ体）の用語は広い意味で理解されるべきである。この
用語はまたジラーゼ阻害剤を供給する埋植物、すなわち
、人工臓器、骨および歯の一部分、歯充填材、関節、骨
用ピンおよびネジ、骨接合板、カテーテル、プローブ、
訣−スメーカーケースを包含する。活性薬剤はまたこれ
らの対象の表面に被覆物（フィルム）またはゲルの形で
、たとえば浸漬または噴霧により施用することもできる
。ジラーゼ阻害剤を含有する閉塞形ホイルもまた「医薬
デボ剤」の用語に含まれる。

多くのジラーゼ阻害（「キノロン化合物」）タイプの化
学療法剤が知られている。全てのジラーゼ阻害剤が原則
的に、本発明による目的に適合する。

好適なジラーゼ阻害剤は次式Ｉに相当する化合物である
： 〔式中 Ｘ　はＮまたはＣＲ６であり、 Ｙ　はＮまたはＣＲ８であり、 ２　はＮまたはＣＨであり、 Ｒ１ハアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、Ｈ
ａＬ−アルキル、ＮＲ９Ｒｌｏ、０Ｒ１１、シクロアル
キル、ＡｒｉたはＡｒ−アルキルであり、 Ｒ３はＨまたはアルキルであり、 Ｒ５はＨ，Ｈａｊ、アルキルまたはアルコキシであり、 Ｒ６はＨ，Ｈａｔ、アルキル、アルコキシまたはＮｏ２
であり、 Ｒ７はアルキル、Ｈａｚ　、　ＮＲ’Ｒ”または５−ま
たは６−員のＮ−含有飽和あるいは不飽和複素環状基で
あシこれら基はまた別のへテロ原子を含有でき、そして
（または）置換されていてもよく、あるいは Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチレンジオキシを表わ
し、 Ｒ８はＨ，ＨａＬ、アルキルまたはアルコキシであるか
、あるいは Ｒ８およびＲ１は一緒になってまた一〇−ＣＨ２−ＣＨ
アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨアルキルを表わし
、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨまたはアルキ
ルであり、 Ａｒ　は置換されていないかまたは置換されているフェ
ニル基でありそして ＨａｔはＦ、　Ｃ４，Ｂｒまたは工、であり、そして上
記アルキル、アルケニルおよびアルコキシ基はそれぞれ
６個までのＣ原子を含有する〕。

式■において、下記の如きＨａ、■ｂ、　Ｈａの式に相
当する化合物は特に好ましい化合物である。

ｌａ：Ｙ　　はＮまたはＣＲ８であり、２　はＮまたは
ＣＨであり、 Ｒ１はアルキル、Ｈａｔ−アルキル、ＮＨ−アルキル、
０−アルキル、シクロアルキ ルまたはＨａ、／＝−フェニルで、１、Ｒ３はＨであり
、 Ｒ５はＨであり、 Ｒ６はＨまたはＨａｔであり、 Ｒ７はアルキル、ＨａＬまたは５−またば６−員のＮ−
含有飽和あるいは不飽和複 素環状基であり、これらの基は別のＮ 原子を含有していてもよく、そして （または）１あるいは２個のアルキル、アミノまたはア
ルキルアミノアルキル 基で置換されていてもよく、あるいは Ｒ６およびＲ７は一緒になってまたメチレンジオキシを
表わし、 Ｒ８はＨ，Ｈａｔまたはアルキルであるか、あるいは Ｒ８およびＲ１は一緒になってまた一〇−ＣＨ２−ＣＨ
アルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨアルキルを表わし
、そして ＨａｔはＦ″！たはＣｔであり、そして上記アルキル基
はそれぞれ１〜３１１ｉ！ｉＩのＣ原子を含有する； ｉｔ）：Ｙ　　はＮまたはＣＲ８であり、Ｚ　　ＦｉＮ
またはＣＨであり、 Ｒ１ハアルキル、２−フルオルエチル、メチルアミノ、
メトキシ、シクロプロピ ルまたはｐ−フルオルフェニルであり、Ｒ３およびＲ５
はそれぞれＨであり、 Ｒ６はＨまたはＦであり、 Ｒ７はメチル、Ｃ２、ピリル、ピロリジノ、３．４−ジ
メチルピロリジノ、３−アミノピロリジン、３−アミノ
−４−メチ ルピロリジノ、３−エチルアミノメチ ル−ピロリジノ、ピリジル、ピペリジ ル、ピペラジノまたは３−あるいは４ −メチルビ滅うジノであるか、または Ｒ６およびＲ７は一緒になってまたメチレンジオキシを
表わし、そして Ｒ８はＨ、メチルまたはＦであるか、または Ｒ８オヨヒＲ１は一緒に：　’１　ツテ”１　タ０ＣＨ
２”’（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）−を表わし、そして アルキル基はそれぞれ１〜３個のＣ原子を含有する、お
よび ｌｃ：Ｙ　　はＮまたはＣＲ８であり、２　はＮまたは
ＣＨであり、 Ｒ１はエチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３および
Ｒ５はそれぞれＨであり、 Ｒ６はＦであり、 Ｒ７はピペラジノまたは３−あるいは４−メチルビ啄う
ジノであり、そして Ｒ８はＨであるか、または Ｒ８およびＲ１は一緒になってまた一〇−ＣＨ２−ＣＨ
（ＣＨ３）−を表わす、 好適なジラーゼ阻害剤は、特にシプロフロキサシン（ｃ
ｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　）およびオフロキサシン（
ｏｆｌｏｘａｃｉｎ　）であり、さらにまたアミフロキ
サシフ　（ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ　）、ジノキサジン
（ｃｉ−ｎｏｘａｃｉｎ　）、シフｏキサシｙ　（ｄｉ
ｆｌｏｘａｃｉｎ　）（Ａ　−５６６１９）、エノキサ
シｙ（ｅｎｏｘａｃｉｎ　）、フルメキン（ｆｌｕｍｅ
ｑｕｉｎ　）、アイルロキサシｙ（ｉｒ−１ｏｘａｃｉ
ｎ　）、ミロキサジン（ｍ１ｌｏｘａｃｉｎ　）、ナリ
ジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ　ａｃｉｄ　）、ノルフ
ロキサシｙ　（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ　）、オキツル
酸（ｏｘｏｌｉｃａｃｉｄ　）１，９７　ｏキサシフ　
（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ　）、ピロミジン酸（ｐｉｐｅ
ｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　）、ピロミジン酸（ｐｉｒｏｍ
ｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　）、ロソキサシン（ｒｏｓｏｘａ
−ｃｉｎ　）、Ａ−５６６２０，Ａ−５７１３２、Ａ　
−６０９６９、Ａ−６５６６１９、Ａ　−６５６６２０
、ＡＭ−８３３、ＡＴ　−３２９５、ＡＴ　−３７６５
、Ｃｌ−９３４、Ｅ　−３４３２、Ｅ　−３４９９、ｌ
Ｎ−２７２、ＮＹ−１９８、ＯＰＣ−７５９４、ＲＯ−
２３−６２４０、Ｓ　−２５９３０、Ｓ−２５９３２、
Ｔ　−１４０９７，７９２８６−７６−３および８０−
１０７１１８　　であり、さらにまた１−エチル−２＝
フェニル−４−ピリドン−５−カルボン酸およびそのフ
ェニル環に置換基を有する誘導体である。

本発明による医薬デポ剤は化学療法剤を好ましくは０．
０１〜１０チ、特に０．１〜３％、中でも０．１〜１チ
含有する。

ポリアクリレートおよび（または）ポリメタアクリレー
トを基材とする医薬デポ剤は特に好ましい。これらは、
たとえば西Ｐイツ国公開特許出願第２．３２０，３７３
号（特公昭５９−１２２９３号公報参照）および２，６
５１．４４１号の記載と同様にして、ＺｎＯ２のような
Ｘ線造影剤、クロルフィルのような染料および（まだは
）触媒のようなその他の添加剤を場合により含有してい
てもよい、アクリル酸および（または）メタアクリル酸
の微粒子状重合体約５０〜７５重量部、化学療法剤０．
０１〜１０重量部および安定化剤および（または）重合
促進剤のような添加剤を場合によりさらに含有していて
もよいアクリル酸および（または）メタアクリル酸エス
テル２０〜４５重量部を混合して半固体状波−ストを形
成し、これを所望の形状に成型し、次いで重合および交
叉結合により硬化させることにより製造できる。所望に
より、この混合物は一種または二種以上の生理学的に許
容されうるアミノ酸を好ましくは１〜１５’ｆｆｉ量部
の量でさらに含有できる。この好ましくは天然産生アミ
ノ酸、たとえばグリシン、アラニン、ロイシン、スレオ
ニン、バリン、セリン、ヒドロキシプロリン、プロリン
、ヒスチジンおよび（または）アルギニンの添加は活性
化合物の信頼できる放出を促進できる。

原料物質として使用できるポリアクリレートおよび（ま
たは）、１′？リメタアクリレートを基材とするプラス
チック材料はそれ自体既知である。

たとえば通常の・？ツクにおいて、それぞれ粉末約１０
７を含有する２個の袋およびそれぞれ液体２０　ｍｌを
含有する２本のアンプルを含む骨接合剤が非常に有用で
ある。粉末はメチルアクリレートを共重合体成分として
含むメ°チルメタアクリレートの微細ビーズ状重合体で
ある。この粉末に過酸化ジベンゾイル約０．５チを触媒
として加える。このような材料の確認のために、クロル
フィルの痕跡量を調製工程中に共重合させる。

場合により、粉末は、たとえばＸ線造影剤として二酸化
ジルコニウムをさらに含有できる。組合せる液体は単量
体状メチルメタアクリレートよりなり、ここには重合促
進剤としてジメチル−ｐ−トルイジン約０．７％および
安定化剤としてハイドロキノン痕跡量を加える。この液
体はまた、一般に、確認のためのクロルフィルの痕跡量
を含有する。ポリエチレン製袋に詰められている粉末を
酸化エチレンで殺菌する。液体は殺菌濾過し、ガラス製
アンプルに充填する。

粉末２重量部を液体１重量部と混合すると、過酸化ジベ
ンゾイルが液体中のジメチルニル−トルイジンと反応し
て、遊離基重合が開始される。混合物は約１分後にはド
ウ状ペーストとして使用できるように計量する。この滅
−ストを数分間、練ると、熱の発生を伴なって硬化が始
まる。約５〜ｌＯ分後に、重合は実質的に完了する。こ
の重合期間中は、滅−ストは成型できる状態にあるので
、これを所望の形状にする、すなわち、たとえばこれは
骨窩洞に充填するためにあるいは義歯などに充填するだ
めに、身体中に直接に導入でき、または身体外で硬化さ
せて成形物品を形成し、これを次いで身体内のいづれか
所望の位置に使用できる。

化学療法剤および（または）前記のアミノ酸は微粉末と
してその他の成分と混合でき、このようにして形成され
る重合体中に均一に分布させることができる。しかしな
がら、プレポリマーの製造中に、これらをその中にあら
かじめ配合することもできる。

本発明による医薬デポ剤は使用前に重合させることがで
き、予め定められた形状で提供できる。このような場合
には、特にたとえば活性化合物の局部的機能だけが柔組
織部分で使用するのに適するものでなければならない場
合がある。

このためには、デポ剤はいづれか望みの形状で、たとえ
ば顆粒として、キューブ、球体または楕円体形状物とし
て、またはフィルム、シート、ピン、管、繊維、フィラ
メント、網状体または織物として、あるいはまた特定の
用途に適する別の形状で製造できる。

しかしながら、本発明による材料を先駆物質として外科
医に提供することもでき、成形を埋植時に行なって、医
薬デポ剤を局部環境に最適の様相で適合させることがで
き、そしてこの材料をプロステーゼ埋植用の慣用の骨接
合材として使用することもできる。これらのためには、
諸成分を、相互に適合する量の固体と（単量体の）液体
とを１つの・ｑツクに存在させるようにして、前記の既
知の骨接合材と同様にすぐに使用できる／Ｑラック形で
包装することができる。

医薬デポ剤は次いでこの先駆材料から、諸成分を混合す
ることによる簡単な方法で製造できる。

この場合の単量体の重合は触媒の添加により開始され、
数分の反応時間の後に、硬化した最終製品が得られる。

材料が変形可能な可塑性を有　　　“する中間の期間に
、これを身体内に導入し、そこで成形させることができ
る。

リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ剤は、たとえ
ば西ドイツ国公開特許出願第２，８０７，１３２号また
は西Ｐイツ国公開特許出願第３　、２０６　、７２６号
（特開昭５８−１５７７１５号公報参照）に従い製造で
きる。すなわち、粉末状リン酸三カルシウムを化学療法
剤とともに、直接的に、または好ましくけ身体に吸収さ
れうる生理学的に許容されうる結合剤、たとえばコラー
デン崩壊生成物、エラスチンまたは好ましくは硫酸カル
シウム約１〜２０％の添加下に圧縮して、医薬デポ剤を
形成できる。このデポ剤は埋植後に、初めはその形状を
保有し、延長された様相で活性化合物を放出するが、長
期間の間に身体中に吸収される。

しかしながら、リン酸三カルシウムの顆粒、好ましくは
０．１〜８ＩＩＩｌｌＩ、好ましくは１．４〜２．８ｇ
の粒子寸法および４０〜９０％、好ましくはω〜（資）
チの有孔容積を有する顆粒を化学療法剤とともに装入す
ることもできる。

本発明の概念において、「リン酸三カルシウム」の用語
はα−またはβ〜ホワイトロカイト（ｗｈｉｔｌｏｃｋ
ｉｔｅ　）のような純粋なリン酸三カルシウムばかりで
なく、またアノぐタイト、ヒドロキシア、ｅタイト（デ
ュラノξタイト）またはホスホライトおよび類似物質（
これは、概括的には弐〇ａ３（ＰＯ４）２またはＣａ６
（ＰＯ，）３０Ｈとしてのみ表すことができる）を包含
する。リン酸三カルシウムは全部の場合に、身体に吸収
されうるべきてあり、好ましくは粉末形態、有利には約
０．５〜約艶μｍ１好ましくは約０．５〜約艶μｍの粒
子サイズを有する粉末の形で使用する。

リン酸三カルシウムを基材とする医薬デポ体は、たとえ
ば諸成分を約５〜約１２００、好ましくは１００〜８０
０パールの加圧下に約加〜約１５σの温度で、特にいづ
れか所望の形状、たとえば前記であげた形状に圧縮する
ことにより製造できる。

コラーゲンを基材とする医薬デポ体は、たとえば西ドイ
ツ国公開特許出願第２，８４３，９６３号（特開昭５５
−５３２１４号公報参照）および同第３　、３３４　、
５９５号（特開昭６０−８７２１９号公報参照）の記載
と同様にして製造できる。

天然物質の有孔構造を保有し、約ω〜約９５％の有孔容
積を有するコラーゲンが好ましい。織物状またはスポン
ジ状構造を有する再生コラーゲン、特に長くて１０ａｏ
＋＋の長さを有する繊維よりなシ、そして（または）ポ
リ波ゾチド鎖か、たとえばホルムアルデヒド、グルタル
ジアルデヒド、グリオキザルまたはへキサメチレンジイ
ソシアネートとさらに交叉結合されている再生コラーゲ
ンもまた好適である。

コラーゲンを基材とするデポ体は有利には、グリコライ
１−ラクチド共重合体のような生体吸収性結合剤および
（または）生体吸収性重合体、たとえばアノ・Ｑラギ／
酸、またはアルギニン酸および（または）その塩および
（または）リン酸カルシウムのような酸多糖類を含有す
る。

これらは諸成分を約加〜約２００°、好ましくは７０〜
１５σの温度で、約３００〜約１２００．好ましくは５
００〜８００パールの加圧下に圧縮することにより製造
できる。有孔構造を保有しているコラーゲンを基材とす
るデポ体は、たとえばコラーゲンマ）　ＩＪラックス化
学療法剤の塩および酸多糖類の塩の溶液で含浸し、次い
でそのｐＨをｐＨ４〜８に移すことによって得られる。

その天然分子構造をほとんど保有する再生コラーゲンを
基材とするデポ体は、たとえばこのようなコラーゲンの
懸濁液に化学療法剤および酸多糖類を加える、この添加
の前または後に懸濁液の…を７以下の数値に調整する。

懸濁液を次いで、場合により型に注入した後に、凍結乾
燥させる。布地状またはスポンジ状有孔形状の物品をま
た、初めに再生コラーゲン繊維から調製し、次いでこれ
に化学療法剤および多糖類の溶液を含浸させることもで
き、含浸溶液の一値を次いで７以下に調整し、活性化合
物が装填された成形物は凍結乾燥させる。

ゲル化できる多糖類、特にアガロースおよび（または）
ゼラチンを基材とする医薬デポ体は西ドイツ国公開特許
出願第２　、６５７　、３７０号の記載と同様にして製
造できる。化学療法剤は有利には生理学的塩類溶液およ
び多糖類から得られた溶液中に混合する。ここには組織
における拡散を促進する物質、たとえばヒアルロニダー
ゼを有利に添加できる。さらにまた骨成長を促進する物
質、たとえばリン酸カルシウムおよびその他の活性化合
物も有利に添加できる。このような生成物は体温以上の
温度で液体状態を保持でき、体温に冷却されると安定な
ゲルを形成する。

フィブリンを基材とする医薬デポ体は好ましくはゲルの
形態で提供され、これは西ドイツ国公開特許出願第３，
２０６，７２５号の記載と同様にして、有利にはフィブ
リン溶液、トロンビン溶液および化学療法剤を混合する
ことにより製造できる。このようにすると、フィブリン
は沈殿する。トロンビン溶液は有利にはアプロチニンを
さらに含有し、そして（または）たとえばＣａＣｌ２の
形のカルシウムイオンで補強する。選ばれた場所で、た
とえば骨窩洞のすぐそばでだけゲルを形成できるように
でき、この場合にはフィブリン溶液にトロンビン溶液を
加え、化学療法剤は有利には塩の形でトロンビン溶液ま
たはフィブリノーゲン溶液のどちらかに加える。しかし
ながら、好ましくは諸成分を身体外部で混合することに
よりゲルを生成する。

本発明による医薬デポ体には化学療法剤の作用を増大ま
たは補足するために、作用の異なるタイプの別の活性化
合物、特に抗生物質および（または）防腐剤を有利にさ
らに添加できる。

抗生物質はダラム陽性およびダラム陰性病原菌の両方に
対してできるだけ活性であるべきであり、そして病原菌
に耐性を生じさせないか、または遅延した耐性だけを生
じさせるものであるべきである。適当な活性化合物とし
てあげることができる例にはアミカシン、ブチロシン、
ジデオキシカナマイシンＢ　（ＤＫＰ　）　、ホルチマ
イシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リファマイシ
ン、ネオマイシン、ネオマイシン、リファマイシン、サ
ガマイシン、セルドマイシンおよびそのエピマー、シソ
マイシン、ツルビステン、トブラマイシン、ストレフト
マイシン、リンコマイシン（たとえばクリンダマイシン
）、リンコマイシンおよびリファマイシン（たとえばリ
ファンピシンおよびリファマイシン）のようなアミノグ
リコシド抗生物質がある。使用できる防腐剤の例には、
ブロモクロルフェン、ヘキセチジン、ブクロサミド、サ
リチル酸、硝酸セリウム、クロルヘキシジン、５−クロ
ル−８−ヒドロキシ−キノリン、銅８−ヒドロキシキル
−ト、アクリジンオレンジ、ウンデカン酸、ウンデコイ
リウムクロリド、銀塩（たとえば銀スルファジアジン）
、マフエニド、ニトロ７ラゾール、クロフルカルパン、
トリブロムサラム、タウロリンおよびツキジチオリンが
ある。その他の活性化合物、たとえばメトトレキサート
、シスプラチン、アｒリアマイシン、ビンブラスチンお
よび（または）抗炎症剤との組合せもまだ可能である。

その性質および量が所望の追加の作用によって変わる、
これらの追加の活性化合物はそれ自体慣用の方法で、好
ましくは微粉砕された粉末形でその他の材料と混合でき
、場合により、これらの化合物はその他の成分のそれぞ
れと予備混合してもよく、あるいはプレポリマー中に配
合してもよい。

本発明による医薬デポ体は治療に、特に感染の抑止に使
用できる。

本明細書の全体をとおして、温度は全て°Ｃである。・
ξ−センテージデータは前後関係から明白である以外は
記載されていないかぎり重量％である。

例　　１ メチルアクリレートおよびメチルメタアクリレートの共
重合体よシなり、そして過酸化ジベンゾイル０．５チ、
クロルフィル痕跡量およびＸ線造影剤として二酸化ジル
コニウム１５％をさらに含有する無菌微細ビーズ状重合
体４０２をシプロフロキサシン０．５２と充分に混合す
る。生成する粉末を次いでジメチル−ｐ−）ルイジン約
０．７係およびハイＰロキノン約０．００６　％を加え
た、単量体系メチルメタアクリレートよりなる液体２０
ｍ１と混合する。充分に混合した後に生成されたペース
ト状物から直径約７朋を有する小形ビーズを成形する。

約６分後に、粒子は硬化する。場合により、この処理工
程の後に、殺菌を、たとえば酸化エチレンを通気するこ
とによって実施できる。小形ビーズは次いで骨髄炎窩洞
の充填に使用できる。

例　　２ 約７〜１０朋の直径を有する小形ビーズを例１と同様に
して成形する。シプロフロキサシンの添加量は重合体６
０２当り１ｙである。これらを完全に硬化させる前に、
生成する粒子を約０．１朋の直径を有する糸（外科用の
高合金鋼製ワイヤー）に、約２ｇの間隔で数珠状に通す
。小形ビーズをこの状態で硬化させる。骨髄炎窩洞に充
填する時に、このビーズの糸はいづれか所望の長さで切
断できる。

例　　３ ６〜８馴の平均直径を有する粒子よシなる顆粒を例１と
同様にして製造する。重合の前に、デンタマイシン硫酸
塩０．５２およびシブロア０キサジン１２を加える。生
成する生成物を用いて、骨髄炎窩洞に充填する。

例　　４ 例１と同様にして、オフロキサシンｏ、ｓｒをビーズ状
重合体４０２に加える。重合は単量体を含有する液体２
０Ｉｎ７！の添加後に行なう。７〜１０ｍＲの直径を有
する小形ビーズに成形する。これらを例２と同様にして
、柔軟な外科用ワイヤーに通す。このものは手術中の取
り扱いが容易である。

例　　５ 例１と同様の方法に従うが、グリシン０．４２を粉末混
合物にさらに加える。生成する粉末を単量体系メチルメ
タアクリレートと混合して、啄−スト状物を生成し、こ
の滅−スト状物を骨窩洞に手でまたはガンを用いて導入
または押し込み、そこで硬化させる。たとえば体内プロ
ステーゼのようなプロステーゼは身体に導入されている
が、まだ硬化していない滅−スト中に押し込むことがで
きる。プラスチックの硬化後に、プロステーゼは身体内
に堅固に固定される。

例　　６ 過酸化ジベンゾイル０．５　％および痕跡量のクロルフ
ィルをさらに含有するメチルアクリレートとメチルメタ
アクリレートとの微粒子状共重合体３６２、微粉砕され
ているＬ−アルギニン４チ、シプロフロキサシン０．５
ｆ、ゲンタマイシン０．５２およびジメチル−ｐ−トル
イジン約０．７％およびハイドロキノン約０．００６％
を含有するメチルメタアクリレ−）２０ｍＡ’を充分に
混合する。生成されたペースト状物からビーズ、ビン、
罪状および大型インブラント、たとえば円柱状体、管状
体、シート、フィルムおよびいづれか所望の形状および
サイズのその他の粒状体を成形する。これらは数分後に
硬化する。これらの粒子を無菌条件下に包装する。これ
らは局部活性化合物デボ体として使用できる。

例　　７ ノー１０フロキサシン３２および水酸化五カルシウム三
リン酸塩３７を混合し、混合物を錠剤プレス機でガにお
いて約１００パールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。

例　　８ シプロフロキサシン３２、リン酸三カルシウム３２およ
び硫酸カルシウム帆３２を混合し、混合物をガにおいて
約１００パールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。

例　　９ シプロフロキサシン３Ｌ？、ヒドロキシアノＱタイト３
２およびタンパク質粉末１１を混合し、混合物を笥で約
１００パールの圧縮圧下に錠剤に圧縮成形する。

例　　１０ 微粉砕したコラーゲン４７５２．４２Ｃｒｎ”／　？の
減少した比粘度を有するＬ−ラクチド（資）モルチとグ
リコライｒ２０モルチとの共重合体２５２およびシプロ
フロキサシン１０２の混合物を均一に混合し、次いで加
熱プレス機の金属製凹型中で、１３５゜において約６３
０７で一ルの圧力下に１分間圧縮して錠剤を形成する（
直径１ｃｒｎ、高さ２　Ｍｍ　）。

所望により、この操作の後に、二酸化エチレンの通気に
よりまたは照射により殺菌できる。

錠剤は開放骨折の場合の損傷した柔組織または壊死域に
おける炎症の防止に、あるいは骨髄炎窩洞の充填に使用
できる。

例　　１１ 微粉砕したコラーゲン３７５７．５３　ｃｍ３／　？の
減少しだ比粘度を有するＬ−ラクチド７０モルチとグリ
コライドＩモルチとの共重合体２５２、粉末状リン酸三
カルシウム１００２およびノルフロキサシ７１０２の混
合物を均一に混合し、次いで押出機で約１４５°の材料
温度において直径１．５朋のストランドに成形し、次い
で１Ｍ間隔で切断して顆粒を生成する。

例　　１２ タン・Ｑり質粉末（加水分解された水溶性コラーゲン；
平均分子量約３，０００　）　２５　ｆ、オフロキサシ
ン１０　ｆおよび粉末状り／酸三カルシウム１００ｖの
混合物を笛で約６５ｏ　ノｔ−ル下に２分間圧縮する。

圧縮された成形物を次いで粉砕し、生成する粉末をコラ
ーゲン３７５２と混合する。

このようにして得られた混合物を８５″で６ｓｏ、ｔ−
ル下に１分間圧縮してビーズ（直径６朋）を成形する。

例　　１３ ＮａＯＨでｐｌ−１９にされているシプロフロキサシン
１．７２の水溶液２００ｍＡ！を、ＮａＯＨで同様にｐ
Ｈ９にされているペクチン酸（エステル化度：約８％）
のナトリウム塩１．７２の水溶液２０（１＋Ａ！と混合
する。西ドイツ国公開特許出願第２，８５４，４９０号
の方法により、はぼ、２Ｘ２Ｘ１αのサイズの立方体形
粒子の形で得られるコラーゲ／１０ｔをこの混合物中に
導入する。排気し、次いで数回換気することにより有孔
材料から空気を除去する。

ＩＮ硫酸を使用して…値を攪拌しながら６．５にする。

全容積を次いで約５００ｍＪにする。小片状のコラーゲ
ンを取り出し、短時間しづくを落した後に一ガで冷凍し
、次いで凍結乾燥させる。

このようにして得られた活性化合物デボ体は照射し、次
いでたとえば二重剥離形袋の中に封入することにより無
菌状態で包装できる。

例　　１４ 西ドイツ国公開特許出願第２，７３０，６２３号に従う
方法により得られたコラーゲン２０ｔを０．５モル酢酸
ｌｔ中に懸濁する。約１２時間の平衡化時間の後に、−
値を２．５〜３．５の数値に補正する。

コラーゲン繊維の長さを同時的冷却をともなう攪拌によ
Ｆ）１０ｎよシ短い長さにすることにより、酢酸懸濁液
を均一にする。このようにして得られたコラーゲンの塊
状物を圧搾した後に、水に懸濁し、次いで再び圧搾する
。この処理を２回以上反復する。このようにして得られ
た過剰の酢酸を含有していないコラーゲンを次いで、約
９００ｍｆ中にシプロフロキサシン１．２９およヒ啄り
チン酸ナトリウム１．２ｆを含有し、３５″で困９．５
で加熱されている水溶液中に緩かに攪拌しながら導入す
る。（９）分の平衡化時間の後に、ＩＮ硫酸を加えて…
を５〜６にし、全容積を水により１ｔにする。このよう
にして得られた混合物を既製注し退散に注入し、−２０
〜４０°で衝撃−冷凍し、次いで凍結乾燥させる。シプ
ロフロキサシン４％を含有し、そしてコラーゲンスラリ
ーの指定の層厚に相当する２ｇ〜約ＩＯ調の厚さのファ
プリク状性質の平板形活性化合物デポ体が得られる。単
位面積当りの重量は約４０　？　／　ｍ”または２０Ｏ
Ｓ’　／　ｍ２である。この活性化合物デボ体の水吸収
能力は乾燥重量にもとづき約２　、０００％である。

例　　１５ アガロース粉末２２を生理学的塩類溶液１００ゴと閏分
間沸とうさせ、次いで父°に冷却する。

生成する無菌溶液２ｍｌをヒアルロニダーゼ１５０工、
Ｕ、およびシプロフロキサシン１０■と混合し、混合物
を温度調節下に５０°で保持し、歯科用セミ埋植物の装
入に使用する。

例１６ 例１５に従って得られた溶液２　ｍｌをア・Ｑタイト粉
末２０■とさらに混合する。生成する生成物は埋植物の
装入に特に適している。

例１７ 例１５に従い得られた溶液２ｍｌを変質膏剤状物０．７
ｆと混合する。生成する混合物は骨子術中に形成された
中空洞の充填に特に有用である。

例１８ トロンビン（市販製品）４Ｎ工Ｈ単位をアプロチニン−
塩化カルシウム溶液（市販製品＝４０ミリモル／　ｔＣ
ａＣｔ２中のアプロチニン１　ｍｌ当り３．０００　Ｋ
工Ｕ　）　ｌ　ｍｌに溶解し、溶液を３７°に温め、シ
プロフロキサシン２０■を加え、混合物を初めに３７°
に加温されている同量の［フイブリンクレベ／Ｌ／　Ｊ
　（Ｆｉｂｒｉｎｋｌｅｂｅｒ　）　（市販製品：これ
は人間献血者血漿から冷却沈殿により製造される；−１
８°またはそれ以下で貯蔵する；この溶液１　ｍｌはト
ロンビンで沈殿させることができるタンパク質を平均し
て９０７１ｖ含有し、この溶液の総タン・Ｑり質含有量
は約１０チである；計画使用の前の約加〜（９）分に解
凍する）と混合する。混合物をステンレス鋼製円柱体型
（内径＝６１１ＩＩＩ、高さ＝１０ａ＊）内で固化させ
る（円柱体型３個当り１ｍ／）。

生成されたゲル円柱体を次いで型から取り出す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 徐放性の活性化合物少くとも１種と生理学的に受容され
   うる賦形剤とから実質的になる埋植できる医薬デポ剤で
   あつて、活性化合物としてジラーゼ阻害タイプの化学療
   法剤を含有することを特徴とする医薬デポ剤。