HU198623B - Process for producing implantable drug storing compositions - Google Patents
Process for producing implantable drug storing compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU198623B HU198623B HU865017A HU501786A HU198623B HU 198623 B HU198623 B HU 198623B HU 865017 A HU865017 A HU 865017A HU 501786 A HU501786 A HU 501786A HU 198623 B HU198623 B HU 198623B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- collagen
- powder
- solution
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
- A61L2300/434—Inhibitors, antagonists of enzymes
Description
A találmány tárgya beültethető gyógyszertároló-készitmény előállítása, amely készítmény lényegében egy fiziológiásán elfogadható hordozóanyagból és legalább egy elnyújtottan szabaddá váló hatóanyagból áll, és a ha- 5 tóanyag egy girázgátló típusú kemoterápiás szer,
A girázgátló anyagok kemoterápiás szerként beültethető gyógyszerté rolók hatóanyagaként alkalmazhatók. 10
Hordozóanyagként előnyösen műanyagokat, különösen hőre lágyuló műanyagokat alkalmazunk, mindenek előtt polimereket, különösen olyanokat, amelyek poliakrilát és/vagy polimetakrilát, trikalcium-foszfát, hidroxil- 15 -apatit, továbbá kollagén, gélképző poliszacharid, például zselatin, fibrin, laktid, glikolid és/vagy laktid/glikolid alapúak.
Olyan gyógyszertároló-készítményeket, amelyek hordozóanyagként az előzőekben is- 20 mertetett anyagokat és hatóanyagként előnyösen antibiotikumokat tartalmaznak, ismertetnek a következő német szövetségi köztérsaságbeli közrebocsátási iratokban:
320 373., 2 651 441., 2 657 370., 2 843 963., 25
935 194., 3 206 725., 3 206 726. és
334 595., és az azokban szereplő irodalmi hivatkozásokban. A gyógyszertároló-készitmény előállításának és összetételének jellemzőit tekintve az előzőleg megadott irodalmi 30 forrásokat tekintjük a technika állásaként. A -gyógyszertéroló-készítmény megjelölést a leírásban a legtágabb értelemben értjük, a kifejezés magában foglal minden olyan implantátumot, amely girázgátlót tartalmaz. Ilye- 35 nek például a mesterséges szervek, csontés fogrészek, fogtömések, ízületek, csontszögek és -csavarok, csont-szintézis lapok, katéterek, szondák és pacemaker hüvelyek. Ezeken a hatóanyagok lakkok (filmek), bevonatok vagy gélek formájában is jelen lehetnek a felületen, amelyeket a fenti tárgyakra például bemártással vagy bepermetezéssel viszünk fel. A -gyógyszertároló-készítmény kifejezésen a girázgátló anyagokat ^5 tartalmazó védőfóliákat is értjük.
A girázgátló típusú kemoterápiás szerek (kinolonok) nagy számban ismertek. Lényegében minden girázgátló alkalmas a találmány szerinti eljárásban való felhasználásra.
Előnyösek az (I) általános képlettel jellemezhető girázgátlók. Az (I) általános képletben
- X jelentése nitrogénatom vagy
CR6, 55
- Y jelentése nitrogénatom vagy
CR8,
- Z jelentése nitrogénatom vagy CH,
- R1 jelentése alkil-, alkenil-, hidrοχϊ-alkil-, halogénezett alkilcsoport, -NR9R10, OR11, cikloalkilcsoport, Ar vagy Ar-alkil-csoport,
- R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
- R5 jelentése hidrogénatom, halogénatoni, alkilcsoport vagy alkoxicsoport,
- R6 jelentése hidrogénatom, halogénalom, alkilcsoport, alkoxicsoport vagy nitrocsoport,
- R7 jelentése alkilcsoport, halogénatom, -NReR10 vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogéntartalmú, telitett vagy telítetlen heterogyűrűmaradék, amely még egy további heteroatomot tartalmazhat és/vagy helyettesített lehet,
- R6 és R7 együtt lehet metilén-dioxi-csoport is,
- R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport vagy alkoxicsoport,
- R8 és R1 együtt lehet -O-CHz-CH-alkilvagy -CHz-CHz-CH-alkil-csoport is,
- R9, R10 és R11 mindegyike hidrogénatom vagy alkilcsoport;
- Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport és - Hal jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom és az alkil-, alkenil- és alkoxicsoportok mindegyike legfeljebb 6 szénatomos.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la), (lb) és (Ic) általános képletű vegyületek.
Az (la) általános képletben
- Y jelentése nitrogénatom vagy
CR8,
- Z jelentése nitrogénatom vagy CH,
- R1 . jelentése alkil-, halogénezett alkil-, -ΝΗ-alkil-, -0-alkilvagy cikloalkilcsoport vagy halogénezett fenilcsoport,
- R3 jelentése hidrogénatom,
- R5 jelentése hidrogénatom,
- R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
- R7 jelentése alkilcsoport, halogénatom, 5- vagy 6-tagú, nitrogéntartalmú telitett vagy telítetlen heterogyűrűmaradék, amely még egy további nitrogénatomot tartalmazhat és/vagy egy vagy két alkil-, amino- vagy alki)-amino-alkil-csoporttal helyettesített lehet,
- R6 és R7 együtt metilén-dioxi-csoportot is képezhet,
- R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil-csoport és
- R8 és R1 együtt -O-CHz-CH-alkil- vagy
-CH2-CH2-CH-alkil-csoport ée
- Hal jelentése fluor- vagy klóratom, és az alkilcsoportok mindegyike 1-3 szénatomos;
az (lb) általános képletben
- Y jelentése nitrogénatom vagy
CR8,
HU 198623 Β
- Z jelentése nitrogénatom vagy CH,
- Rl jelentése alkil-, 2-fluor-etil-, metil-amino-, metoxi-, ciklopropil- vagy p-fluoi—fenil-csoport;
- R3 és R5 mindegyike hidrogénatom,
- R® jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
- R7 jelentése metilcsoport, klóratom, pirril-, pirrolidino-, 3,4-dimetil-pirrolidino-, 3-amino-pirrolidino-, 3-amino-4-metil-pirrolidino-, 3-etil-amino-metil-pirrolidino-, piridil-, píperidil-, piperazino- vagy 3- vagy 4-metil-piperazino-csoport,
- R6 és R7 együtt metilén-dioxi-CBoportot is alkothat,
- R® jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom és
- R® és R1 együtt -OCH2-CH(CH3)- vagy
-CH2CH2-CH(CH3)-csoportot is jelenthetnek, és az alkilcsoportok mindegyike 1-3 szénatomos;
az (Ic) általános képletben jelentése nitrogénatom vagy
- Z
- R1
- R3 és R5
- R®
- R7
- R®
- R® és Rl
CR®, jelentése nitrogénatom vagy CH, jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport, mindegyike hidrogénatom, jelentése fluoratom, jelentése piperazino- vagy 3vagy 4-metil-piperazino-csoport, jelentése hidrogénatom és együtt -0-CH2-CH(CH3)-csoport is lehet.
Előnyösen girázgátlók a ciprofloxacin és az ofloxacin, továbbá az amifloxacin, a cinoxacin, difloxacin (A-56 619), enoxacin, flumekin, irloxacin, miloxacin, nalidixsav, norfloxacin, oxolinsav, pefloxacin, pipemidsav, piromidsav, rozoxacin, A-56 620, A-57 132, Á-60 969, A-656 619, A-656 620, AM-833, AT-3295, AT-3765, CI-934, E-3432, E-3499, EN-272, NY-198, OPC-7594, Ro 23-6240, S-25 930, S-25 932, T-14 097, 79 286-76-3, 80-1 057 118, továbbá az l-etil-2-fenil-4-piridon-5-karbonsav és ezek fenilgyűrűn helyettesített származékai.
A gyógyszertároló-készítmények előnyösen 0,01-10, előnyösebben 0,1-3, legelőnyösebben 0,1-1% kemoterápiás szert tartalmaznak.
Különösen előnyösek a poliakrilátés/vagy polimetakrilát-alapú gyógyszertároló-készítmények. Ezek előállíthatok például a 2 320 373. és a 2 651 441. számú német szövetségi köztársaság beli közrebocsátási iratokban leírt eljárásokkal analóg módon, ami szerint akrilsav- és/vagy metakrilsav-észterek 50-75 tömegrész finom eloszlású polimerizátumét, amely adott esetben további adalékokat, például röntgen-kontrasztanyagot, igy
ZrO2-t, színezéket, így klorofillt és/vagy katalizátorokat tartalmazhat -, 0,01-10 tömegrész kemoterápiás szert és 20-45 tömegrész akril- és/vagy metakrilsav-észtert - amely adott esetben további adalékokat, például stabilizátorokat és/vagy polimerizáció-gyorsítókat tartalmaz - félszilárd masszává elegyítünk, az elegyet kívánt formába visszük és polimerizáció és térhálósodás révén hagyjuk megkeményedni. Az elegy kívánt esetben kiegészítöleg egy vagy több fiziológiás szempontból elfogadható aminosavat is tartalmazhat, előnyösen 1-15 tömegrész mennyiségben. A kiegészítésül adott, előnyösen természetes amínosavak, például a glicin, alanin, leucin, treonin, valin, szerin, hidroxiprolin, prolin, hisztidin és/vagy arginin elősegíthetik a hatóanyag megbízható felszabadulását.
A kiindulási anyagként alkalmazható poliakrilát- és/vagy polimetakrilát-alapú műanyagok önmagukban ismertek. Igen szokásosan hasznait például egy olyan csontcement, amelyet két, egyenként mintegy 40 g port tartalmazó zacskóból és két, egyenként 20 ml folyadékot tartalmazó ampullából álló normálcsomagolásban hoznak forgalomba. A por akrilsav-metil-észter-kopolimer-részt tartalmazó metakrilsav-metil-észter finom gyöngypolimerizátum. Katalizátorként a porhoz mintegy 0,5% dibenzoil-peroxidot adnak. .Az anyagba megjelölésül előállításakor nyomnyi klorofillt polimerizálnak. Adott esetben a por kiegészitőleg röntgen-kontrasztanyagként például cirkónium-dioxidot tartalmazhat. A porhoz mellékelt folyadék metakrilsav-metil-észter monomerből áll, amely polimerizációt gyorsító anyagként mintegy 0,7% dimetil-p-toluidint, valamint stabilizátorként nyomnyi hidrokinont tartalmaz. Általában jelölésként ezt a folyadékot is megszinezik klorofillal. A polietilén zacskóba csomagolt port etilén-oxiddal sterilezik. A folyadékot sterilre szűrik és üvegampullákba töltik.
Két tömegrész pornak egy tömegrész folyadékkal való elegyítésekor a dibenzoil-peroxid a folyadékban lévő dimetil-p-toluidinnel reagál, ezáltal radikális polimerizáció indul meg. A keverék összetétele olyan, hogy az már mintegy egy perc elteltével tésztaszerú pépként felhasználható. Ez a pép több percen át formálható marad, majd ezután kezd hőfejlódés mellett keményedni. Mintegy 5-10 perc alatt lényegében lejátszódik a polimerizálódás. A polimerizálódás során, amig a pép még formálható, bármely kívánt formára alakítható, például csontok üregeinek kitöltésére vagy protéziseknek közvetlen a testbe való rögzítésére használható vagy alkalmazható formatestek készítésére, amelyeket a testen kivül keményítenek meg, majd a test kívánt helyére beültetik.
A kemoterápiás szer és/vagy aminosav finom formájában keverhető a többi alkotórészhez, igy a kapott polimerben homogén
HU 198623 Β eloszlású lesz. Bedolgozható ez a szer azonban már a prepolimerizátum előállításánál is.
A találmány szerint a gyógyszertároló-készitmény készre polimerizálható, igy az előre meghatározott formában áll rendelkezésre. Különösen akkor használható ez a megoldás, ha például lágy részekbe való beültetésről van szó, ahol az implantátumnak csak a helyi hatóanyagforrás szerepét kell betöltenie. Erre a célra a tároló kívánt formára alakítható, például granulátum, kocka, gömb vagy ellipszoid formájú lehet, de előállítható fólia, lemez, szeg, cső, szál, fonál, háló, gyapjú vagy más, az adott beültetésnek megfelelő formában is.
A találmány szerint előállított anyag azonban a sebész kezébe adható előtermék formájában is, ebben az esetben a formázás csak a beültetéskor történik meg, igy a gyógyszertároló-készitmény optimálisan illeszthető a helyi adottságokhoz és protézisek beültetésénél szokásos csontcementként is használható. Az ilyen felhasználáshoz az alkotók - a csontcementeknél ismert, az előzőekben leírttal analóg módon - felhasználásra kész állapotban úgy csomagolhatok, hogy a szilárd anyag és a folyadék (monomer) egymással összeegyeztetett mennyisége legyen jelen egy csomagolásban. Ebből az előtermékből egyszerűen előállítható a gyógyszertároló készítmény a komponensek elegyítésével, aminek következtében a jelenlévő katalizátorok megindítják a monomerek polimerizációját, és néhány perces reakcióidő elteltével elkészül a megkeményedett végtermék. A köztes időben az anyag plasztikusan formálható, a testbe behelyezhető és eközben formálható.
A trikalcium-foszfát alapú gyógyszertároló-készitmények például a 2 807 132. vagy a 3 206 726. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban leirt módon állíthatók elő. így a porformájú trikalcium-foszfát a kemoterápiás szerrel közvetlenül vagy mintegy 1-20% fiziológiás szempontból elfogadható előnyösen a szervezetben felszívódó kötőanyaggal együtt, például kollagén lebontási termékek, elasztin vagy előnyösen kalcium-szulfát hozzáadásával olyan gyógyszertároló-készítménnyé préselhető, amely beültetés után formáját megtartja, a hatóanyag késleltetve válik szabaddá belőle, de hosszú idő elteltével maga is felszívódik a testben. Előállíthatjuk a készítményt a találmány szerint úgy is, hogy trikalcium-foszfát granulátumot, előnyösen olyan granulátumot amely 0,1-8 mm, előnyösen 1,4-2,8 mm szemcseméretű és 40-90%, előnyösen 60-80% pórustórfogatú, kemoterápiás szerrel látjuk el.
Trikalcium-foszfáton a találmány szempontjából nem csak a tiszta trikalcium-foszfátot, mint az oC- vagy /í-Whitlockit, hanem az apatitot, hidroxilapatitot (durapatit), foszforitot és egyéb hasonló anyagokat is értjük, amelyek csak közelítőleg írhatók le a
Ca3(P0í)2 vagy a CasíPOtbOH képlettel. A trikalcium-foszfátnak mindenképpen a testben felszívódónak kell lennie. A trikalcium-foszfátot előnyösen por formájában alkalmazzuk, célszerűen 0,5-50 jumt előnyösen 0,5-20 pm részecskeméretű por formájában.
A trikalcium-foszfát alapú gyógyszertároló-készitmények például alkotóikból préseléssel állíthatók elő mintegy 5-1200 bar, előnyösen 100-800 bar nyomáson, 20-150 °C hőmérsékleten. A készítmény a kívánt - például az előzőekben megnevezett - formájúra alakítható.
A kollagén-alapú gyógyszertárolő-készltmények például a 2 843 963. vagy a 3 334 595. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban ismertetettel analóg módon állíthatók elő.
Előnyösek az olyan kollagének, amelyekben megőrződött a természetes anyag pórusszerkezete, és 60-95% pórustérfogattal bírnak. Előnyösek továbbá a gyapjú- vagy szivacsszerkezetű rekonstruált kollagének, különösen azok, amelyek legfeljebb 10 mm hosszú szálakból állnak és/vagy amelyekben a polipeptidláncok utólag tér hálósí tottak, például formaldehiddel, glutárdialdehiddel, glioxállal vagy hexametilén-diizocianáttal.
A kollagén-alapú gyógyszertároló-készitmények célszerűen további, biológiailag felszívódó kötőanyagot tartalmaznak, mint a glikolid-laktid-kopolimer és/vagy a biológiailag felszívódó polimerek, például savas poliszacharidok, mint a pektinsav vagy alginsav és/vagy ezek sói és/vagy a kalcium-foszfát. Ezek a készítmények alkotóikból préseléssel állíthatók elő, a préselést 20 és 200 °C, előnyösen 70-150 °C hőmérsékleten és 300-1200 bar, előnyösen 500-800 bar nyomáson végezzük. Kollagén-alapú, pórusos szerkezetű gyógyszertároló-készítmények előállíthatok például a kollagén-mátrixnak a kemoterápiás-szer sója, valamint a savas poliszacharid sója oldatával való átitatásával, végül a pH-nak 4-8 közötti tartományba való eltoláséval. Olyan gyógyszertároló készítmények, amelyekben a rekonstruált kollagén messzemenően megtartja a natív molekulaszerkezetet, előállíthatók például úgy, hogy az ilyen kollagén szuszpenziójához a kemoterápiás szert és egy savas poliszaeliaridot adunk, mimellett a szuszpenzió pH-ját az adagolás előtt vagy után 7 alá állitjuk, és a szuszpenziót, adott esetben formába töltést követően, fagyasztva szárítjuk. A rekonstituált kollagénszálakból gyapjú vagy szivacsos porózus formatesteket is előállíthatunk, amelyeket a kemoterápiás szer és a poliszacharid oldatával átitatunk, majd az átitatásra alkalmazott oldat pH-ját 7 alá állitjuk be és a hatóanyaggal átitatott formatestet fagyasztva szárítjuk.
A gélesedésre képes poliszacharid-alapú, különösen az agaróz és/vagy zselatin alapú gyógyszertároló-készítmények a 2 657 370.
HU 198623 Β számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetettel analóg módon állíthatók eló. A kemoterápiás szert célszerűen oldatba visszük, amely oldat a poliszacharidot tartalmazó fiziológiás nátrium-klorid-oldat; ehhez az oldathoz előnyösen a szövetekbe való diffúziót elősegítő anyagot, például hialuronidázt adhatunk, és adhatunk még az oldatba csontosodést elősegítő anyagokat, például kalcium-foszfátot és/vagy további hatóanyagokat. Az ilyen készítmények a testhőmérsékletet meghaladó hőmérsékleten folyékony állapotban tarthatók, testhőmérsékletre lehűlve stabil gélt képeznek.
A gélekhez hasonlóan előnyösek a fib— rin-alapú gyógyszertároló-készitmények is, az utóbbiak például a 3 206 725. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetettel analóg módon állíthatók eló, célszerűen fibrinogénoldat, trombinoldat és a kemoterápiás szer elegyítésével. Ekkor a fibrin kicsapódik. A trombinoldathoz célszerűen aprotinint és/vagy kalciumionokat is adunk, utóbbit például CaClz formájában. Az is lehetséges, hogy a gélt csak a kiválasztott helyen, például közvetlenül a csont betöltendő üregében képezzük a trombinoldatnak a fibrinogénoldathoz való hozzáadásával. Ebben az esetben a kemoterápiás szert, célszerűen sója formájában vagy a trombinoldathoz vágj' a fibrinogénoldathoz adjuk. Előnyös azonban, ha a gélt alkotórészeinek a testen kívül végzett elegyítésével készítjük.
Előnyös lehet, ha a gyógyszertároló-készítménybe kiegészítésként további, más hatásirányú hatóanyagokat is adunk, különösen antibiotikumokat és/vagy antiszeptikumokat, amelyek a kemoterápiás szer hatását fokozzák vagy kiegészítik. Az alkalmazott antibiotikumok lehetőleg mind Gram pozitív mind Gram negatív kórokozók ellen hatásosak, és nem válthatnak ki, vagy csak lassan válthatnak ki rezisztenciát a kórokozóknál. Alkalmasak például az aminoglükozid-antibiotikumok, igy az amikacin, a butirozin, a didezoxikanamicin B (DKP,, a fortimicin, a gentamicin, a karamicin, a lividomicin, a neomicin, a netilmicin, a ribostamicin, a szagamicin, a szeldomicin és epimerjei, a sisomicin, a szorbisztin, a tobramicin, a streptomicinek, a linkomicinek, igy a klindamicin, a linkomicin és a rifamicinek, például a rifampicin és a rifamiéin. Antiszeptikumként számításba jönnek például a brómklorofén, a hexetidin, a buklózamid, a szalicilsav, a cernitrat, a klórhexidin, az 5-klór-8-hidroxi-kinolin, a réz-8-hidroxi-kinolát, az akridinnarancs, az undecénsav, az undecoilium-klorid, az ezüstsók, például az ezüst-szulfadiazin, a mafenid, a nitrofurazol, a kloflukarban, a tribrómszalan, a taurolin és a noxitiolin. Számításba jönnek továbbá más hatóanyagokkal, például citosztatikumokkal, így metotrexattal, ciszplatinnal, adriamicinnel, vinblasztinnal és/vagy gyulladásgátlókkal alkotott kombinációk. Ezek a ki6 egészítő hatóanyagok - amelyeknek fajtája és mennyisége a kivánt kiegészítő hatáshoz igazodik - ugyancsak a többi alkotó komponenshez hasonlóan, előnyösen finomeloszlású por formájában keverhetők be, adott esetben a többi alkotórész valamelyikével előzetesen összekeverve vagy a prepolimerizátumba bedolgozva.
A találmány szerint előállított gyógyszertároló-készítmények terápiás célra, különösen fertőzések leküzdésére alkalmazhatók.
A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be.
1. 'példa g steril, finom gyöngypolimerizátumot, amely olyan metil-akrilát - metil-metakrilát kopolimerizátumból áll, amely kiegészítésül 0,5 tömegX dibenzoil-peroxidot, nyomnyi klorofillt és 15 tömegX cirkónium-dioxid röntgen-kontrasztanyagot tartalmaz, 0,5 g ciprofloxucinnal jól összekeverünk. A kapott port ezután 20 ml olyan folyadékkal elegyítjük, emelj1 folyadék 0,7 tömegX dimetil-p-toluidint és mintegy 0,006 tömegX hidrokinont tartalmazó metil-metakrilát monomer. Az alapos keverés során kapott pépből mintegy 7 mm átmérőjű golyócskákat formálunk. A részecskék körülbelül 6 perc alatt keményednek meg. Adott esetben a részecskéket például etilén-oxid gázzal sterilezhetjük. A golyócskákat ezután oszteomielitiszes üregek kitöltésére használhatjuk.
2. példa
Az 1. példában ismertetetthez hasonló módon mintegy 7-10 mm átmérőjű golyócskákat formálunk. A ciprofloxacint 60 g polimerizátumra számítva 1 g mennyiségben alkalmazzuk. Még a teljes keményedés előtt mintegy 0,1 mm átmérőjű szálra (sebészeti, erősen ötvözött acéldrót) fűzzük fel a kapott részecskéket gyöngyökként, egymástól mintegy 2 mm távolságra. A golyócskákat ebben az állapotban hagyjuk teljesen megkeményedni. Az oszteomielitiszes üregek megtöltésénél a .gyöngysort a kívánt hosszúságúra vágjuk.
3. példa
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon 6-8 mm közepes átmérőjű részecskékből álló granulátumot állítunk eló. A polimerizálást megelőzően 0,5 g gentamicin-szulfátot és 1 g ciprofloxacint adunk az elegybe. A kapott terméket oszteomielitiszes üregek töltésére használjuk.
HU 198623 Β
4. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon 40 g gyöngypolimerizátumot 0,8 g ofloxacinnal együtt alkalmazunk. A polimerizáció 20 ml, a monomert tartalmazó folyadék hozzáadásával indul meg. 7-10 mm átmérőjű golyócskákat formálunk. Ezeket a 2. példában leírttal analóg módon sebészeti, hajlítható drótra fűzzük, ezáltal az operáció alatti kezelhetőségük könnyebbé válik.
5. alkalmazási példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, a porkeverékhez azonban még 0,4 g glicint is adunk. A kapott port a metil-metakrilát monomerrel elegyítve pépet nyerünk, amelyet kézből vagy fecskendő segítségével a csontüregbe beviszünk vagy bepréselünk és ott hagyjuk megkeményedni. A testbe bevitt, még meg nem keményeden pép protézisbe, például egy belső protézisbe belepréselhető. A műanyag megkeményedése után a protézis a testben szilárdan rögzített.
6. példa
Kiegészitőleg 0,5 tömeg% dibenzoil-peroxídot és nyomnyi klorofillt tartalmazó 36 g finomeloszlásü metil-akrilát - metil-metakrilát kopolimerizátumot, 4 tömeg% mikronizált L-arginint, 0,5 g ciprofloxacint, 0,5 g gentamicint és 20 ml raetil-metakrilátot - amely utóbbi mintegy 0,7 tömeg% dimetil-p-toluidint és mintegy 0,006 tömeg% hidrokinont tartalmaz - alaposan összekeverünk. A kapott pépből golyókat, szegeket, tojás alakú, valamint nagyobb implantátumókát, például hengereket, csöveket, lemezeket, fóliákat és más, kívánt formájú és méretű részecskéket formálunk, amelyek néhány perc alatt megkeményednek. A részecskéket sterilen csomagoljuk, és helyi hatóanyagtárolókként beépíthetjük.
7. példa g ciprofloxacint és 3 g penta-kalcium-hidroxíd-trifoszfátot elegyítünk, és tablettázógépen, 20 °C hőmérsékleten, mintegy 100 bar préselési nyomással tablettává préseljük.
8. példa g ciprofloxacint, 3 g trikalcium-foszfátot és 0,3 g kalcium-szulfátot elegyítünk és 20 °C hőmérsékleten mintegy 100 bar préselési nyomással tablettává alakítunk.
9. példa g ciprofloxacint, 3 g hidroxilapatitot és 1 g fehérjeport elegyítünk és 80 °C hőmérsékleten mintegy 100 bar préselési nyomás alkalmazásával tablettává alakítunk.
10. példa
475 g finomra őrölt kollagén, 25 g kopolimer - amely 80 mól% laktidból és 20 mól% glikolidból áll és redukált fajlagos viszkozitása 42 cm3/g - és 10 g ciprofloxacin elegyét homogenizáljuk, majd fűtött présen, 135 °C hómérsékleten, mintegy 630 bar nyomáson 1 percig fém negatív-formákban tablettákká (1 cm átmérőjű, 2 mm magas) préseljük.
Kívánt esetben a tablettákat etilén-oxid-gázzal vagy besugárzással sterilezhetjük. A tablettákat lágyrészi sebek vagy nyílt csonttörések roncsolt részei fertőzésének megelőzésére vagy oszteomielitikus üregek megtöltésére használhatjuk.
11. példa
375 g finomra őrölt kollagén, 25 g kopolimer - amely 70 mól% L-laktidból és 30 mól% glikolidból előállított, redukált fajlagos viszkozitása 53 cm3/g - 100 g porított trikalcium-foszfát és 10 g norfloxacin elegyét homogenizáljuk majd extruderben, 145 °C masszahőmérséklet mellett 1,5 mm átmérőjű szállá formálunk, majd ezt 1 mm távolságokban aprítva granulátumot készítünk.
12. példa g fehérjepor (hidrolizált vízoidható kollagén, átlagos molekulatömege ~3000), 10 g ofloxacin és 100 g porított trikalcium—foszfát elegyét 90 °C hőmérsékleten -650 bar nyomáson 2 percig préseljük. A préselvényt ezután megőröljük, és a kapott port 375 g kollagénnel elegyítjük. Az igy kapott elegyet 85 °C hőmérsékleten -650 bar nyomáson 1 perc alatt 6 mm átmérőjű golyókká préseljük.
13. példa
1,7 g ciprofloxacin 200 ml vízben készült oldatának pH-ját NaOH-dal 9-re állítjuk, és 1,7 g pektinsav-nátriumsó (észteresitési fok -8%) 200 ml vízben készült, NaOH-dal ugyancsak pH=9-re állított oldatával elegyítjük. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 10 g, a 2 854 490. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított kollagént körülbelül 2x2x1 cm méretű, hasáb formájú részecskék alakjában. Többszöi’i vákuum alá helyezés, majd kiszel7
-611
HU 198623 Β lóztetés révén a porózus anyagból eltávolítjuk a levegőt. Keverés mellett a pll-t 1 n kénsavval 6,5-re állítjuk. Az össztérfogat ezt kővetően mintegy 500 ml. A kollagéndarabkákat kiemeljük, rövid lecsepegletést követően 5 -20 °C hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd liofilizáljuk. Az így kapott gyógyszertároló-készltményt besugárzással és például kétrétegű tasakokba zárva csiramentesen csomagolhatjuk. 10
14. példa g, a 2 730 623. számú német szövet- 15 ségi köztársaság beli szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint nyert kollagént 1 liter 0,5 mól/l-es ecetsavban szuszpendálunk. Körülbelül 12 óra kiegyenlítődési idő után az elegy pH-ját 2,5 és 3,5 közé állítjuk. Az 20 ecetsavas szuszpenziót ezután homogenizáljuk, mialatt egy keverő berendezéssel és egyidejű hűtéssel a kollagénszálak hosszat 10 mm alatti értékre állítjuk be. Az így kapott kollagénmasszát kipréseljük, majd víz- 25 ben feliszapoljuk és ismét kipréseljük. Ezt a folyamatot még kétszer megismételjük. A fölösleges ecetsavtól így megszabadított kollagént ezután enyhe keverés mellett hozzáadjuk 1,2 g ciprofloxacin és 1,2 g nátrium-pek- 30 tát körülbelül 900 ml vízben lévő, pH=9,5-ös oldatához. 30 perc kiegyenlítődési idő után az elegyhez 1 n kénsavat adunk pH=5-6 érték eléréséig, és az elegy össztérfogatát vizzel 1 literre egészítjük ki. Az Így kapott 35 masszát előkészített öntőformákba töltjük és -20 és 40 °C közötti hőmérsékleten hirtelen megfagyasztjuk, végül fagyasztva szárítjuk.
Így lapszerű gyógyszertároló-készítményt nyerünk, amely gyapjúszerű természetű, 4% 40 ciprofloxacint tartalmaz, és amely a kollagénpép előbbi rétegvastagságának megfelelően 2-10 mm vastag. A termék felületegységre jutó tömege 40-200 g/m2. A gyógyszertároló-készitmény vizfelvevő képessége a száraz 45 masszára vonatkoztatva mintegy 2000%.
15. példa g agarózport 100 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldattal 30 percig főzünk, majd 50 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott steril oldatból 2 ml-t 140 I. E. hialuronidázzal és 10 mg ciprofloxacinnal elegyítünk és az ele- 55 gyet 50 °C hőmérsékleten termosztáljuk a csonthoz kötődő fogászati-fél-implantátum beültetésében való felhasználásig.
15. példa ml a 15. példa szerint készített oldathoz még kiegészilőleg 20 mg apatitport keverünk. Az így kapott termék különösen alkalmas implantátumok beültetéséhez.
17. példa ml a 15. példa szerint kapott oldatot 0,7 g denaturizált csontliszttel elegyítünk. Az így kapott készítmény különösen alkalmas csontműtéteknél keletkezett üreges terek kitöltésére.
18. példa
NIH-egység trombint (kereskedelmi forgalomban beszerezhető) 1 ml aprotinin-kalcium-klorid-oldatban feloldunk (kereskedelmi készítmény; 3000 KIE/ml aprotinin 40 mmól/l-es CaCl2-ban), és az oldatot 37 °C-ra melegítjük, majd 20 mg ciprofloxacint adunk hozzá, és azonos mennyiségű, előzetesen 37 °C-ra melegített .fibrinragasztóval' elegyítjük (kereskedelmi készítmény, előállítható humán donor-plazmából hidegkicsapással, tárolása -18 °C-on vagy az alatt történik; az oldat 1 inl-e átlagosan 90 mg, trombinnal kicsapható fehérjét tartalmaz, az oldat összfehérje tartalma mintegy 10%, a tervezett felhasználás előtt mintegy 20-30 perccel olvasztjuk fel). Az elegyet 6 mm belső átmérőjű, 10 mm magas rozsdamentes acél hengerekben hagyjuk megmerevedni (3 henger 1 ml elegyet tartalmaz). A képződött gél-hengereket végül kitoljuk a formából.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás impl^ntálható gyógyszertároló-készitmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy girázgátló típusú hatóanyagot legalább egy fiziológiásán elfogadható, implantációs gyógyszertechnológiában szokásos hordozóanyaggal és adott esetben további adalékanyagokkal önmagában ismert módon dolgozunk össze.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,01-10 tömeg% hatóanyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853542972 DE3542972A1 (de) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Pharmakadepot |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45197A HUT45197A (en) | 1988-06-28 |
HU198623B true HU198623B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=6287677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU865017A HU198623B (en) | 1985-12-05 | 1986-12-04 | Process for producing implantable drug storing compositions |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4853225A (hu) |
EP (1) | EP0234004B1 (hu) |
JP (1) | JP2700881B2 (hu) |
KR (1) | KR870005637A (hu) |
AT (1) | ATE60229T1 (hu) |
AU (1) | AU602874B2 (hu) |
CA (1) | CA1283052C (hu) |
DE (2) | DE3542972A1 (hu) |
ES (1) | ES2036521T3 (hu) |
HU (1) | HU198623B (hu) |
IE (1) | IE59059B1 (hu) |
ZA (1) | ZA869236B (hu) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3543164A1 (de) * | 1985-12-06 | 1987-06-19 | Gmt Medizinische Technik Gmbh | Knochenzement |
DE3719764A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Bayer Ag | Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung |
IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
US5700479A (en) * | 1988-12-23 | 1997-12-23 | Guidor Ab | Surgical element and method for selective tissue regeneration |
DE4019617A1 (de) * | 1990-06-20 | 1992-01-02 | Thera Ges Fuer Patente | Implantierbares wirkstoffdepotmaterial |
US5746200A (en) * | 1990-10-19 | 1998-05-05 | Draenert; Klaus | Trabecula nasal filter having both macropores and micropores |
US5993716A (en) * | 1990-10-19 | 1999-11-30 | Draenert; Klaus | Material and process for its preparation |
DE4033291A1 (de) * | 1990-10-19 | 1992-04-23 | Draenert Klaus | Werkstoff und verfahren zu seiner herstellung |
US5620700A (en) * | 1990-10-30 | 1997-04-15 | Alza Corporation | Injectable drug delivery system and method |
US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US7208179B1 (en) * | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
US5123927A (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-23 | University Of British Columbia | Method and apparatus for antibiotic knee prothesis |
US5407659A (en) * | 1991-10-22 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging |
US5344640A (en) * | 1991-10-22 | 1994-09-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging |
JP3220331B2 (ja) * | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
CA2128912A1 (en) * | 1993-08-17 | 1995-02-18 | Zygmunt Teodorczyk | Modified phenol-aldehyde resin and binder system |
EP0748215B1 (en) * | 1994-02-17 | 2003-05-28 | New York Blood Center, Inc. | Biologic bioadhesive compositions containing fibrin glue and liposomes, methods of preparation and use |
US7963997B2 (en) | 2002-07-19 | 2011-06-21 | Kensey Nash Corporation | Device for regeneration of articular cartilage and other tissue |
US8795242B2 (en) | 1994-05-13 | 2014-08-05 | Kensey Nash Corporation | Resorbable polymeric device for localized drug delivery |
US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
US6024979A (en) * | 1995-06-06 | 2000-02-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant |
DE19521642C2 (de) * | 1995-06-14 | 2000-11-09 | Aesculap Ag & Co Kg | Implantat, seine Verwendung in der Chirurgie und Verfahren zu seiner Herstellung |
US5756127A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Wright Medical Technology, Inc. | Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads |
WO1998024413A1 (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-11 | American Cyanamid Company | Oral veterinary fluoroquinolone antibacterial composition for extended duration of therapy and method of treating |
DE19713229A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
AUPO907697A0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-10-02 | Day, Robert Edward | Chemical supplementation of bone |
US6166007A (en) | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
US6155812A (en) * | 1998-07-15 | 2000-12-05 | Biomet, Inc | Cement mold for a temporary implant |
US6361731B1 (en) | 1998-07-15 | 2002-03-26 | Biomet, Inc. | Method of forming a temporary implant |
DE19918295C2 (de) * | 1999-04-22 | 2003-09-25 | Coripharm Medizinprodukte Gmbh | Kompatibles Implantat-Baustein-System in Form eines Baukastensystems für Implantationsmaterialien, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung |
US6685694B2 (en) | 1999-07-23 | 2004-02-03 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
US6679870B1 (en) | 1999-07-23 | 2004-01-20 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
US6579533B1 (en) | 1999-11-30 | 2003-06-17 | Bioasborbable Concepts, Ltd. | Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections |
US20040009228A1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-01-15 | Pertti Tormala | Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections |
US6630153B2 (en) * | 2001-02-23 | 2003-10-07 | Smith & Nephew, Inc. | Manufacture of bone graft substitutes |
ES2219386T3 (es) | 2000-08-01 | 2004-12-01 | CORIPHARM MEDIZINPRODUKTE GMBH & CO. KG. | Sistema modular de implante que contiene substancia activa y procedimiento para su fabricacion. |
EP1245247A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-02 | Biolink Corporation | Biocidal locks |
US6599299B2 (en) * | 2001-06-26 | 2003-07-29 | Leonard S. Schultz | Device and method for body lumen occlusion |
WO2005007162A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds augmenting the activity of antibacterial agents |
DE10332680A1 (de) * | 2003-07-18 | 2005-02-17 | Biomet Deutschland Gmbh | Verwendung von antiseptischen Wirkstoffen in PMMA-Knochenzementen |
KR20070009527A (ko) * | 2003-09-30 | 2007-01-18 | 신테스 아게 츄어 | 정형외과 인플란트의 항균성 히알루론산 코팅 |
ES2432556T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
DE102005042875A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-09-21 | Grünenthal GmbH | Schnell freisetzende Darreichungsformen für Antibiotika |
DE102005023094A1 (de) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Nies, Berthold, Dr. | Bioaktiver Knochenzement und seine Herstellung |
DE102006009793A1 (de) * | 2005-10-31 | 2007-09-06 | Sus Tech Gmbh & Co. Kg | Verwendung von schwer wasserlöslichen Calciumsalzen und/oder deren Kompositen |
DE102006009799A1 (de) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Henkel Kgaa | Vorwiegend plättchenförmige schwer wasserlösliche Calciumsalze und/oder deren Kompositmaterialien, umfassend diese |
WO2008006083A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
WO2009073781A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Zimmer Orthopaedic Surgical Products, Inc. | Spacer molds and methods therfor |
US8206143B2 (en) | 2007-12-13 | 2012-06-26 | Biomet Manufacturing Corp. | Modular articulating cement spacer |
US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
AU2008363584B2 (en) * | 2008-10-29 | 2013-07-04 | Scott M. Sporer | Spacer molds with releasable securement |
CA2888241C (en) | 2012-10-16 | 2020-12-29 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
US11738120B1 (en) | 2022-04-14 | 2023-08-29 | Cormedix Inc. | Synthesis of taurolidine, purity profiles and polymorphs |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3857932A (en) * | 1970-09-09 | 1974-12-31 | F Gould | Dry hydrophilic acrylate or methacrylate polymer prolonged release drug implants |
DE2320373B2 (de) * | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
AR216922A1 (es) * | 1976-11-11 | 1980-02-15 | Merck Patent Gmbh | Procedimiento para la fabricacion de un medio quirurgico |
US4203442A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Alza Corporation | Device for delivering drug to a fluid environment |
DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
DE2807132C2 (de) * | 1978-02-20 | 1983-11-03 | Battelle-Institut E.V., 6000 Frankfurt | Implantierbares Pharmaka-Depot |
NL7906710A (nl) * | 1979-09-07 | 1981-03-10 | Rsv Gusto Eng Bv | Werkwijze en inrichting voor het door voordrukken verhogen van de stabiliteit van een kunstmatig eiland. |
US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
GB2093348B (en) * | 1981-02-23 | 1984-09-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical composition for implantation |
DE3206725A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
US4357312A (en) * | 1981-07-16 | 1982-11-02 | The Children's Hospital Medical Center | Method of making prolonged release body |
US4551456A (en) * | 1983-11-14 | 1985-11-05 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics |
US4563485A (en) * | 1984-04-30 | 1986-01-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Injection-resistant materials and method of making same through use of nalidixic acid derivatives |
US4619913A (en) * | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
US4595713A (en) * | 1985-01-22 | 1986-06-17 | Hexcel Corporation | Medical putty for tissue augmentation |
-
1985
- 1985-12-05 DE DE19853542972 patent/DE3542972A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-22 AT AT86116207T patent/ATE60229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-22 EP EP86116207A patent/EP0234004B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-22 ES ES198686116207T patent/ES2036521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-22 DE DE8686116207T patent/DE3677186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 KR KR860010111A patent/KR870005637A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 CA CA000524402A patent/CA1283052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-04 IE IE318786A patent/IE59059B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 HU HU865017A patent/HU198623B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-05 AU AU66171/86A patent/AU602874B2/en not_active Ceased
- 1986-12-05 JP JP61289126A patent/JP2700881B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-05 US US06/938,200 patent/US4853225A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-05 ZA ZA869236A patent/ZA869236B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA869236B (en) | 1987-07-29 |
EP0234004A3 (en) | 1987-10-28 |
AU6617186A (en) | 1987-06-11 |
JPS62132817A (ja) | 1987-06-16 |
JP2700881B2 (ja) | 1998-01-21 |
KR870005637A (ko) | 1987-07-06 |
IE59059B1 (en) | 1993-12-15 |
DE3542972A1 (de) | 1987-06-11 |
EP0234004A2 (de) | 1987-09-02 |
DE3677186D1 (de) | 1991-02-28 |
HUT45197A (en) | 1988-06-28 |
US4853225A (en) | 1989-08-01 |
AU602874B2 (en) | 1990-11-01 |
IE863187L (en) | 1987-06-05 |
EP0234004B1 (de) | 1991-01-23 |
CA1283052C (en) | 1991-04-16 |
ES2036521T3 (es) | 1993-06-01 |
ATE60229T1 (de) | 1991-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198623B (en) | Process for producing implantable drug storing compositions | |
EP0048558B1 (en) | Treatment of osteitis | |
US9821025B2 (en) | Hemostatic compositions | |
KR101865427B1 (ko) | 건성의 안정된 지혈 조성물의 제조 방법 | |
US5286763A (en) | Bioerodible polymers for drug delivery in bone | |
US4291013A (en) | Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body | |
HU198383B (en) | Process for production of medical composition containing cytostaticum | |
US6706690B2 (en) | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use | |
JP2552483B2 (ja) | インプラント材料用リン酸三カルシウム | |
US20040214770A1 (en) | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use | |
JPH08103491A (ja) | 活性化合物を含む骨セメントの調製法 | |
JP2001503290A (ja) | 活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法 | |
JPH1133105A (ja) | 賦形剤/活性化合物組み合わせ物を含んでなるインプラント材料 | |
EP0476045B1 (en) | Bioerodible polymers for drug delivery in bone | |
WO2019231763A1 (en) | Tissue adhesives and sealants using naturally derived aldehydes | |
JP2021508507A (ja) | 噴霧乾燥トロンビン並びに噴霧乾燥トロンビンを使用及び製造する方法 | |
CN116251235A (zh) | 多孔骨引导/诱导自固化磷酸钙复合材料及其制备方法 | |
BR102017006427A2 (pt) | processo de obtenção de biomaterial compósito para tratamento, reconstrução e substituição óssea e produto obtido | |
WO2006006054A1 (en) | Method for preparing a polymeric biocompatible system for the pharmacological release by topic use and use of said system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |